HỆ THỐNG BỔ THỂ (Kỳ 4) pptx

HỆ THỐNG BỔ THỂ (Kỳ 4) Con đường lectin Gần đây người ta mới phát hiện thêm một con đường hoạt hoá bổ thể khác mà cũng không cần có sự tham gia của kháng thể. Con đường này được khởi động thông qua các protein có khả năng bám vào carbohydrate được gọi là các lectin, vì thế con đường hoạt hoá bổ thể này được gọi là con đường lectin (lectin pathway). Giống như con đường không cổ điển, do không cần kháng thể nên con đường lectin cũng là thành phần của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh. Con đường lectin được khởi động khi protein trong huyết thanh có tên gọi là mannose-binding lectin (lectin gắn mannose, viết tắt là MBL) gắn vào các gốc mannose là thành phần của các glycoprotein hoặc các phân tử carbohydrate trên bề mặt của các vi sinh vật. Vì các gốc mannose chỉ có trên bề mặt các vi sinh vật chứ không có trên các tế bào của động vật có vú nên con đường lectin được coi là một biện pháp để hệ thống miễn dịch phân biệt “lạ-quen”. Tuy nhiên về cơ chế hoạt động thì con đường lectin giống với con đường cổ điển hơn. MBL là một protein của pha cấp được tạo ra trong các phản ứng viêm. Về cấu trúc thì MBL có hình dạng tương tự như phân tử C1q và về chức năng thì protein này cũng hoạt động tương tự như phân tử C1q trong quá trình hoạt hoá con đường cổ điển. Phân tử MBL có hai phân tử enzyme protease có cấu trúc và hoạt tính tương tự như C1r và C1s bám vào là mannose- associated serine protease 1 và 2 (lần lượt được kí hiệu là MASP1 và MASP2). Phức hợp MBP-MASP1-MASP2 hoạt hoá C4 và C2 để tạo thành C4bC2a mang hoạt tính C3 convertase trong con đường cổ điển. Như vậy con đường lectin hoà vào với con đường cổ điển từ bước hoạt hoá C3. Các cấu thành liên quan đến sự hình thành của C3/C5 convertase trong các con đường cổ điển, không cổ điển và lectin được tóm tắt trong bảng 6.3. Bảng 6.3. Các thành phần liên quan đến sự hình thành của C3 convertase và C5 convertase Con đư ờng cổ điển Con đư ờng lectin Con đư ờng không cổ điển Các protein tiền thân C4 + C2 C4 + C2 C3 + yếu tố B Protease hoạt hoá C1s MASP Yếu tố D C3 convertase C4b2a C4b2a C3bBb C5 convertase C4b2a3b C4b2a3b C3bBb3b Cấu th ành gắn C5 C3b C3b C3b Sự hình thành phức hợp tấn công màng Những bước cuối của quá trình hoạt hoá bổ thể có liên quan đến C5b, C6, C7, C8 và C9. Các thành phần này tương tác tuần tự với nhau để tạo ra một cấu trúc đại phân tử được gọi là phức hợp tấn công màng. Phức hợp này chiếm chỗ của các phospholipid màng, tạo thành một kênh xuyên màng, gây rối loạn màng và cho phép các ion cùng các phân tử nhỏ khuếch tán ra vào qua màng một cách tự do. Hình 6.x. Quá trình hình thành phức hợp tấn công màng Như đã ghi nhận trong phần trước, ở cả ba con đường (cổ điển, không cổ điển và lectin), thành phần C5 gồm 2 chuỗi protein (a và b) đều bị enzyme C5 convertase phân cắt. Sau khi C5 gắn vào cấu thành C3b không có tính enzyme của C3 convertase, đầu tận cùng amine của chuỗi (bị phân cắt tạo ra mảnh nhỏ C5a khuếch tán đi và mảnh lớn C5b. Mảnh C5b này cung cấp một vị trí kết hợp cho các cấu thành sau đó của phức hợp tấn công màng (xem hình 15.4d). Cấu thành C5b rất kém ổn định và bị bất hoạt trong vòng 2 phút nếu không được thành phần C6 gắn vào và làm ổn định hoạt tính cho nó. Không ít thì nhiều tất cả các tương tác của bổ thể đều diễn ra trên mặt ái nước của các màng hoặc trên các phức hợp miễn dịch trong pha dịch lỏng. Trong khi phức hợp C5b6 gắn vào C7 nó trải qua quá trình chuyển đổi cấu trúc ái nước - lưỡng cực bộc lộ ra những vùng kỵ nước, những vùng này đóng vai trò như những vị trí kết hợp với phospholipid của màng. Nếu tương tác diễn ra trên màng tế bào đích thì vị trí kết hợp kỵ nước có thể cho phép phức hợp C5b67 cài vào được màng phospholipid kép (xem hình 15.4e). Tuy nhiên nếu tương tác xẩy ra trên một phức hợp miễn dịch hoặc trên một bề mặt hoạt hoá không thuộc tế bào khác thì sau đó vị trí kết hợp kỵ nước không thể giữ cố định được phức hợp và nó bị giải phóng. Phức hợp C5b67 được giải phóng ra có thể gắn vào các tế bào lân cận dẫn đến làm tan các tế bào “ngoại phạm” này. Trong một số bệnh có sự tạo thành của các phức hợp miễn dịch thì tổn thương mô là do hiện tấn công nhầm, “tên bay đạn lạc”, “chẳng phải đầu mà lại phải tai” này làm tan các tế bào “ngoại phạm” này. Quá trình có tính chất tự miễn này sẽ được trình bầy trong chương bệnh tự miễn. Sự gắn của C8 vào C5b67 đã gắn trước trên màng tạo nên một biến đổi về hình thái của C8 và vì thế nó cũng trải qua quá trình chuyển trạng thái cấu trúc ái nước-lưỡng cực bộc lộ ra một vùng kỵ nước, vùng này sẽ tương tác với màng nguyên sinh chất. Phức hợp C5b678 tạo nên một lỗ nhỏ có đường kính khoảng 10Å; lỗ được hình thành có thể dẫn tới tan các tế bào hồng cầu nhưng không tan các tế bào có nhân. Bước cuối cùng trong quá trình hình thành phức hợp tấn công màng đó là sự gắn và polymer hoá C9 vào phức hợp C5b678. Cứ khoảng từ 10 đến 16 phân tử C9 có thể gắn vào và bị polymer hoá bởi 1 phức hợp C5b678. Trong quá trình polymer hoá, các phân tử C9 cũng trải qua quá trình chuyển đổi ái nước-lưỡng cực và vì thế chúng cũng có thể cài cắm được vào màng (xem hình 15.4f). Phức hợp tấn công màng hoàn chỉnh sẽ có dạng hình ống và kích thước lỗ hoạt động chức năng từ 70 - 100 Å, bao gồm 1 phức hợp C5b678 bao xung quanh là một phức hợp polymer của C9. Vì thế các ion và các phân tử nhỏ có thể khuếch tán qua lại tự do qua kênh trung tâm của phức hợp tấn công màng, tế bào không thể duy trì được tình trạng ổn định về áp xuất thẩm thấu của nó và bị tan do chứa quá nhiều nước và mất các yếu tố điện giải. . HỆ THỐNG BỔ THỂ (Kỳ 4) Con đường lectin Gần đây người ta mới phát hiện thêm một con đường hoạt hoá bổ thể khác mà cũng không cần có sự tham gia của kháng thể. Con đường này. các lectin, vì thế con đường hoạt hoá bổ thể này được gọi là con đường lectin (lectin pathway). Giống như con đường không cổ điển, do không cần kháng thể nên con đường lectin cũng là thành. không có trên các tế bào của động vật có vú nên con đường lectin được coi là một biện pháp để hệ thống miễn dịch phân biệt “lạ-quen”. Tuy nhiên về cơ chế hoạt động thì con đường lectin giống