HỆ THỐNG BỔ THỂ (Kỳ 3) Sự gắn của C1q vào vị trí liên kết của nó ở phần Fc của phân tử kháng thể tạo ra một biến đổi về hình thái của C1r làm chuyển đổi C1r thành một enzyme serine protease là C1r hoạt động. Sau đó C1r phân cắt C1s thành một enzyme hoạt động tương tự đó là C1s. C1s có hai cơ chất là C4 và C2 (xem hình 6.1). Thành phần C4 là một glycoprotein có 3 chuỗi polypeptide là a, b, và g. C4 được hoạt hoá khi C1s thuỷ phân một mảnh nhỏ (C4a) khỏi các đầu tận cùng amine của chuỗi a, bộc lộ ra một vị rí kết hợp ở mảnh lớn (C4b). Mảnh C4b dính vào bề mặt đích xung quanh C1 và sau đó tiền enzyme C2 gắn vào vị trí kết hợp đã được bộc lộ ra trên C4b. Tại đây C2 cũng bị enzyme lân cận là C1s phân cắt, mảnh nhỏ (C2a) vừa được tạo ra sẽ khuếch tán đi chỗ khác. Phức hợp C4b2b tạo thành được gọi là C3 convertase để nói lên vai trò của nó trong việc làm chuyển đổi cả tiền enzyme C3 thành dạng enzyme hoạt động. Mảnh nhỏ C4a được tạo ra do phân cắt C4 là một độc tố phản vệ (anaphylatoxin) hay một chất trung gian hoá học của phản ứng viêm. Mảnh này không trực tiếp tham gia vào chuỗi hoạt hoá bổ thể. Các mảnh nhỏ của C4, C3 và C5 là các độc tố phản vệ sẽ được trình bầy trong phần tiếp theo. Cấu thành C3 nguyên thuỷ bao gồm 2 chuỗi polypeptide là a và b. Enzyme C3 convertase thuỷ phân mảnh ngắn (C3a) khỏi các đầu tận cùng amine của chuỗi a tạo ra C3b. Một phân tử C3 convertase có thể tạo ra trên 200 phân tử C3b, kết quả là quá trình được khuếch đại một cách mạnh mẽ ở bước này. Một số C3b gắn vào C4b2a để tạo thành phức hợp gồm 3 phân tử là C4b2a3b được gọi là C5 convertase. Cấu thành C3b của phức hợp này gắn vào C5 làm thay đổi cấu hình không gian của C5 do vậy cấu thành C4b2a có thể phân cắt được C5 thành C5a và C5b. C5a khuếch tán đi còn C5b thì gắn vào C6 để châm ngòi cho sự hình thành của phức hợp tấn công màng theo một trình tự sẽ được mô tả sau. Một số C3b được tạo ra bởi C3 convertase không kết hợp với C4b2a mà khuếch tán đi rồi phủ lên các phức hợp miễn dịch hoặc các kháng nguyên hữu hình. Chức năng opsonin hoá này giúp của C3b sẽ được trình bầy chi tiết trong phần sau. Con đường không cổ điển Thành phần C5b cố định cũng có thể tạo ra được bằng con đường hoạt hoá thứ hai mà không cần phải có kháng thể. Do con đường này được tìm ra sau con đường cổ điển và để phân biệt với con đường cổ điển chúng tôi gọi tên con đường này là con đường không cổ điển (mặc dù tên Tiếng Anh của con đường này là alternative pathway có nghĩa là con đường khác như một số tài liệu Tiếng Việt khác vẫn dùng). Con đường không cổ điển không cần có sự tham gia của kháng thể nên nó là một thành phần của cơ chế miễn dịch bẩm sinh. Con đường này liên quan đến 4 protein huyết thanh đó là C3, yếu tố B, yếu tố D và properdin. Khác với con đường cổ điển là đầu tiên cần phải có kháng thể để hoạt hoá thì trong hầu hết các trường hợp con đường không cổ điển đầu tiên lại được hoạt hoá bởi các thành phần của bề mặt tế bào khác nhau mà các thành phần này được coi là lạ đối với túc chủ (bảng 15.2). Ví dụ cả vi khuẩn gram âm lẫn vi khuẩn gram dương đều có các thành phần của thành tế bào có thể hoạt hoá con đường không cổ điển. Các thành phần trung gian của con đường không cổ điển được minh hoạ trong hình 15.6. Hình 15.6. Hình minh hoạ các thành phần trung gian dẫn đến hình thành C5b cố định theo con đường không cổ điển. Phức hợp C3bBb được ổn định nhờ sự gắn vào của properdin. Các phức hợp mầu đậm được gắn vào các bề mặt hoạt hoá. Sự chuyển đổi của C5b cố định thành phức hợp tấn công màng diễn ra theo trình tự các phản ứng giống như trong con đường cổ điển đã trình bầy ở hình 15.4. Bảng 15.2. Các yếu tố gây hoạt hoá con đường không cổ điển Các tác nhân gây bệnh v à các hạt có nguồn gốc từ vi sinh vật Các tác nhân không gây bệnh Nhiều chủng vi khuẩn gram âm Các lipopolysaccharide c ủa vi Các phức hợp IgG, IgA và IgE của người khuẩn gram âm Nhiều chủng vi khuẩn gram dương Acid techoic của thành tế b ào gram dương Thành tế bào nấm và n ấm men (zymosan) Một số virus và tế bào nhiễm virus Một số tế bào ung thư (Raji) Các ký sinh trùng (các loài Trypanosoma) Các phức hợp IgG của thỏ v à chuột lang M ột yếu tố trong nọc rắn hổ (Cobra venom factor) Các hồng cầu dị loài (th ỏ, chuột, gà) Các ch ất cao phân tử mang điện tích âm (dextran sulfate) Các h ợp chất carbohydrate tinh khiết (agarose, inulin) Thành phần C3 trong huyết thanh có một liên kết thioester không bền là chỗ dễ bị thuỷ phân tự nhiên một cách từ từ thành C3a và C3b. C3b có thể gắn vào các kháng nguyên trên bề mặt lạ (ví dụ như các kháng nguyên trên các tế bào vi khuẩn hoặc các hạt virus) hoặc với ngay cả các tế bào của bản thân túc chủ (xem hình 15.5c). Trong thành phần của màng ở hầu hết các động vật có vú đều có lượng acid sialic cao, điều này góp phần làm bất hoạt nhanh các phân tử C3b đã gắn trên các tế bào của túc chủ. Vì các bề mặt có kháng nguyên lạ như thành tế bào vi khuẩn, thành tế bào nấm men, vỏ của một số virus nhất định có lượng acid sialic thấp do vậy C3b gắn vào các màng này giữ nguyên được trạng thái hoạt động trong một thời gian dài. C3b cố định có thể gắn vào một protein huyết thanh khác được gọi là yếu tố B bằng một liên kết phụ thuộc Mg 2+ . Sự gắn của C3b làm bộc lộ ra một vị trí ở trên yếu tố B đóng vai trò như là cơ chất cho yếu tố D. Yếu tố D, một protein huyết thanh có hoạt động chuyển hoá enzyme, phân cắt yếu tố B đã gắn C3b giải phóng ra một mảnh nhỏ (mảnh Ba), mảnh này khuếch tán đi, và tạo ra C3bBb. Phức hợp C3bBb giống như phức hợp C4b2a trong con đường cổ điển có cả hoạt tính C3 và C5 convertase. Hoạt tính C3 convertase của C3bBb có thời gian bán huỷ chỉ 5 phút trừ khi có protein huyết thanh khác là properdin gắn vào nó làm ổn định nó và kéo dài thời gian bán huỷ của hoạt tính enzyme convertase của nó lên tới 30 phút. C3bBb được tạo ra trong con đường không cổ điển có thể hoạt hoá C3 không bị thuỷ phân để tạo ra nhiều C3b hơn theo con đường tự chuyển hoá. Kết quả là các bước đầu tiên được lặp lại và khuếch đại, vì thế trong vòng không đầy 5 phút đã có tới hơn 2´10 6 phân tử C3b lắng đọng trên bề mặt có kháng nguyên. Giống như phức hợp C4b2a3b trong con đường cổ điển, hoạt động C3 convertase của C3bBb tạo ra phức hợp C3bBb3b có hoạt tính C5 convertase. Hoạt tính C5 convertase của C3bBb3b sau đó thuỷ phân C5 đã gắn vào phức hợp này để tạo ra C5a và C5b, mảnh C5b sẽ gắn vào bề mặt có kháng nguyên. . HỆ THỐNG BỔ THỂ (Kỳ 3) Sự gắn của C1q vào vị trí liên kết của nó ở phần Fc của phân tử kháng thể tạo ra một biến đổi về hình thái của C1r làm. chất trung gian hoá học của phản ứng viêm. Mảnh này không trực tiếp tham gia vào chuỗi hoạt hoá bổ thể. Các mảnh nhỏ của C4, C3 và C5 là các độc tố phản vệ sẽ được trình bầy trong phần tiếp theo Con đường không cổ điển Thành phần C5b cố định cũng có thể tạo ra được bằng con đường hoạt hoá thứ hai mà không cần phải có kháng thể. Do con đường này được tìm ra sau con đường cổ điển và