Kinh Doanh - Tiếp Thị - Y khoa - Dược - Y dược - Sinh học TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAMSỐ 23202162NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG THUỐC CÓ CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ HẸP NHỮNG LƯU Ý ĐỐI VỚI BÁC SĨ LÂM SÀNG NỘI KHOA Hà Phan Hải An Trường Đại học Y Hà Nội TÓM TẮT Sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả để đạt mục đích điều trị tối ưu cho bệnh nhân là một vấn đề luôn được quan tâm. Để đạt được sự cân bằng về an toàn và hiệu quả, cần hiểu rõ các đặc tính về dược động học, dược lực học của thuốc, đồng thời cần có các công cụ giúp duy trì được mức nồng độ mục tiêu như theo dõi nồng độ thuốc. Do đó cần quan tâm đặc biệt cho các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp, do những khó khăn trong lựa chọn mức liều, chế độ liều nhằm đạt hiệu quả tối ưu. Bên cạnh đó, nhiều loại thuốc tương đương cùng hoạt chất ra đời, dưới áp lực về kinh tế cũng là một thách thức cho các nhà lâm sàng trong lựa chọn. Bài tổng quan trình bày về những khái niệm cơ bản trong sử dụng thuốc có cửa sổ điều trị hẹp, các yêu cầu về tính tương đương sinh học nhằm đưa vào sử dụng lâm sàng một cách an toàn, hiệu quả, đồngthời đưa ra một số điểm cần lưu ý khi sử dụng các thuốc thay thế cho thuốc gốc. Từ khóa: Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp; Theo dõi nồng độ thuốc; Tương đương sinh học; Chuyển đổi và thay thế thuốc. GIỚI THIỆU CHUNG Sử dụng thuốc trong điều trị là một trong những nhiệm vụ quan trọng của người thầy thuốc. Theo thống kê của Cơ quan Nghiên cứu và Chất lượng Y tế Hoa Kỳ, trong đơn thuốc cho một người < 65 tuổi có trung bình 10,8 loại thuốc, còn đơn của người > 65 tuổi có trung bình tới 26,5 loại thuốc 1. Như vậy, sai sót trong kê đơn hay tương tác thuốc là điều khó tránh khỏi. Thuốc có thể trở thành nguy hiểm nếu không được kê đúng, sử dụng đúng, hoặc không phát hiện kịp thời các tác dụng phụ để xử trí phù hợp. Trong quá trình phát triển một thuốc điều trị, hiểu biết về tính an toàn và hiệu quả là điều quan tâm đầu tiên. Cần xác định rất nhiều thông tin, đặc biệt về dược động học và dược lực học của thuốc, trong đó phải xác định được liều tối thiểu có hiệu quả và liều tối thiểu gây độc tính với liều đơn và liều lặp lại trên mô hình động vật càng sớm càng tốt trước khi đưa vào thử nghiệm trên người 2. Khoảng cách giữa mức liều thuốc có thể điều trị bệnh hiệu quả và mức liều thuốc có thể gây độc tính được gọi là cửa sổ điều trị, là phép đo độ an toàn của một thuốc cụ thể. Hình 1 minh họa khoảng cửa sổ điều trị của một thuốc. Đây là tỉ lệ giữa mức liều gây tác dụng phụ với tần suất mắc hay mức độ không thể chấp nhận được cho một chỉ định cụ thể và mức liều hiệu quả về dược học mong muốn. Cửa sổ điều trị càng rộng, độ an toàn của thuốc càng cao 3. Khi tiến hành nghiên cứu trên mô hình động vật, cửa sổ điều trị là tỉ số giữa mức liều gây tử vong ở 50 số quần thể động vật nghiên cứu (LD50) và mức liều tạo được hiệu quả tối thiểu cho 50 số động vật này (ED50), tức là Ngày nhận bài: 2192021 Ngày phản biện: 2292021 Ngày chấp nhận đăng: 2392021 TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAMSỐ 23202163NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG bằng LD50ED50. Khi nghiên cứu trên người, LD50 được thay bằng mức liều để đạt nồng độ thuốc trong máu có thể gây độc tính 4. Trong thực hành lâm sàng, phải sử dụng liều thuốc nằm trong giới hạn cửa sổ điều trị. Tuy nhiên, cửa sổ điều trị dao động đáng kể giữa các nhóm thuốc và ngay cả giữa các thuốc trong cùng một nhóm 5. THUỐC CÓ CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ HẸP Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp là những loại thuốc mà chỉ cần một thay đổi nhỏ nồng độ trong máu có thể dẫn đến một thay đổi đáng kể trong đáp ứng dược động học và dược lực học 6. Điều này khiến thuốc có nguy cơ bị sử dụng với liều dưới ngưỡng đáp ứng lâm sàng hoặc với liều gây độc tính, tạo ra thách thức khi sử dụng cho những đối tượng có tình trạng mong manh, như người cao tuổi, người có nhiều bệnh phối hợp, hay người phải sử dụng đồng thời nhiều thuốc 5. Cơ quan Sức khỏe của Canada (CDD) cảnh báo, đây là những loại thuốc cần đặc biệt chú ý khi sử dụng, do chỉ cần một khác biệt rất nhỏ về liều hoặc nồng độ thuốc đã có thể dẫn đến điều trị thất bại nghiêm trọng vàhoặc những biến cố bất lợi nghiêm trọng 7. Các thuốc có tỉ lệ giữa trung vị liều gây tử vong và trung vị liều có hiệu quả, hoặc giữa nồng độ tối thiểu gây độc và nồng độ tối thiểu có hiệu quả trong máu trong khoảng ≤ 3 - 4 được coi là thuốc có khoảng trị liệu hẹp, đòi hỏi phải theo dõi nồng độ thuốc trong máu chuẩn xác để hạn chế tác dụng độc mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị 8. Biểu đồ 1. Cửa sổ điều trị. SỬ DỤNG CÁC THUỐC CÓ CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ HẸP TRÊN LÂM SÀNG - THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ Đối với hầu hết các thuốc, có thể nhận thấy và đo lường được lợi ích. Như vậy, bệnh nhân được dùng liều phù hợp và bác sĩ lâm sàng có thể điều chỉnh liều nếu cần để tránh tác dụng gây độc hay đạt hiệu quả. Tuy nhiên, không phải mọi loại thuốc đều rơi vào trường hợp này 9. Có nhiều nhóm thuốc sử dụng trên lâm sàng đòi hỏi phải theo dõi nồng độ thuốc trong máu hay huyết tương nhằm duy trì nồng độ này luôn trong giới hạn mục tiêu. Theo dõi nồng độ thuốc trong máu là một công cụ hữu ích trong điều trị, đặc biệt đối với các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp và trở thành thực hành lâm sàng thường qui cho một số nhóm thuốc. Ví dụ, các thuốc chống thải ghép. Đây là một trong số những công cụ đánh giá việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân, điều đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân sau ghép tạng. Bên cạnh đó, theo dõi nồng độ thuốc cũng giúp xác định chế độ liều và tần suất sử dụng thuốc. Việc sử dụng các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp có thể làm tăng nguy cơ bị biến cố liên quan đến TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAMSỐ 23202164NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG thuốc. Một nghiên cứu ở Ấn Độ do nhóm tác giả Iyer K và CS tiến hành trên 200 bệnh nhân điều trị nội trú cho thấy thuốc có cửa sổ điều trị hẹp làm tăng nguy cơ bị biến cố lên 22, so với các thuốc thông thường chỉ là 8, do đó phải đặc biệt chú ý, nhất là trong điều kiện dùng nhiều thuốc phối hợp 10. Việc xác định và phiên giải cửa sổ điều trị của một thuốc rất phức tạp, còn phụ thuộc vào mỗi loại chỉ định và mỗi loại độc tính 4. Một số thuốc sử dụng trong tim mạch để điều trị rối loạn nhịp hoặc suy tim, như digoxin, digitoxin, flecainide... được xếp loại vào nhóm thuốc có cửa sổ điều trị hẹp, điều này được khuyến cáo nên theo dõi nồng độ thuốc để đạt cân bằng giữa an toàn và hiệu quả. Nhóm thuốc chống ung thư cùng với nhóm thuốc tim mạch, bao gồm cả thuốc chống đông là 2 nhóm thuốc có số lượng nhiều nhất thuộc loại có cửa sổ điều trị hẹp. Tìm hiểu cơ chế tạo nên sự khác biệt về cửa sổ điều trị giữa các nhóm thuốc đối với nhiều bệnh lý khác nhau cần được quan tâm, đặc biệt trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới sử dụng cho các bệnh ác tính 11. Hầu hết các thuốc kháng sinh có cửa sổ điều trị rộng nên không cần theo dõi nồng độ thuốc khi điều trị. Tuy nhiên, một vài loại kháng sinh, ví dụ aminoglycosid, vancomycin, teicoplanin, polymyxin... lại có cửa sổ điều trị hẹp, có thể gây ra độc tính nặng không hồi phục. Dược động học của hầu hết các thuốc bị thay đổi rất nhiều theo tình trạng chức năng thận, đặc biệt khi chức năng thận giảm sút 12. Do tính phổ biến của kháng sinh, việc sử dụng không đúng cách đã gây ra nhiều hệ lụy và nguy cơ cho tính mạng, như tạo ra vi khuẩn kháng thuốc hoặc đa kháng thuốc, làm tăng chi phí điều trị, gây ảnh hưởng tiêu cực đến Ngành Y tế của nhiều quốc gia và ngành công nghiệp dược 13. Các thuốc chống thải ghép nền tảng trong phác đồ điều trị ức chế miễn dịch sau ghép tạng từ nhiều thập kỷ là nhóm thuốc ức chế calcineurin với đại diện là ciclosporin và tacrolimus. Gần đây, các thuốc ức chế protein đích của rapamycin cũng đưa vào sử dụng khá phổ biến. Các loại thuốc này có cửa sổ điều trị rất hẹp, khi khoảng cách giữa mức liều không hiệu quả (ức chế miễn dịch dưới mức mục tiêu) và mức liều gây độc rất nhỏ, đôi khi còn được gọi là thuốc có mức liều nguy hiểm. Bên cạnh đó, các thuốc này có mức dao động về dược động học rất rộng giữa các cá thể và ngay cả trên cùng một cá thể ở những thời điểm khác nhau. Những đặc điểm này dẫn tới cần theo dõi nồng độ thuốc ức chế miễn dịch nêu trên một cách thường qui để đảm bảo đạt mức độ ức chế miễn dịch tối ưu và hạn chế độc tính của chúng 14. Đầu những năm 1970, việc theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị đã thực hiện để cá thể hóa việc dùng thuốc, như xác định liều cho từng cá thể, duy trì nồng độ thuốc trong dịch sinh học ở giới hạn mục tiêu, giảm thiểu biến cố bất lợi cho bệnh nhân, giúp nhân viên y tế có thể xác định đúng liều cần thiết 15. Theo kết quả tổng hợp từ nhiều nghiên cứu và theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), các tiêu chí để xác định một thuốc cần theo dõi nồng độ như sau: (1) sự dao động về dược động học đáng kể giữa các cá thể, (2) sự dao động về dược động học trong cùng một cá thể theo thời gian, (3) tác dụng điều trị và tác dụng phụ của thuốc phụ thuộc vào nồng độ, có khả năng hồi phục khi thay đổi liều, (4) cửa sổ điều trị hẹp, (5) không có dấu ấn về dược lực học nào để đánh giá đáp ứng với điều trị vàhoặc độc tính, qua đó có thể thay đổi liều nhanh chóng thay cho việc theo dõi nồng độ thuốc, (6) thời gian điều trị đủ dài và bệnh nhân ở tình trạng đủ nặng để biện giải cho nỗ lực theo dõi nồng độ thuốc và (7) khó kiểm soát hiệu quả điều trị mong muốn 9, 16. Việc theo dõi nồng độ thuốc mang lại nhiều lợi ích lâm sàng, trong đó có cải thiện dao động về dược động học, có thể nhận biết ngộ độc thuốc dễ dàng hơn, quan trọng nhất là mang lại lợi ích tối ưu trong điều trị cho bệnh nhân 13. Điều này đòi hỏi cách tiếp cận phối hợp liên quan với phân tích về dược lý, dược động học, dược lực học. Việc phân tích kết quả cần xem xét đến các yếu tố như thời gian lấy mẫu so với thời điểm sử dụng liều thuốc, lịch trình liều lượng, đáp ứng của bệnh nhân, mục tiêu lâm sàng... 17. TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAMSỐ 23202165NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG SỰ CHUYỂN ĐỔI SANG THUỐC CÙNG HOẠT CHẤT TƯƠNG TỰ HAY THAY THẾ THUỐC VÀ YÊU CẦU VỀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC Vấn đề chuyển đổi hay thay thế thuốc ngày càng được quan tâm, một phần do sự phát triển của nhiều thuốc trong cùng một nhóm, một phần do mỗi thuốc trong cùng một nhóm có hơi khác nhau một chút. Tuy nhiên, lý do quan trọng nhất là liên quan đến kinh tế. Chi phí cho y tế ngày càng cao, tuổi thọ người dân ngày càng tăng, bằng phát minh hết thời gian độc quyền... đã tạo cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc cùng hoạt chất hay vật tư tương đương, nhằm mang lại lợi ích cho cộng đồng nhưng với giá thành thấp hơn 18. Khi đăng ký một thuốc tương đương có cùng hoạt chất, nhà sản xuất cần nộp hồ sơ, trong đó có ít nhất một nghiên cứu chứng minh tính tương ...
Trang 1THUỐC CÓ CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ HẸP NHỮNG LƯU Ý ĐỐI VỚI BÁC SĨ LÂM SÀNG NỘI KHOA
Hà Phan Hải An
Trường Đại học Y Hà Nội
TÓM TẮT
Sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả để đạt mục đích điều trị tối ưu cho bệnh nhân là một vấn đề luôn được quan tâm Để đạt được sự cân bằng về an toàn và hiệu quả, cần hiểu rõ các đặc tính về dược động học, dược lực học của thuốc, đồng thời cần có các công cụ giúp duy trì được mức nồng độ mục tiêu như theo dõi nồng độ thuốc Do đó cần quan tâm đặc biệt cho các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp, do những khó khăn trong lựa chọn mức liều, chế độ liều nhằm đạt hiệu quả tối ưu Bên cạnh đó, nhiều loại thuốc tương đương cùng hoạt chất ra đời, dưới áp lực về kinh tế cũng là một thách thức cho các nhà lâm sàng trong lựa chọn Bài tổng quan trình bày về những khái niệm cơ bản trong sử dụng thuốc có cửa sổ điều trị hẹp, các yêu cầu về tính tương đương sinh học nhằm đưa vào sử dụng lâm sàng một cách an toàn, hiệu quả, đồngthời đưa ra một số điểm cần lưu ý khi sử dụng các thuốc thay thế cho thuốc gốc
Từ khóa: Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp; Theo dõi nồng độ thuốc; Tương đương sinh học; Chuyển
đổi và thay thế thuốc.
GIỚI THIỆU CHUNG
Sử dụng thuốc trong điều trị là một trong
những nhiệm vụ quan trọng của người thầy thuốc
Theo thống kê của Cơ quan Nghiên cứu và Chất
lượng Y tế Hoa Kỳ, trong đơn thuốc cho một người
< 65 tuổi có trung bình 10,8 loại thuốc, còn đơn của
người > 65 tuổi có trung bình tới 26,5 loại thuốc [1]
Như vậy, sai sót trong kê đơn hay tương tác thuốc
là điều khó tránh khỏi Thuốc có thể trở thành nguy
hiểm nếu không được kê đúng, sử dụng đúng,
hoặc không phát hiện kịp thời các tác dụng phụ để
xử trí phù hợp
Trong quá trình phát triển một thuốc điều trị,
hiểu biết về tính an toàn và hiệu quả là điều quan
tâm đầu tiên Cần xác định rất nhiều thông tin, đặc
biệt về dược động học và dược lực học của thuốc,
trong đó phải xác định được liều tối thiểu có hiệu
quả và liều tối thiểu gây độc tính với liều đơn và liều lặp lại trên mô hình động vật càng sớm càng tốt trước khi đưa vào thử nghiệm trên người [2] Khoảng cách giữa mức liều thuốc có thể điều trị bệnh hiệu quả và mức liều thuốc có thể gây độc tính được gọi là cửa sổ điều trị, là phép đo
độ an toàn của một thuốc cụ thể Hình 1 minh họa khoảng cửa sổ điều trị của một thuốc Đây là tỉ lệ giữa mức liều gây tác dụng phụ với tần suất mắc hay mức độ không thể chấp nhận được cho một chỉ định cụ thể và mức liều hiệu quả về dược học mong muốn Cửa sổ điều trị càng rộng, độ an toàn của thuốc càng cao [3] Khi tiến hành nghiên cứu trên mô hình động vật, cửa sổ điều trị là tỉ số giữa mức liều gây tử vong ở 50% số quần thể động vật
Ngày nhận bài: 21/9/2021 Ngày phản biện: 22/9/2021 Ngày chấp nhận đăng: 23/9/2021
Trang 2được thay bằng mức liều để đạt nồng độ thuốc
trong máu có thể gây độc tính [4] Trong thực hành
lâm sàng, phải sử dụng liều thuốc nằm trong giới
hạn cửa sổ điều trị Tuy nhiên, cửa sổ điều trị dao
động đáng kể giữa các nhóm thuốc và ngay cả
giữa các thuốc trong cùng một nhóm [5]
THUỐC CÓ CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ HẸP
Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp là những loại
thuốc mà chỉ cần một thay đổi nhỏ nồng độ trong
máu có thể dẫn đến một thay đổi đáng kể trong
đáp ứng dược động học và dược lực học [6] Điều
này khiến thuốc có nguy cơ bị sử dụng với liều
dưới ngưỡng đáp ứng lâm sàng hoặc với liều gây
độc tính, tạo ra thách thức khi sử dụng cho những
đối tượng có tình trạng mong manh, như người cao tuổi, người có nhiều bệnh phối hợp, hay người phải sử dụng đồng thời nhiều thuốc [5] Cơ quan Sức khỏe của Canada (CDD) cảnh báo, đây là những loại thuốc cần đặc biệt chú ý khi sử dụng,
do chỉ cần một khác biệt rất nhỏ về liều hoặc nồng
độ thuốc đã có thể dẫn đến điều trị thất bại nghiêm trọng và/hoặc những biến cố bất lợi nghiêm trọng [7] Các thuốc có tỉ lệ giữa trung vị liều gây tử vong
và trung vị liều có hiệu quả, hoặc giữa nồng độ tối thiểu gây độc và nồng độ tối thiểu có hiệu quả trong máu trong khoảng ≤ 3 - 4 được coi là thuốc
có khoảng trị liệu hẹp, đòi hỏi phải theo dõi nồng
độ thuốc trong máu chuẩn xác để hạn chế tác dụng độc mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị [8]
Biểu đồ 1 Cửa sổ điều trị.
SỬ DỤNG CÁC THUỐC CÓ CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ
HẸP TRÊN LÂM SÀNG - THEO DÕI NỒNG ĐỘ
THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ
Đối với hầu hết các thuốc, có thể nhận thấy
và đo lường được lợi ích Như vậy, bệnh nhân
được dùng liều phù hợp và bác sĩ lâm sàng có thể
điều chỉnh liều nếu cần để tránh tác dụng gây độc
hay đạt hiệu quả Tuy nhiên, không phải mọi loại
thuốc đều rơi vào trường hợp này [9] Có nhiều
nhóm thuốc sử dụng trên lâm sàng đòi hỏi phải
theo dõi nồng độ thuốc trong máu hay huyết tương
nhằm duy trì nồng độ này luôn trong giới hạn mục
tiêu Theo dõi nồng độ thuốc trong máu là một công cụ hữu ích trong điều trị, đặc biệt đối với các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp và trở thành thực hành lâm sàng thường qui cho một số nhóm thuốc Ví
dụ, các thuốc chống thải ghép Đây là một trong số những công cụ đánh giá việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân, điều đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân sau ghép tạng Bên cạnh đó, theo dõi nồng
độ thuốc cũng giúp xác định chế độ liều và tần suất
sử dụng thuốc
Việc sử dụng các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp
có thể làm tăng nguy cơ bị biến cố liên quan đến
Trang 3Iyer K và CS tiến hành trên 200 bệnh nhân điều trị
nội trú cho thấy thuốc có cửa sổ điều trị hẹp làm
tăng nguy cơ bị biến cố lên 22%, so với các thuốc
thông thường chỉ là 8%, do đó phải đặc biệt chú
ý, nhất là trong điều kiện dùng nhiều thuốc phối
hợp [10]
Việc xác định và phiên giải cửa sổ điều trị của
một thuốc rất phức tạp, còn phụ thuộc vào mỗi loại
chỉ định và mỗi loại độc tính [4] Một số thuốc sử
dụng trong tim mạch để điều trị rối loạn nhịp hoặc
suy tim, như digoxin, digitoxin, flecainide được
xếp loại vào nhóm thuốc có cửa sổ điều trị hẹp,
điều này được khuyến cáo nên theo dõi nồng độ
thuốc để đạt cân bằng giữa an toàn và hiệu quả
Nhóm thuốc chống ung thư cùng với nhóm
thuốc tim mạch, bao gồm cả thuốc chống đông là
2 nhóm thuốc có số lượng nhiều nhất thuộc loại
có cửa sổ điều trị hẹp Tìm hiểu cơ chế tạo nên sự
khác biệt về cửa sổ điều trị giữa các nhóm thuốc
đối với nhiều bệnh lý khác nhau cần được quan
tâm, đặc biệt trong nghiên cứu và phát triển thuốc
mới sử dụng cho các bệnh ác tính [11]
Hầu hết các thuốc kháng sinh có cửa sổ điều
trị rộng nên không cần theo dõi nồng độ thuốc
khi điều trị Tuy nhiên, một vài loại kháng sinh,
ví dụ aminoglycosid, vancomycin, teicoplanin,
polymyxin lại có cửa sổ điều trị hẹp, có thể gây
ra độc tính nặng không hồi phục Dược động học
của hầu hết các thuốc bị thay đổi rất nhiều theo tình
trạng chức năng thận, đặc biệt khi chức năng thận
giảm sút [12] Do tính phổ biến của kháng sinh, việc
sử dụng không đúng cách đã gây ra nhiều hệ lụy và
nguy cơ cho tính mạng, như tạo ra vi khuẩn kháng
thuốc hoặc đa kháng thuốc, làm tăng chi phí điều trị,
gây ảnh hưởng tiêu cực đến Ngành Y tế của nhiều
quốc gia và ngành công nghiệp dược [13]
Các thuốc chống thải ghép nền tảng trong
phác đồ điều trị ức chế miễn dịch sau ghép tạng
từ nhiều thập kỷ là nhóm thuốc ức chế calcineurin
với đại diện là ciclosporin và tacrolimus Gần đây,
các thuốc ức chế protein đích của rapamycin cũng
đưa vào sử dụng khá phổ biến Các loại thuốc này
có cửa sổ điều trị rất hẹp, khi khoảng cách giữa mức liều không hiệu quả (ức chế miễn dịch dưới mức mục tiêu) và mức liều gây độc rất nhỏ, đôi khi còn được gọi là thuốc có mức liều nguy hiểm Bên cạnh đó, các thuốc này có mức dao động về dược động học rất rộng giữa các cá thể và ngay cả trên cùng một cá thể ở những thời điểm khác nhau Những đặc điểm này dẫn tới cần theo dõi nồng độ thuốc ức chế miễn dịch nêu trên một cách thường qui để đảm bảo đạt mức độ ức chế miễn dịch tối
ưu và hạn chế độc tính của chúng [14]
Đầu những năm 1970, việc theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị đã thực hiện để cá thể hóa việc dùng thuốc, như xác định liều cho từng cá thể, duy trì nồng độ thuốc trong dịch sinh học ở giới hạn mục tiêu, giảm thiểu biến cố bất lợi cho bệnh nhân, giúp nhân viên y tế có thể xác định đúng liều cần thiết [15] Theo kết quả tổng hợp từ nhiều nghiên cứu và theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), các tiêu chí để xác định một thuốc cần theo dõi nồng độ như sau: (1) sự dao động về dược động học đáng
kể giữa các cá thể, (2) sự dao động về dược động học trong cùng một cá thể theo thời gian, (3) tác dụng điều trị và tác dụng phụ của thuốc phụ thuộc vào nồng độ, có khả năng hồi phục khi thay đổi liều, (4) cửa sổ điều trị hẹp, (5) không có dấu ấn về dược lực học nào để đánh giá đáp ứng với điều trị và/hoặc độc tính, qua đó có thể thay đổi liều nhanh chóng thay cho việc theo dõi nồng độ thuốc, (6) thời gian điều trị đủ dài và bệnh nhân ở tình trạng
đủ nặng để biện giải cho nỗ lực theo dõi nồng độ thuốc và (7) khó kiểm soát hiệu quả điều trị mong muốn [9], [16] Việc theo dõi nồng độ thuốc mang lại nhiều lợi ích lâm sàng, trong đó có cải thiện dao động về dược động học, có thể nhận biết ngộ độc thuốc dễ dàng hơn, quan trọng nhất là mang lại lợi ích tối ưu trong điều trị cho bệnh nhân [13] Điều này đòi hỏi cách tiếp cận phối hợp liên quan với phân tích về dược lý, dược động học, dược lực học Việc phân tích kết quả cần xem xét đến các yếu tố như thời gian lấy mẫu so với thời điểm sử dụng liều thuốc, lịch trình liều lượng, đáp ứng của bệnh nhân, mục tiêu lâm sàng [17]
Trang 4SỰ CHUYỂN ĐỔI SANG THUỐC CÙNG HOẠT
CHẤT TƯƠNG TỰ HAY THAY THẾ THUỐC VÀ
YÊU CẦU VỀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
Vấn đề chuyển đổi hay thay thế thuốc ngày
càng được quan tâm, một phần do sự phát triển
của nhiều thuốc trong cùng một nhóm, một phần
do mỗi thuốc trong cùng một nhóm có hơi khác
nhau một chút Tuy nhiên, lý do quan trọng nhất là
liên quan đến kinh tế Chi phí cho y tế ngày càng
cao, tuổi thọ người dân ngày càng tăng, bằng phát
minh hết thời gian độc quyền đã tạo cơ hội cho
việc phát triển các loại thuốc cùng hoạt chất hay
vật tư tương đương, nhằm mang lại lợi ích cho
cộng đồng nhưng với giá thành thấp hơn [18]
Khi đăng ký một thuốc tương đương có cùng
hoạt chất, nhà sản xuất cần nộp hồ sơ, trong đó
có ít nhất một nghiên cứu chứng minh tính tương
đương sinh học giữa thuốc tương đương và thuốc
phát minh Nghiên cứu này so sánh nồng độ thuốc
thể với thuốc theo thời gian (diện tích dưới đường cong - AUC) ở các đối tượng dùng thuốc xin đăng
ký và thuốc phát minh Người ta suy đoán trên cùng một cá thể, nếu nồng độ các thuốc trong máu giống nhau theo thời gian thì nồng độ thuốc ở đích tác động sẽ tương đương nhau Do vậy, các thuốc đó
sẽ có hiệu quả tương đương Như vậy, khái niệm
về “tương đương trong điều trị” là kết quả của suy đoán từ khái niệm “tương đương sinh học” Để 2 sản phẩm được coi tương đương về sinh học, sự
20% Khoảng tin cậy 90% đối với tỉ lệ giữa thuốc
AUC phải nằm trong giới hạn 0,80 - 1,25 (80 - 125%) Tuy nhiên, đối với các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp, Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu quy định tỉ lệ AUC trung bình giữa 2 sản phẩm phải nằm trong giới hạn từ 0,9 - 1,11 (90 - 111%) mới được coi là tương đương sinh học [19], [20], [21]
Biểu đồ 2 So sánh tính tương đương sinh học.
NHỮNG LƯU Ý KHI THAY THẾ THUỐC BIỆT
DƯỢC CÓ CỬA SỔ ĐIỀU TRỊ HẸP BẰNG
THUỐC TƯƠNG TỰ CÙNG HOẠT CHẤT
Vấn đề tương đương sinh học có ảnh hưởng
lâm sàng rất lớn khi sử dụng thuốc có cửa sổ điều
trị hẹp Có nhiều cảnh báo đối với nhóm thuốc có
cửa sổ điều trị hẹp, các thuốc tương đương không
hoàn toàn tương đương với thuốc phát minh về hiệu
quả lâm sàng ở nhiều tiêu chí Một mối quan ngại nữa liên quan đến chuyển đổi thuốc tương đương
từ loại này sang loại khác, vì theo quy định của cơ quan quản lý, chỉ cần so sánh thuốc tương đương với thuốc gốc mà không có nghiên cứu so sánh các thuốc tương đương với nhau Hơn nữa, nghiên cứu
về tương đương sinh học không phải bao giờ cũng được công bố và đôi khi khó tiếp cận [18]
Trang 5sử dụng thuốc có cửa sổ điều trị hẹp là bệnh nhân
sau ghép tạng Những bệnh nhân này còn có nguy
cơ bị tương tác thuốc rất cao do phải sử dụng nhiều
loại thuốc để điều trị tình trạng bệnh lý đi kèm, tình
trạng nhiễm trùng và bệnh lý nền Cần phải hiểu rõ
những đặc tính về dược động học và tương đương
về hiệu quả điều trị để giảm thiểu biến cố bất lợi của
thuốc và tương tác thuốc Kết quả so sánh sử dụng
các dạng sản phẩm khác nhau của cyclosporin gồm
sandimmune, gengraf và neoral cho thấy gengraf và
neoral gây biến động về nồng độ thuốc trong máu
rõ hơn nhiều so với sandimmune Vì vậy, không
thể coi hoàn toàn tương đương về hiệu quả điều
trị Càng có nhiều sản phẩm tương đương trên thị
trường, nguy cơ chuyển đổi từ thuốc tương đương
này sang thuốc tương đương khác càng cao, trong
khi kết quả xa ở bệnh nhân nhiều khi không được
làm rõ [22] Cần xem xét một cách thận trọng các
thuốc ức chế miễn dịch có cửa sổ điều trị hẹp, vì chỉ
cần một biến đổi nhỏ về nồng độ thuốc trong máu là
đủ gây ra tình trạng ức chế miễn dịch dưới ngưỡng
mục tiêu hoặc tăng tính độc, điều này luôn tiềm ẩn
nguy cơ ảnh hưởng đến kết quả điều trị dài hạn của
bệnh nhân Cần lưu ý, chỉ số đánh giá tính tương
đương sinh học là dựa vào giá trị trung bình của
các biến số trong quần thể nghiên cứu, nhưng trên
thực tế giá trị của cá thể có thể nằm ngoài khoảng
tương đương
Một phân tích hồi cứu trên bệnh nhân ghép
thận từ cơ sở dữ liệu hợp tác nghiên cứu ghép
tạng cho thấy tỉ lệ sống 1 năm của thận ghép giảm
ở nhóm dùng thuốc tương đương so với thuốc
gốc neoral (80% so với 90%, trên quần thể 16.801
người dùng neoral và 397 người dùng thuốc tương
đương cyclosporin) [23] Tương tự, với tacrolimus,
sau khi chuyển từ thuốc gốc prograf sang thuốc tương đương tacrolimus adoport, bệnh nhân có thay đổi lớn về nồng độ thuốc tối thiểu trong máu Tần suất điều chỉnh liều tăng đáng kể sau khi chuyển đổi sang thuốc tương đương Hơn nữa, việc đạt nồng độ tối thiểu tương đương không đảm bảo AUC sẽ tương đương Vì vậy, ngay cả khi các dạng bào chế cho kết quả về tương đương sinh học so với thuốc gốc đạt yêu cầu, không thể chuyển đổi thuốc mà không theo dõi sát nồng độ thuốc trong máu [14]
KẾT LUẬN
Tùy thuộc vào chỉ định lâm sàng cụ thể, nhu cầu điều trị và tình trạng có thể cân nhắc ưu tiên hơn về an toàn hay hiệu quả, tuy nhiên phải đảm bảo cân bằng tổng thể giữa hai đặc tính này Để đánh giá đặc tính về dược học và độc học, nên sử dụng các tiêu chí liên quan đến phơi nhiễm của mô với thuốc ở tình trạng ổn định sau khi dùng liều lặp lại, thay vì dùng chỉ số về liều đơn giản và sau một liều đơn Các thuốc tương đương hiện nay được sử dụng phổ biến để giảm thiểu áp lực về tài chính cho Ngành Y tế Tuy nhiên, việc phê duyệt và sử dụng các thuốc này khác biệt với quy trình thực hiện cho thuốc phát minh Các thuốc tương đương với thuốc phát minh không chắc chắn sẽ tương đương với nhau Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp, đặc biệt các thuốc tim mạch, ung thư, thải ghép có thể dễ dàng vượt ra khỏi giới hạn cửa sổ điều trị với thay đổi liều rất nhỏ Vì vậy, cần thận trọng cân nhắc việc chuyển đổi các sản phẩm thuốc tương đương cùng hoạt chất và theo dõi sát nồng độ thuốc để đạt lợi ích tối
ưu Cần tính đến chi phí theo dõi bổ sung này bên cạnh chi phí thông thường khi thay thế thuốc phát minh bằng các thuốc tương đương
Abstract
NARROW THERAPEUTIC INDEX DRUGS-WHAT GENERAL CLINICIANS NEED TO KNOW?
The safe and effective use of drugs for optimal patient benefit is a matter of constant concern In order
to achieve a balance between safety and efficacy, a thorough understanding of the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tools for maintaining target drug levels such as therapeutic drug monitoring is
Trang 6required Particular concern is given to drugs with narrow therapeutic index, due to the difficulty in selecting dose and dosing regimens for optimal efficacy In addition, the introduction of many generic drugs with the same active ingredient under economic pressure is also a challenge for clinicians to choose The review presents basic concepts in using drugs with a narrow therapeutic index, bioequivalence requirements for safe and effective clinical use, and some points to keep in mind when using generic drugs for interchangeability and substitution
Keywords: Drugs with narrow therapeutic index; Therapeutic drug monitoring; Bioequivalence;
Drug interchangeability and substitutio.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Pancholi M, Stagnitti M Outpatient prescribed medicines: a comparison of use and expenditures,
1987 and 2001 Statistical Brief #33 Rockville, Md.: Agency for Healthcare Research and Quality, June 2004 Accessed May 24, 2006, at: http://www.meps.ahrq.gov/mep-sweb/data_files/publications/ st33/stat33.pdf
2 Writing Protocols for Preclinical Drug Disposition (ADME) Studies*/ https://Basicmedical Key.com/
3 Muller PY, Milton MN The determination and interpretation of the therapeutic index in drug
development Nature Reviews Drug Discovery (October 2012) 11 (10): 751–61 DOI 10.1038/ nrd3801 PMID 22935759
4 Tamargo J, Le Heuzey JY, Mabo P Narrow therapeutic index drugs: a clinical pharmacological
consideration to flecainide Eur J Clin Pharmacol (2015) 71:549-567 DOI 10.1007/s00228-015-1832-0
5 Tariq Ahmad Pharmacological classification of drugs 1st ed Dept of Pharmacy, Univ of Lahore
6 Maureen Burns Management of narrow therapeutic index drugs J of Thrombosis and Thromblysis
(1999) 7: 137-143
7 EMA/618604/2008 Rev July 2010, EWP of the CHMP
8. Baumgartel C, Godman B Bioequivalence of narrow therapeutic index drugs and
immunosuppressives Generics and Biosimilars Initiative J (2015) 4 (4):159-160
9. Figueras A Review of the evidence to include TDM in the essential in vitro diagnostics list and
10. Iyer K, Dilipkumar N, Vassaya S, Pawar S, Diwan A Comparison of drug related problems
associated with use of narrow therapeutic index drugs and other drugs in hospitalized patients J Young Pharm (2018) 10 (3):318-321
11. Yin J, Li X, Li F, Lu Y, Zeng S, Zhu F Identification of the key target profiles underlying the drugs of
narrow therapeutic index for treating cancer and cardiovascular disease Computational & Structural Biotechnology J (2021) 19:2318-2328
12. Begg EJ, Barclay ML, Kirkpatrick CJ The therapeutic monitoring of antimicrobial agents Br J Clin
Pharmacol (1999) Jan; 47 (1):23-30
13. Garzon V, Bustos RH, Pinacho DG Personalized medicine for antobiotics: the role of nanobiosensors
in therapeutic drug monitoring J Pers Med (2020), 10 (4):147-181
Trang 714 Johnston A Equivalence and interchangeability of narrow therapeutic index in organ transplantation
Eur J Hosp Pharm (2013), 20:302-307
15 Ghiculescu, R Therapeutic drug monitoring: Which drugs, why, when and how to do it Aust
Prescr (2008), 31: 42–44
16 Buclin T, Thoma Y, Widmer N, Andre P, Guidi M, Csajka C, et al The steps to therapeutic drug
monitoring: a structured approach illustrated with imatinib Front Pharmacol (2020)
17 Kang JS, Lee MH Overview of therapeutic drug monitoring Korean J Intern Med (2009) Mar, 24
(1):1-10
policy statement on therapeutic interchange and substitution Circulation (2011), 124:1290-1310
Investigation of Bioavailability and Bioequivalence December 2000 Available at:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003519.pdf
20 European Medicines Agency Draft Guideline On the Investigation Of Bioequivalence July 2008
Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003011.pdf
21 Health Canada, Comparative Bioavailability Standards: Formulations Used for Systemic Effects
June 8, 2018
22 US Food and Drug administration Orange book: approved drug products with therapeutic
equivalence evaluations 2011 Available at: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default cfm Accessed Feb 6, 2011
23 Pollard S, Nashan B, Johnston A, et al A pharmacokinetic and clinical review of the potential
clinical impact of using different formulations of cyclosporin A Berlin, Germany, Nov 19, 2003, 25:1654-1669