CYTOKINE (Kỳ 10) Sự hoạt hoá lympho B Trong đáp ứng miễn dịch lần đầu, một tế bào B nghỉ ngơi được hoạt hoá bởi kháng nguyên và các cytokine khác nhau của tế bào Th sẽ tiến triển từ trạng thái G0 vào chu trình tế bào rồi sau đó là tăng sinh và biệt hoá để rồi tạo ra các tế bào plasma làm nhiệm vụ chế tiết kháng thể. Quá trình hoạt hoá một tế bào B nghỉ ngơi cần phải có sự gắn của kháng nguyên vào kháng thể đã có sẵn trên màng tế bào và cũng cần phải có các tín hiệu đồng kích thích được tạo ra bởi IL-1 và IL-4. Các tế bào cũng có thể được hoạt hoá bằng các chất kích thích phân bào đối với tế bào B, là các lipopolysaccharide, hoặc bằng kháng thể kháng IgM gắn vào IgM trên bề mặt tế bào cùng với tín hiệu đồng kích thích là IL-4. Người ta đã chứng minh được rằng sự tương tác của kháng nguyên và kháng thể có sẵn trên màng tế bào đóng vai trò như một tín hiệu mở đường đẩy tế bào B nghỉ ngơi ở giai đoạn G0 vào gia đoạn G1 sớm và ở giai đoạn này thì tế bào bắt đầu đáp ứng với IL-4. ở thời điểm này sự tương tác của IL-4 với các tế bào B đóng vai trò như một tín hiệu mở đường chuyển tế bào từ giao đoạn G1 sớm sang G1 muộn. Interleukin-4 còn có chức năng như một tín hiệu thúc đẩy đưa tế bào B qua điểm giới hạn G1 vào pha S của chu trình tế bào (hình 11.9b). Sự hoạt hoá của tế bào B, vai trò của IL-4 và các cytokine khác sẽ được trình bầy chi tiết hơn trong chương đáp ứng miễn dịch thể dịch. Vai trò của cytokine trong đáp ứng viêm Trong đáp ứng với các trường hợp nhiễm trùng hoặc tổn thương mô thì một chuỗi hoàn chỉnh các yếu tố không đặc hiệu hay còn gọi là đáp ứng trong pha cấp (acute-phase response - APR) được khởi động để cung cấp cho cơ thể khả năng phòng vệ sớm bằng cách hạn chế tổn thương mô chỉ tập trung ở vị trí nhiễm trùng hoặc vị trí thương tổn thôi. Ðáp ứng trong pha cấp bao gồm cả các đáp ứng toàn thân và tại chỗ. Ðáp ứng viêm tại chỗ phát triển khi các yếu tố gây đông vón được tạo ra trong huyết tương dẫn tới sự hoạt hoá các cục máu, sự tạo thành của kinin, và các con đường tiêu sợi fibrin. Các cytokine khác nhau cũng cho thấy là có ảnh hưởng đến đáp ứng viêm tại chỗ thông qua khả năng làm thúc đẩy cả khả năng bám dính của các tế bào viêm vào các tế bào nội mô mạch máu và khả năng di chuyển xuyên qua thành mạch vào kẽ mô. Ðiều này dẫn đến sự tụ tập của các tế bào lympho, bạch cầu trung tính, các tế bào mono, bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm và các tế bào mast tại vị trí mô tổn thương và tại đó các tế bào này sẽ tham gia vào quá trình thanh lọc các kháng nguyên. Ðáp ứng toàn thân bao gồm phản ứng sốt, tăng tổng hợp các hormone như ACTH và hydrocortisone, tăng tạo bạch cầu, và tăng sản xuất một số lượng lớn các protein của pha viêm cấp có nguồn gốc từ tế bào gan bao gồm protein phản ứng C (C-reactive protein - CRP) và yếu tố dạng tinh bột A huyết thanh (SAA). Thân nhiệt tăng ức chế sự phát triển của một số tác nhân gây bệnh và hình như còn làm tăng đáp ứng miễn dịch chống lại tác nhân gây bệnh. Protein phản ứng C là một protein xuất hiện đầu tiên trong pha viêm cấp mà nồng độ của nó trong huyết thanh tăng lên đến 1000 lần trong đáp ứng viêm cấp. Protein này bao gồm 5 polypeptide giống hệt nhau liên kết với nhau bằng các liên kết không đồng hoá trị. Protein C có thể gắn vào rất nhiều vi sinh vật khác nhau và hoạt hoá bổ thể dẫn đến lắng đọng yếu tố bổ thể C3b trên bề mặt vi sinh vật. Các tế bào làm nhiệm vụ thực bào thì lại có thụ thể dành cho C3b và vì thế thực bào các vi sinh vật đã bị gắn C3b trên bề mặt. Phản ứng viêm trong pha viêm cấp được bắt đầu sau khi có sự hoạt hoá của các đại thực bào mô và giải phóng 3 cytokine đó là TNF-α, IL-1 và IL-6. Ba cytokine này hoạt động hiệp đồng với nhau tạo ra rất nhiều thay đổi toàn thân và tại chỗ mà ta thấy trong pha viêm cấp. Cả ba cytokine này tác động tại chỗ lên các nguyên bào sợi và các tế bào nội mô gây ngưng tập tế bào và tăng tính thấm thành mạch. Cả TNF và IL-1 gây tăng biểu lộ các phân tử kết dính trên bề mặt các tế bào nội mô mạch máu. TNF gây tăng xuất hiện của ELAM-1 một phân tử kết dính bạch cầu nội mô gắn chọn lọc vào các bạch cầu trung tính. IL-1 gây tăng xuất hiện của ICAM-1 và VCAM-1 là các phân tử gây kết dính tế bào vào tế bào dành cho các tế bào lympho và tế bào mono. Các bạch cầu trung tính, tế bào mono và các lympho bào tuần hoàn trong máu khi nhận ra các phân tử kết dính này sẽ dính vào thành mạch máu và sau đó chui qua thành mạch để vào kẽ mô (hình 11-10a). IL-1 và TNF còn tác động lên các đại thực bào và các tế bào nội mô làm cho các tế bào này sản xuất ra IL-8. IL-8 tham gia vào việc tập trung các bạch cầu trung tính tại một vị trí nào đó bằng cách làm tăng khả năng dính của các tế bào này vào các tế bào nội mô mạch máu và bằng cách hoạt động như một yếu tố hoá hướng động mạnh. Các cytokine khác cũng hoạt động như các chất hoá hướng động đối với rất nhiều quần thể bạch cầu khác nhau, ví dụ như IFN-( hấp dẫn theo kiểu hoá hướng động đối với các đại thực bào dẫn đến tăng số lượng các tế bào thực bào tại vị trí mà kháng nguyên khu trú. Hơn nữa IFN-( và TNF hoạt hoá đại thực bào và bạch cầu trung tính tăng cường hoạt động thực bào và giải phoáng các enzym có tác dụng phá huỷ vào kẽ mô. Hoạt động phối hợp của IL-1, TNF và IL-6 cũng có vai trò trong rất nhiều biến đổi toàn thân trong pha viêm cấp. Mỗi một trong số các cytokine này tác động lên vùng dưới đồi đều gây ra sốt. Trong vòng 12 đến 24 giờ của pha viêm cấp, nồng độ của IL-1, TNF và IL-6 tăng lên làm cho các các tế bào gan sản xuất các protein của pha viêm cấp. TNF còn hoạt động trên các tế bào nội mô mạch máu và các đại thực bào gây chế tiết các yếu tố kích thích tạo thành các bào lạc như M-CSF, G-CSF và GM-CSF. Sự tạo thành của các yếu tố kích thích tạo bào lạc sẽ dẫn đến sự sản xuất của các yếu tố tạo máu dẫn đến tăng tạm thời số lượng bạch cầu cần thiết để chống lại nhiễm trùng. TNF, IL-1 và IL-6 không phải được tạo ra do chính các tế bào có khả năng sản xuất ra chúng mà là do các yếu tố kích thích khác nhau bao gồm một số virus nhất định, thành phần độc tố của thành tế bào vi khuẩn gram âm cũng như tự bản thân các cytokine. Cả TNF và IL-1 đều cho thấy là có khả năng làm xuất hiện lẫn nhau cũng như làm xuất hiện IL-6. Người ta đã clone hoá được các gene mã hoá TNF, IL-1 và IL-6 và bắt đầu xác định được các yếu tố nhân gắn vào gene khởi đầu hoặc vào các đoạn xúc tiến. Chẳng hạn với IL-6 người ta đã biết rằng đoạn gene khởi đầu có chứa một số vùng điều hoà mà các protein liên kết ADN sẽ gắn vào (hình 11.10b). Ba trong số các protein liên kết ADN này đó là yếu tố nhân IL- 6 (NF-IL6), nguyên tố đa đáp ứng (MRE) và yếu tố nhân (B (NF-(B). Cả ba protein liên kết ADN này đều được tạo ra bởi IL-1 và bởi TNF và vì thế khi mà nồng độ IL-1 hoặt TNF tăng thì sự sản xuất IL-6 cũng tăng. Ðiều quan trọng là độ dài thời gian và cường độ của đáp ứng viêm phải được kiểm soát một cách chặt chẽ để điều hoà tổn thương mô và thúc đẩy các cơ chế sửa chữa mô cần thiết cho quá trình liền vết thương. TGF-( đóng vai trò quan trọng trong việc giới hạn đáp ứng viêm. Yếu tố này còn thúc đẩy sự tập trung và tăng sinh của các nguyên bào sợi và sự lắng đọng của các chất căn bản ngoại bào cần thiết cho quá trình sửa chữa mô được hoàn thiện. . CYTOKINE (Kỳ 10) Sự hoạt hoá lympho B Trong đáp ứng miễn dịch lần đầu, một tế bào B nghỉ ngơi được hoạt hoá bởi kháng nguyên và các cytokine khác nhau của tế bào. giải phóng 3 cytokine đó là TNF-α, IL-1 và IL-6. Ba cytokine này hoạt động hiệp đồng với nhau tạo ra rất nhiều thay đổi toàn thân và tại chỗ mà ta thấy trong pha viêm cấp. Cả ba cytokine này. hoạt hoá của tế bào B, vai trò của IL-4 và các cytokine khác sẽ được trình bầy chi tiết hơn trong chương đáp ứng miễn dịch thể dịch. Vai trò của cytokine trong đáp ứng viêm Trong đáp ứng với