tiểu luận thuốc kích thích thần kinh trung ương

Thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương Các thuốc tác dụng lên hệ thần kinh trung ương bao gồm các chất ảnh hưởng đến quá trình hưng phân và ức chê.. [2] Các thuốc kích thích thần kinh

DAI HOC QUOC GIA HA NOI

TRUONG DAI HOC Y DUOC

Giảng viên hướng dẫn : Nguyễn Thị Hải Yến

DANH SACH THANH VIEN

Ho va tén MSV STT trong danh sach

MỤC LỤC

I: TÔNG QUAN 20 Q0 11T TH HT HH TH HH Hàng HH HH TH HH HH TH HH tà th no 3

1 Đại cương về thần kinh trung ưƠngg, - 2222: 2S 1212123 1521512111211 111111 xe 3

2 Thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương -¿- 2+ 22t St S2 xe +tzESErxsrexserrrrei 5

2 Nhóm thuốc kích thích ưu tiên hành não 222222 S23 +E S2 SE SEeE+Eetsererrrexsee 20

2.1 CamphOr ch HH TT TT TT TT Tg TT TT KT 1 12 111k kkkEkkkh 20

“ZÄN co: 0 GEẰBÕ 25 2.3 PentylenetetrazZol «2.2 28

3 Nhom thudc kich thich uu tién thy S6ng cccccccccceccsccssscsetececseseseecatecsseeeeeaesesees 30 3.1 Lich str phat tid c.c.ccccccccccccscccecsssesesesssesessesesesassesssesaresasssessesacatssseaneeaeeseeetees 30

3.2 Co ché tac dung ctia thuGc c.cccccccceccsessssssssscstsessseseseaeessesesececseesseeetecessessseeanes 30 3.3 Liên quan cấu trúc, tác dụng :-:- ¿52+ 12.21 SE 18181212111 11812121 11111111 ce 31

“s25 nan 31

4 Nhóm thuốc kích thích thần kinh -¿- ¿+2 2t S E22 SE SEE£ESEEESEEEEEEEEsErkskrrrerexsee 36

4.2 Cơ chế tác AUing .cececcccccccseccscscssscsssssesesessesasesasassssesasecassesenesasecessesecaeaeesieeeeeatens 38 4.3 Liên quan giữa cầu trúc và tác dụng .- +: c St S t3 32t x1 112111 11x erree 39

CN Na\(90—/-lidaaa -: 40

4.5 Methylphenidate 0 .3Ầ}ÝÝ 44

5 Các nhóm thuốc chống tram cam .c.ccccccccccscscsessssseseeessessecsavscesscsseecessessseeatecseseeees 48 5.1 Nhóm thuốc chống trầm cảm 3 vòng -¿- ¿222222 S3 SE Sv E2 srrrve 48 5.2 Thuốc ức chế enzym oxy hóa các monoamin sinh học (IMAO) 50 5.3 Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu s€rofOTIH .c c2 S sec 51

5.4 Các thuốc chưa được xếp loại (Heterocycli) - - 5s ccccx cv rcszrerrra 52

5.5 Imipramine Hydrochloride - - - 2 2111223333221 2 S1 11H He 54 5.6 Doxepin Hydrochloride 59 5.7 Tranylcypromine SulÍat - c2 HH ng 111111 1k reh 62 5.8 Venlafaxine Hydrochiloride .- - - - TQ Q2 Q1 11311131111 21 ng net 66

IV )80i1)009:79,/8.4:7(9jlũũỤũỤŨỖẼV 69

I: TONG QUAN

1 Đại cương về thần kinh trung wong

Hệ thần kinh bao gồm hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên (hệ

thân kinh ngoại vì)

Hệ thần kinh trung ương gồm: Não và tủy sông Đây là phần chủ đạo của hệ thần kinh

Hệ thần kinh ngoại biên gồm: Hạch thần kinh, dây thần kinh và đầu tận củng của chúng

= =r

Hình 1.1 Cấu tạo của hệ thần kinh

Hệ thần kinh trung ương bao gồm não và tủy sống

e Tuy song là phan than kinh trung ương, nằm trong ống sống và là trục đường trung gian thông thương giữa não với hệ thần kinh ngoại biên chỉ phối chỉ trên chỉ dưới cô và thân mình

® Tủy sống là nơi phản xạ nhanh nhất, đáp ứng tự động với những kích thích biến doi của môi trường Phản xạ tức thì chỉ cần thông qua các nơron của dây thần kinh sông và tủy sống [1]

T0

TH MACH MAU BUNG

vinnie BANG QUANG é

; Não là phần cao cấp nhất của hệ than kinh: có trách nghiệm nhận cảm, phân tích, tông hợp các thông tin cảm giác từ ngoài vào và phát đi những xung động phản ứng vận động thích hợp [1]

BAN CAU TRAI

Mất trái | 7 f 2=

Tuyến yên

Não giữa

Hinh 1.3 Cấu tạo não bộ

2 Thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương

Các thuốc tác dụng lên hệ thần kinh trung ương bao gồm các chất ảnh hưởng đến quá trình hưng phân và ức chê [2]

Các thuốc kích thích thần kinh trung ương có thể ảnh hưởng đến nhiều bộ phận

nhiêu vùng khác nhau của hệ thần kinh trung ương Tuy nhiên ở liều lượng thích hợp mỗi nhóm thuốc thường có tác dụng ưu tiên trên một vùng nhất định,tác dụng ưu tiên trên não, hành não, trên tủy sông

Khi thần kinh trung ương bị ức chê, nhiều chức cơ năng hoạt động của cơ thê bị suy giảm, như cảm giác, vận động,tiêu hóa,tuần hoàn, hô hấp,trao đôi chất

Thuốc kích thích thần kinh trung ương là các chất có tác dụng gây hưng nhắn, hồi phục lại các chức năng đã suy giám do hệ thần kinh trung ương bị ức chế

Chất kích thích (stimulant): la cac chat co tac dong kich thich trén than kinh trung ương, các tác động nay biéu thi chu yêu về hoạt động thân kinh vận động

Chất hồi sức (Analeptic) dùng đề gọi các chất có tác động chủ yếu trên các khu trung tâm tự động, liên quan đến hô hấp và tuần hoàn

_ Cac thuốc kích thích thần kinh trung ương có thê ảnh hưởng đến nhiều bộ phận nhiêu vùng khác nhau của hệ thân kinh trung ương Iuy nhiên ở liêu lượng thích hợp mỗi

nhóm thuốc thường có tác dụng ưu tiên trên một vùng nhất định,tác dụng ưu tiên trên

não, hành não, trên tủy sông [3]

3 Phân loại

Dựa và tác dụng dược ly chọn lọc có thể chia thành các loại sau:

Thuốc kích thích thần kinh trung ương ưu tiên trên tủy sông, có tác dụng làm tăng phan xạ, tăng hoạt động cơ vân va cac chi: strychnin

Thuốc kích thích thần kinh trung ương ưu tiên trên hành não: kích thích trung tâm hô hấp, và tuần hoàn, bao gồm: niketamid, camphor và các dẫn chất camphor, pentylenetetrazol

Thuốc kích thích thần kinh trung ương ưu tiên trên vỏ não: Thuốc có tác dụng chông mệt mỏi, ngủ gà, gồm các caffeine, ephedrin

Thuốc kích thích tâm thần kinh (trí tuệ và hành vi): làm tăng vận động và tăng hoạt động trí tuệ: anphetamin, dextro-amphetamin, fenfluramine, Các thuốc chống trầm cảm: tác dụng tăng catecholamin ở khe synap giao cảm trung ương [3 |

II: CAC NHOM THUOC

1 Nhóm thuốc kích thích ưu tiên vỏ não

1.1 Lịch sử phát triển

1.1.1 Caffeine

Caffeine được tách thành công lần đầu tiên vào năm 1820 bởi nhà hoá học người

Đức Friedlieb Ferdinand Runge bằng cách đun các hạt cà phê đã rang và thu lại hơi nước sinh ra Runge thực hiện sự phân tích này có lẽ là đo lời đề nghị của bạn ông ta, nhà thơ Johann Wolfgang von Gocthe Vào ngày 3 thang 10 nam 1819, sau một cuộc chuyện trò

về các loại độc thực vật, Goethe đã chuyển cho Runge một gói hạt cà phê, thứ hàng vào khi đó rất giá trị [4]

ma huang da duoc sử dụng như một phương pháp điều trị bệnh hen suyễn và viêm phế quản trong nhiều thê kỷ

Năm 1885, việc tông hợp hóa học ephedrine lần đầu tiên được thực hiện bởi nhà

hóa học hữu cơ Nhật Bán Nagai Nagayoshi dựa trên nghiên cứu của ông về các loại thuốc thảo dược truyền thông của Nhật Bán và Trung Quốc

Việc sản xuất ephedrine công nghiệp ở Trung Quốc bắt đầu vào những năm 1920, khi Merck bắt đầu tiếp thị và bán loại thuốc này dưới dạng ephetonin Xuất khâu Ephedrine từ Trung Quốc sang phương Tây tăng từ 4 lên 216 tấn trong khoảng thời gian

]"—atore oAgodessdroxytes T

(DBlocks adenosine receptors Q'nhibits phosphodiesterase (QMobilizes intracellular calcium Olnhibit

@Stimulate

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của caffeine

Cơ chế tác dụng của caffeine Hình minh họa này mô tả ba cơ chế cơ bản của caffeine trong hệ thần kinh trung ương Caffeine hoạt động như một chất đối kháng thụ thé adenosine, chất ức chế phosphodiesterase và chất huy động canxi nội bảo AIR và A2aR có thể được kích hoạt ở nồng độ adenosine thấp, trong khi A3R và A2bR cần nông

độ caffeine trong hé thần kinh Là một chất ức chế thụ thể adenosine, caffeine có thể làm

g dé adenosine cao hon dé duoc kich hoat Vi vậy, AIR và A2aR là mục tiêu chính của

giảm quá trình apoptosis của tế bào thần kinh và làm suy yếu hoạt động của khớp thần

kinh bị ức chế do thiếu oxy, tăng tỷ lệ các tế bào ít nhánh chưa trưởng thành sau khi thiếu

oxy và thúc đây quá trình biệt hóa và trưởng thành của các tế bao ít nhánh Nó cũng chặn

A2aR và ức chê kích hoạt microglia

Caffeine la chất ức chế phosphodiesterase, có thể ngăn chặn sự phân hủy cAMP

Là một chất vận động canxi bên trong, caffeine có thê được kết hợp với các kênh canxi

dé giải phóng canxi từ tế bào, đồng thời ức chế các kênh canxi nhạy cảm với điện áp và

sự dẫn truyền thần kinh, đồng thời huy động sự truyền canxi nội bào (Ca2") thông qua thụ thé inositol triphosphate (IP3R)

Ngoai ra, caffeine có thể cản trở việc vận chuyền GABA bằng cách ngăn chặn

AR và có thê ảnh hưởng đến việc giải phóng nhiều loại chất dẫn truyền thần kinh Các thụ thể AIR, A2aR, A2bR và A3R, adenosine; cAMP, adenosine monophosphate tuan hoan; AC, adenylate cyclase; PDE, phosphodiesterase; AMP, adenosine monophosphate; GTP, guanosine triphosphate; IP3R, thu thé inositol triphosphate; GABA, axit y-aminobutyric [4,5]

1.2.2 Ephedrin

Ephedrine, một chất đồng phân lập thể của pseudoephedrine được biết đến nhiều hơn, là một amin giao cảm có tác dụng độc đáo do cơ chế gián tiếp của nó so với các tác nhân giao cảm khác nhự pseudoephedrine va phenylephrine Ephedrine hoat dong nhu một chất giao cảm trực tiếp và gián tiếp Nó liên kết trực tiếp với cả thụ thê alpha và bcta; tuy nhiên, phương thức hoạt động chính của nó đạt được một cách gián tiếp bằng cách ức chế tái hấp thu norepinephrine ở tế bào thần kinh và thay thế nhiều norepinephrine hơn khỏi các tủi dự trữ Hành động này cho phép norepinephrine ton tai trong khớp thần kinh lâu hơn dé liên kết với các thụ thé alpha va beta sau khớp thần kinh

Cơ chế gián tiếp của Ephedrine dẫn đến nhịp tim được duy trì hoặc thậm chí tăng lên do khả năng liên kết của norepinephrine với các thụ thê alpha va beta, trong khi các thuốc giống giao cảm trực tiếp hơn như phenylephrine dẫn đến nhịp tim chậm phản xạ Trong khi tác động gián tiếp sâu sắc nhất lên huyết áp động mạch thì tác dụng co mạch

trực tiếp lại tác động nhiều hơn lên hệ thông tĩnh mạch Do đó, nó có hiệu quả trong việc nâng cao áp lực tĩnh mạch trung tâm khi bệnh nhân phải truyền dịch

Kích thích các thụ thể cơ trơn alpha-1-adrenergic trong mạch dẫn đến tăng sức cản mạch hệ thông và do đó làm tăng huyết áp tâm thu và tâm trương Kích thích trực tiếp thụ thể beta-1 bang ephedrine va norepinephrine lam tang nhip tim va tang co bop tim Cuối cùng, sự kích thích thụ thể beta-2-adrenergic ở phôi dẫn đến giãn phê quán khi

sử dụng ephedrine, mặc dù nó không rõ rệt như tác dụng lên tim mạch của nó.|6]

Caffeine, theophylin và theobromin đều là những base yếu do nguyên tử nitơ ở Vị trí 9 Hai chất sau còn có tính acid vì chúng có một nguyên tử hydro linh động ỏ ở nhóm 1mịd (vị trí 7 đôi với theophylin và vị trí 1 déi vi theobromin) Cac hydro nay co thé chuyén thành dạng enol với nguyên tử oxy bên cạnh Vì vậy theophylin và theobromin

là những chất lưỡng tính (vừa có tính kiềm vừa có tính acid) Chúng có thê tạo muôi dễ tan trong nước với các acid và kiểm [5]

Trong môi trường kiềm chúng có thể tạo muối với các muối kim loại khác như muối bạc cho tủa trắng, muối cobalt cho tủa có màu (ứng dụng để định tính các chất này) caffeine trong phân tử không có hydro linh động nên không có tính acid mà chỉ là một base yếu Dựa vào sự khác nhau này để xác định giới hạn tạp chất theophylin và theobromin trong caffeine Phan ứng chung của các alcaloid có nhân xanthine là phản

ứng Murexit: Cho các chế phẩm tác dụng với chất oxy hoá (như Br2, H202, HNO3 )

bằng cách đun trên cách thuỷ đến cạn Sau đó cho tác dụng với amoniac thì có màu đỏ tía do tạo thành muối amoni của acid purpuric

©

Trong sỐ các dẫn chất của xanthin thì caffeine có tác dụng kích thích thần kinh trung ương tot nhat [5]

1.4 Caffeine

1.4.1 Công thức cầu tạo,tên khoa học, biệt dược

Công thức cầu tạo

Tên khoa học: 1,3,7-Trimethylpurine-2,6-dione

Biệt dược: Cafanil; Nodaca; Paracetamol-caffeine

Hinh 1.4 So dé diéu ché caffeine

Trong công nghiệp dược phẩm còn sử dụng nguyên liệu có nhân purin đề tông hợp caffeine, ví dụ như acid uric lây từ phân gà, phân chim [2]

1.4.3 Lý tính

, Caffeine 6 dang tinh thê trắng, mịn hay có bột kết tỉnh trắng, không mùi, vị hơi đăng, nóng chảy ở 234°C - 239°C, vụn nát ở ngoài không khí khô Khi đun nóng ở nhiệt

độ 100°C caffeine sẽ mật nước và thăng hoa ở nhiệt độ 200°C

Caffeine hoi tan trong nước, dễ tan trong nước sôi, chloroform, khó tan trong cthanol và ether, tan trong các dung dịch acid và các dung dịch đậm đặc của benzoat va salicylat kiềm Dung dich caffeine trong nước có phản ứng trung hoá với giấy quỳ [2] 1.4.4 Hóa tính

Caffeine là một chât có tính base yêu, chỉ tạo muôi với các acid mạnh và các muôi nảy không bên, dê bị phân ly

Trong môi trường kiềm, caffeine không bền, dễ bị phân huỷ thành chất caffeinedin không có tác dụng và độc

Chế phẩm cho phản ứng Murexit (phản ứng chung của dẫn chất xanthin) Đặc biệt, là một alkaloid nhưng caffeine không cho tủa với thuốc thử Mayer

Voi dung dich iod chi kết tủa khi môi trường là acid

Cho tủa với dung dịch tanin nhưng tủa tan trong thuốc thử quá thừa.[2] 1.4.5 Định tính

Pho hap thu hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phố hấp thụ hồng ngoại của caffeine chuân

Điểm cháy: Từ 234 °C đến 239 °C

Cho 0,05 ml dung dich iod — iodid (TT) vao 2 ml dung dich bao hòa chế phẩm

Dung dich van trong Thém 0,1 ml dung dich acid hydrocloric loang (TT) Co tua nau xuat hién, tua nay tan khi trung hoa bang dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) Hòa tan 10,0 mg ché pham bằng 0,25ml hỗn hợp cua 0,5 ml acetylaceton (TT) va 5ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) trong một ông thủy ‘tinh co nut mai Dun nong trong cách thủy ở 80 °C trong 7 min Để nguội và thêm 0,5 ml dung dich dimethylaminobenzaldehyde (TT2) Tiếp tục đun nóng trong cách thủy ở 80 °C trong 7 min Đề nguội và thêm 10 ml nước, màu xanh lam đậm xuất hiện

Chế phẩm phái cho phản ứng của nhóm xanthin

Chế phẩm phải đáp ứng phép thử Mất khối lượng do làm khô.[8]

1.4.6 Định lượng

_ Phuong pháp môi trường khan: Hoà chế phâm vào acid acetic khan va benzen Chuân độ băng dung dịch acid percloric 0,IN với chi thi tim tinh thé (dén mau vang),

hoặc xác định điểm kêt thúc băng đo thê

Phương pháp đo 1od: Trong mỗi trường acid sulfuric, caffeine cho tủa periodid [CSHI0N4O2.HLI4| với dung dịch 1od (cho dư) Lọc bỏ tủa, định lượng iod du bang dung dich natrithiosulfat chuan

Phương pháp cân: Ví dụ long caffeine trong dung dịch tiêm caffeine (có natribenzoat) bằng cách kiềm hóa dung dịch, chiết bằng cloroform, bốc hơi dung môi rồi

cân cặn [2|

1.4.7 Tác dụng

nhanh, co bóp mạnh, tăng lưu lượng máu qua tim Trên thận, có tác dụng lợi tiểu nhưng kém theophylin và theobromin [2]

1.4.8 Chỉ định

® Làm thuốc hồi sức cấp cứu (trụy tim mạch và hô hấp cấp)

e Chống mệt mỏi, suy nhược thần kinh

e Giải độc thuốc mê, thuốc ngủ [2]

1.4.9 Chồng chỉ định

® Cao huyết áp

e Tén thuong tim mach

e Tré dudi 15 thang tudi

e Không dùng thuốc vào buôi tôi hoặc trước khi đi ngủ [2]

1.5 Ephedrin

1.5.1 Công thức cầu tạo, tên khoa học, biệt dược

Công thức cau tao:

Hình 1.5 Cấu trúc hóa học của Ephedrin Tên khoa học: rel-(R,S)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol

Biệt dược: Ephedrivo, Lexofedrin.[2|

1.5.2 Điều chế

Tông hợp hóa học: Phương pháp Fourneau với nguyên liệu là propiophenone[3]

Hình 1.6 Sơ đồ tông hợp hóa học ephedrin Ephedrin là alcaloid của một sô loài Ephedra, được chiết xuất từ cây Ma hoàng Trong phân tử ephedri Có 2 nguyên tử cacbon bất đối nên nó có 4 đồng phân hoat quang va 2 hon hop racemic

Hinh 1.7 Cau hinh nguyén tir ephedrin

D (-) ephedrin có cầu hình erythro và L (+) pseudoephedrin có cầu hình threo là

2 dong phan co trong cây Ma hoàng Dạng được dùng là đông phân D (-) ephedrin Đồng phân racemic (+) ephedrin được tổng hợp hóa học cũng được dùng dưới đạng muôi sunfat có tác dụng kém hon D (-) ephedrin[2]

Có thê tông hợp ephedrin theo sơ đồ sau:

Hinh 1.8 So d6 tong hop ephedrin 1.5.3 Ly tinh

Ephedrin co dang tinh thé nhé khong mau hay bot két tinh trang, vi dang, dé tan

trong nuéc, tan trong ethanol va khong tan trong ether

Nhiét d6 nong chay: 217°C - 220°C

Năng suất quay cực: -33,50 đến -35,50 [2]

1.5.4 Hóa tính

Không cho màu với thuốc thử sắt III clorid nhưng khi đun nóng với dung dịch kali fericyamid trong môi trường kiếm thì ephedrin bi phan hủy tạo thành benzaldehyde

có mùi hạnh nhân

Với thuốc thử CuSO4 có mặt NaOH, tạo phức nội có màu xanh

[Cu(C10H15NO)2]n [Cu(OH)2|m Thém ether, lac roi đê phân lớp Lớp nước vân giữ màu xanh còn lớp ether co mau tim đỏ

Đun sôi cân thận dung dịch chế phẩm trong NaOH 30% có mặt iod sẽ có mùi 1odoform (phản ứng của nhóm cthylic)

Dung dịch chế phẩm cho phản ứng của ion clorid [2]

1.5.5 Định tính

® Phổ [R

® Phánứng màu

tủa von lai va dung dich co mau tim

Bang đo màu dựa vào phản ứng tạo phức với CuSO4 [2]

Tác dụng

Ephedrin có tác dụng kích thích hệ thần kinh trung ương giống như amphetamin tuy nhẹ hơn Ephedrin làm giãn cơ trơn đường tiêu hóa, làm co tam giác bảng quang và cơ thắt, làm giãn cơ mu bàng quang và gây bí tiêu tiện [3]

Ephedrm làm giãn phế quản tốt, dùng uông (hoặc tiêm) để phòng hoặc hạ cơn hen, kích thích hô hâp

Chú ý uống trước khi có cơn hen dé thuốc có tác dụng vào lúc có cơn hen thì tốt hơn.[I]

Dùng làm thuốc chong ngộ độc các chất ức chế thần kinh trung ương như alcol, morphin, cac chat barbituric

Tac dung co mach va lam tan mau, giam sung huyết, dùng để chữa sô mũi, viêm mũi mạn tính băng cách nhỏ mũi dung dịch 1-2% [8]

Có tác dụng làm giãn đồng tử: Dùng đề soi đáy mắt.[2]

1.5.9 Tác dụng phụ

Ephedrin có thê gây bí đái Các tác dụng phụ khác có thê xảy ra ngay với liều thường dùng

Ở người bệnh nhạy cảm, ngay cả với liều thấp ephedrin cũng có thê gây mắt ngủ,

lo lang va lú lần, đặc biệt khi dùng đồng thời với caffeine

Tự dùng thuốc quá nhiều có thê dẫn đến loạn tâm thần, nghiện thuốc [2] 1.5.10 Chi dinh

Đường nhỏ mũi: Điều trị triệu chứng sung huyết mũi, thường ổi kèm với cảm lạnh, viêm mũi dị ứng, viêm mũi, viêm xoang

Đường tiêm: Điều trị hạ huyết áp trong gây tê tủy sông Điều trị hỗ trợ hạ huyết

áp trong những trường hợp hạ huyết áp chưa cải thiện khi đã bù đủ dịch tuần hoàn

- Đường uông và tiêm: Điều trị hoặc dự phòng co thắt phé quan trong hen và bệnh phối tắc nghẽn mạn tính (nhưng không phải là thuốc được chọn đầu tiên) [8]

1.5.11 Chống chỉ định

Người bệnh quá mẫn với ephedirin

Người bệnh tăng huyết áp

Người bệnh đang điều trị bằng thuốc ức chế monoamin oxydase

Người bệnh cường giáp và không điều chỉnh được

Người bệnh hạ kali huyết chưa được điều trị

Phì đại tuyến tiền liệt

Bệnh tim do thiếu máu cục b6.[3]

Cơn hen nặng, khó thở do suy tim, phối hợp với IMAO, suy mạch vành.[2] 1.5.12 Bảo quản

Bảo quản thuốc trong lọ kín Tránh ánh sáng.[8]

1.5.13 Liéu luong

Diéu tri sung huyết mũi kèm theo cảm lạnh, viêm mũi d† ứng, viêm mũi hay viêm xoang: Nhỏ mũi hay xỊt dung dịch 0,5% (với trẻ nhỏ: dung dịch 0,25 - 0,5%) Không dùng quá 7 ngày liên, không nên dùng cho trẻ dưới 3 tuôi

Điều trị tụt huyết áp trong khi gây tê tủy sống:

thê beta 2 hơn, ví dụ salbutamol

Liều dùng cho trẻ em:

o_ Uống hoặc tiêm dưới da: 3 mg/kg/ngày hoặc 25 - 100 mg/m2/ngày, chia

2.1.1 Công thức hoá học, tên khoa học, biệt dược

Cấu trúc: Nhóm này gồm các chất có cấu trúc monoterpen vòrfi đổa vòng) hay

Các ceton vòng

Công thức cau tao:

Hình 2.1 Cầu trúc hóa học của Camphor Tên khoa học: 1,7,7-trimethyl bicyclo (2,2,1)-heptan-2-one; 2-camphanon 2.1.2 Nguồn gốc và điều chế

Camphor dược dụng có nguồn gốc từ thiên nhiên hoặc tông hợp

a) Chiết xuất từ nguyên liệu trong thiên nhiên

Camphor có trong gốc của các loại cây Long não, được chiết xuất bằng phương pháp cât lôi cuôn theo hơi nước và kết tinh lai

Camphor thiên nhiên tồn tại dạng hữu triền (d-camphor) Camphor thiên nhiên (d-

camphor) được chiết xuât từ các nguôn sau:

e Laurus camphora L Lauraceae

e Cinnamomu camphor L Lauraceae

e Ocimum canum Sims Lauraceae

G Châu Á, một nguồn long não chính là camphor basil (Ocimum kilimandscharicum) Camphor cũng có mặt như một thành phan chính của tính dâu trong

nhiều loài thực vật thơm [9]

Hình 2.2 Cây Cinnamomum camphora, gỗ và hạt

b) Tổng hợp hoá hoc

Từ các nguýa liệu thích hợp, quá trinh tông hợp thu được dl-camphor"hdạ

camphor Camphor tông hợp được điều Èliư bornyl acetat (tinh dau’gaAbies sibirica,

hoặc tinh dầu Epica) Tựinen trong nhựa fĩqg ho từ camphen

Camphor tông hợp được sản xuất chủ yếu từ œ-pinene chiết xuất từ dầu thông [9]

Hình 2.3 Cy Abies sibirica

Từ bornyl acetat:

Từ camphen:

Từ Pinen:

2.1.3 Ly tinh

Bột tinh thé trang hoe phiến, kHả kết tinh khòng màu Dễ nghiền min voi ribit

ethanol, hydroxylamin hay ether

Mùi thơm mạnh, đặc trưng; vị lúc đầu nóng sau mát lạnh và dỗ chịu

Dễ tháng hoa ngay ơhï độ thường

Dun nong can thn, ché pham thag hoa hoan toan va Kmg bi carbon hóa; cháy

tạo khói đen và ngọn lua sáng

Khó tan trong nứe, rát dễ tan trong hydroxylamin, dễ tan trong ethanol, ether,

ether dau hoa, dau béo va tinh dau

Năng suất quay cực:

Phan ung tạo hydrazon véi thuoe thu 2,4-dinitro phenyl hydrazyl (tua mau vang):

2.1.5 Dinh tinh

Pho hap thy hong ngoai (IR)

Hoa tan 1,0 g ché pham trong 30 ml methanol (TT).Thém 1,0 g hydroxylamin hydroclorid (TT) va 1,0 natri axetat khan (TT) Dun s6i hoi lưu trong 2 h Dé ngudi va

thêm 100 mÌ nước Tủa tạo thành, loc va rửa tủa với 10ml nước và kết tình lại băng 10

ml hon hop ethanol 96 % — nước (4 ; 6) say khô tĩnh thê trong chân không Nhiệt độ nóng chảy của tĩnh thê thu được phải từ 118 °C dén 121 °C [8]

Góc quay cực riêng

2.1.6 Tác dụng

Long não có thể tạo ra tác dụng giảm đau hiệu quả bằng cách ức chế TRPAI.[10] Long não đã được chứng minh có khả năng ức chế phản ứng đau do chất kích hoạt TRPAI gây ra trên cơ thê sống (in vivo) và ức chế dòng điện của kênh TRPAI trong môi trường in vitro.[11]

Long não đáo ngược tình trạng đau do lạnh (Cold Hyperalgesia) 6 nhiều mô hình đau thân kinh.[ 10]

Dùng trong có tác đạøg kích thích hành não, đạ bi trung khu ñoháp và vn mạch Liều cao hơn (>2 g/ngúdrưởng thành) có thể tác đìng lên vỏ não dy co giat Dùng ngoài như chất kích thích da, xua đuôi muỗi và ˆqo trùng Ngoài ra camphor còn được siụng làm chát bảo quản trong dược phẩm và mỹ phẩm

2.1.7 Chi dinh

Dùng ngoài: Sát trùng nhẹ - giãn mạch, kích thích da, giảm đau, chống agu Dùng trong: Kích thích hbấp, kích thích tuần hoàn trong trng hợp bị trụy, do tác dụng vào trung tm hohap va Va mach ohanh não Dùng dung dich tietrong dau 10%

2.1.8 Chống chỉ định

Phụ nữ có thai và cho con bú

Mẫn cảm với các thành phần của thuốc

2.2 Nikethamid

2.2.1 Điều chế

Tông hợp hoá học từ Quinoline hoặc 3-methylpyridine

Hình 2.4 Quy trình điều chế Nikethamid

2.2.2 Công thức cầu tạo, tên khoa học, biệt dược

Công thức cầu tạo: Nikethamid là một dẫn xuất của axit nicotinic.[ I]

Tén khoa hoc: N,N-diethylnicotinamid hay N,N-diethyl-3-carboxamide Tén biét duoc: Coramin, Eucoran, Cardiamid

2.2.3 Ly tinh

e Chat lỏng sánh như dầu hoặc khối kết tỉnh không màu hoặc màu hơi ánh vàng

e_ Có thể trộn lẫn với nước, cloroform, ethanol 9ó % và cther ở bat ky ty 1é nao

Của nhân pyridin, nhóm chức diethylamm:

Tính base yếu do nhân pyridin

Phần diethylamide : Đun nóng chế phẩm với dung dịch Naoh -> thuỷ phân giải phóng NH(CH3)2 có mùi đặc biệt

Dung dịch trong nước phản ứng với dung dịch CuSO4 cho màu xanh đậm Chế phẩm + dung dịch HNO3 đặc -> muối nitrat kết tủa tan trong nước kèm theo

2.2.5 Dinh tinh

Phan wng hoa hoc

e Phan ing với CNBR và anilin, xuất hiện màu vàng

® Phán ứng với Naoh Diethylamm được tạo ra có thể nhận biết bằng mui

đặc trưng và băng sự chuyên màu giây quỳ đỏ thành xanh

Phương pháp vật ly

e Sac ky lớp mỏng

e Pho héng ngoai IR so véi niketamid chuan

® Quang phô UV chỉ có một cực đại hấp thụ ở 263 nm trong dung dich HCL

NaOH.Sau khi kiêm hóa thì cât diethylammn vào I lượng dự HCU, 0,1N Định lượng acid

HCL du bang NaOH 0,1N [5]

2.2.7 Tac dung

Kích thích thần kinh trung ương, ưu tiên hành tuý, đặc biệt là trung tập hô hấp và tuân hoàn:

e Tang nhip thở, tăng độ nhạy cảm CO, của trung tâm hô hấp

® Tăng sức co bóp của cơ tim, tăng nhịp tim và tăng nhẹ huyết áp

® Liều cao: kích thích toàn bộ thần kinh trung ương gây cơn co giật rung Trước đây nó được sử dụng được sử dụng đề kích thích hô hấp hoặc điều trị quá liêu barbiturat nhưng hiện nay được coi là không có giá trị cho những mục đích đó và có

thê nguy hiểm f

1 PubChem [Internet] Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for Biotechnology Information; 2004- PubChem Compound Summary for CID 5497, Nikethamide; [cited

2024 May 15] Available from: https://oubchem.ncbi.nim.nih.gov/compound/Nikethamide

2.2.8 Chi dinh

®_ Hô hấp và tuần hoàn bị ức chế: suy hô hấp và tuần hoàn, ngạt thở, truy tìm mạch

® Phối hợp chữa suy tim giữa các đợt nghi dùng glycosid tim

e Chong ngộ độc thuốc mê, thuốc ngủ, morphin

2.2.9 Chống chỉ định

e Bệnh nhân bị dị ứng hoặc quá mẫn cảm với thuốc

® Người có tiền sử động kinh

e Các đối tượng bị tăng huyết áp

2.3 Pentylenetetrazol

2.3.1 Công thức cầu tạo, tên khoa học, biệt dược

Công thức cau tao:

Tén khoa hoc: 1,5-pentamethylenetetrazol

Biệt dược: Cardiazol, Corazol, Metrazol, Pentetrazol

2.3.2 Điều chế

2.3.3 Ly tinh

Pentylenetetrazol ở dưới dạng bột kết tinh trang, nong chay & 59°- 61°C, dé tan trong nước, cther, cloroform Dung dịch trong nước có phản ứng trung tính và không bị bién doi khi tiét trong & 100°C

2.3.4 Hóa tính

Khi cho dung dịch chế phẩm tác dụng với dung dịch thuỷ ngân (II) clorid bão hoà

thì cho tủa kết tính trăng của muôi phức có độ chảy I75°C - 180°C, tan trong acid hydrocloric

2.3.5 Dinh tinh

e Do nhiét dd nong chay

e Phanirng voi HgCl2 — Két tua trang, t?nc = 175 - 180°C

e Phanirng voi CdCl2 > Két tủa trắng

2.3.6 Dịnh lượng

Dựa vào phản ứng tạo muối phức của pentylenetetrazol với dung dịch đồng (1) clorua, cách làm như sau: Thêm dung dịch đồng (1) clorua (muối pha) vào dung dịch pentylenetetrazol trong nước thì được tủa 8[pentylenetetrazol|.7Cu2C]2 Lọc bỏ tủa, rửa

tủa bằng dung dịch ac1d acetic L% Gộp dịch lọc và nước rửa rồi thêm dung dịch nước

oxy già 6% Sau khi đun sôi, làm lạnh dung dịch, cho thêm dung dịch kali iodid rồi định lượng iod giải phóng ra bằng dung dịch natri thiosul fat

Các phản ứng xảy ra như sau:

CuCl + Pentetrazol — 8[C6H10N4.7Cu2Cl2]

Cu2Cl2 + H202 + 2CH3COOH — CuCl2 + Cu(CH3COO)2 + 2H20

2CuCl2 + 4KI —› Cu2l2 + I2 + 4KCI

J2 + 2Na28203 — 2Nal + Na2S4O6

Song song làm một mẫu trắng trong cùng điều kiện: l ml dung dịch Na2S2O3 0,1N tương ứng với 0,007896g pentylenetetrazol

2.3.7 Tác dụng

Cơ chế: Pentylenetetrazol là chất đối kháng thụ thể GABA.[13]

Pentylenetetrazol có tác dụng kích thích trung tâm hô hấp và tuần hoàn ở hành não (không cỏ tác dụng trực tiệp lên co tim va mach mau), lam tăng hoạt động cua tim, làm thở sâu và nhanh

2.3.8 Chỉ định - Liều dùng:

Chế phẩm được dùng để kích thích tuần hoàn và hô hấp khi bị ức chế Chỉ định điều trị bệnh tâm thần (liều cao) Dùng đề giải độc thuốc ngủ barbituric, các chất ức chế

hô hấp như morphin

Liều trung bình cho người lớn:

® Uống 0,Ig/lần, 2-3 lần/ngày

e Tiêm bắp 0,1-0,2g/ngày

Thuốc còn dùng đề gây cơn co giật, điều trị bệnh tâm thần: Tiêm tĩnh mạch chậm 2-5ml dung dịch 10%, cơn co giật xuất hiện ngay và duy trì 30-60 giây

2.3.9 Chống chỉ định

Qua man với thuốc

3 Nhóm thuốc kích thích ưu tiên tủy sống

3.1 Lịch sử phát triển

Strychnine lần đầu tiên được phát hiện trong đậu Saint-ignatii (S Ignati) vào năm

1818 bởi hai nhà khoa học người Pháp (Joseph-Bienaime Caventou va Pierre-Joseph Pelletier) Các đặc tính của strychnin về cơ bản là đặc tính của nux-hmica Strychnine là một loại alkaloid cực kỳ độc hại, chủ yếu được sử dụng dé tiêu diệt loài gặm nhắm, chuột chữi, động vật săn mồi và chim hoặc dùng đề bẫy động vật có lông [14]

3.2 Cơ chế tác dụng của thuốc

Thuốc Strychnin có thành phần chính Strychnmn sulfat, được ưu tiên tác dụng trên tuỷ sông theo cơ chế chọn lọc và đối kháng cạnh tranh voi glycin trên receptor glycin 6 tuỷ sống, giúp kích thích phản xạ tuý, tăng dẫn truyền thần kinh và dinh dưỡng, hoạt động cơ Liều cao tác động ca lên receptor glycin ở não

3.3 Lién quan cau tric, tac dung

Brucin: R=OCH3

Strychnin: R=H

Tính kiềm:

® NI9 có thể tạo muối với acid

e Tao genostrychnin nho amin II vong

no

Nhân thơm: Phản ứng thế

Chức lactam:

e_ Liên kết kém bền, cho kiểm vào bị thủy

phân => acid (Phan ứng xà phòng hóa)

e Khử hóa => vòng amin

Nhân indol: Phản ứng xác định nhan indol ( có

mau tim hong)

Phản ứng hydro hóa

Phản ứng với thuốc thử đặc hiệu của alkaloid

e Phan ứng với thuốc thử Otto

(K2Cr2O7/H2S5O4 đặc): màu tím > xanh > mat mau

® Với HNO3 đặc: Strychnin không cho màu đỏ ( phân biệt với bruc1n) 3.4 Strychnin

3.4.1 Điều chế

Chiết alkaloid base từ hạt Mã tiền bằng dung môi hữu cơ (như dầu hỏ a), sau khi

đã kiềm hóa bột được liệu bằng nước vôi Chuyên sang dạng muối sulfat bằng acid sulfuric loang

Nam 1954, Woodward da tong hop toan phan strychnin

Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp Strychnin từ hạt mã tiền

3.4.2 Công thức cầu tạo, tên khoa học, biệt dược

Công thức cầu tạo

Tên khoa học: strychnidin-10 on sulfate pentahydrate.[15]

Biệt duoc: Strychnin sulfat

3.4.3 Ly tinh

Strychnin sulfat là những tỉnh thê hình kim, không màu hoặc bột kết tỉnh trăng,

không mùi, vị rât đăng (dung dịch 1/500000 van con vị đăng)

Nhiệt độ nóng chảy (dạng khan) khoảng 2000C kèm theo sự phân huỷ Tan trong nước, ancol, ít tan trong cloroform, không tan trong ether

3.4.4 Hóa tính

Tính kiềm: do N19, có thể tạo muôi với các acid

Nhân thơm: phản ứng thê trên nhân thơm với HNO3 20% tạo dẫn chất nitro có

màu vàng: tao clo voi dan chat mono, ditricloro-trychmmn hoặc trichloro-trychnin tủa trăng

Nhân 1ndol: đun sôi dung dịch strychnin voi dung dich vanilin 1% trong glycerin,

khi co mat acid sulfuric, tao mau tim hong

Phản ứng hydrogen hóa có xúc tác: strychnin chuyên thành dihydro strychnin do bão hòa liên kết đôi 2l ở vòng G (vòng 7 cạnh)

Phản ứng với thuốc thử đặc hiệu của alkaloid:

® Với thuốc thử Otto (Kali Dicromat/acid sulfuric dam dac): tao mau tim, chuyên sang màu xanh, sau dé mat mau

®_ Với acid HNO3 đậm đặc không cho màu đỏ (phản ứng phân biệt bruem)

Chức lactam: Phan ứng xà phòng hóa

Khử hóa

Phan ứng ở NI9: Tạo genostrychnin (alkaloid N——oxide): đề phản ứng này xảy

ra, alkaloid phải có N trong vòng no, có mang nhóm thê trén N (amin IIT vong no) Tạo strychnal: Chuyên strychnin thành Strychnal (giám độc 10 lần)