điều trị nội khoa chửa ngoài tử cung tại bệnh viện trung ương thái nguyên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC LÊ THANH HUYỀN ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA CHỬA NGOÀI TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Sản phụ kh

QUAN

Sơ lược giải phẫu, mô học và sinh lý vòi tử cung

Vòi tử cung (VTC) là một ống dẫn, bắt đầu mỗi bên từ sừng tử cung kéo dài tới sát thành chậu hông và mở thông với ổ bụng ở sát bề mặt của buồng trứng, có nhiệm vụ đưa noãn và trứng về buồng tử cung [34]

 Vòi tử cung được chia làm bốn đoạn [34]:

- Đoạn kẽ: nằm trong thành tử cung, dài khoảng 1cm, hẹp dưới 1mm

- Đoạn eo: dài khoảng 2 – 4cm, khẩu kính khoảng 1mm

- Đoạn bóng: dài khoảng 5 – 7cm, trong lòng không đều do các nếp gấp cao của niêm mạc, là nơi noãn và tinh trùng gặp nhau tạo nên sự thụ tinh

- Đoạn loa dài khoảng 2cm, hình phễu và có từ 10 – 12 tua, mỗi tua dài 1 – 1,5cm Tua dài nhất là tua Richard dính vào dây chằng vòi – buồng trứng

Có nhiệm vụ hứng noãn được phóng ra khỏi buồng trứng vào vòi tử cung

 Cấu trúc mô VTC gồm có ba lớp [4]:

- Ngoài cùng là lớp phúc mạc gồm lớp thanh mạc và tấm dưới thanh mạc

- Ở giữa là lớp cơ trơn gồm tầng cơ dọc ở ngoài và cơ vòng ở trong

- Trong cùng là lớp niêm mạc Lớp niêm mạc gồm ba loại tế bào:

+ Tế bào hình thoi ở lớp đệm có khả năng phát triển giống như tế bào đệm của nội mạc tử cung có thể biệt hoá thành tế bào màng rụng trong chửa ngoài tử cung (CNTC) Niêm mạc gấp lại thành 4 – 5 nếp dọc lớn, trên mỗi nếp lớn lại có nhiều nếp nhỏ (nếp cấp hai) tạo nên một diện tích niêm mạc rộng Niêm mạc VTC thuộc loại thượng mô có lông chuyển có tác dụng đẩy chúng về phía buồng tử cung

 Sinh lý và chức năng của vòi tử cung [4],[4]:

Thời gian di chuyển của phôi trong VTC 3 – 4 ngày Noãn, tinh trùng, phôi được vận chuyển trong VTC nhờ ba yếu tố:

- Sự co bóp của lớp cơ VTC chủ yếu là vai trò lớp cơ dọc

- Sự di chuyển các lông của tế bào lông đẩy noãn và phôi về phía tử cung

- Tác dụng cả dòng nước trong vòi tử cung

Tất cả các nguyên nhân cản trở quá trình di chuyển của trứng về buồng tử cung đều dẫn đến CNTC [25], [23]

Hình 1 Giải phẫu tử cung[34]

Chửa ngoài tử cung

1.2.1 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ của CNTC

 Các yếu tố cơ học làm cho trứng di chuyển chậm lại

- Viêm VTC đặc biệt là viêm lòng vòi làm cho niêm mạc bị dày dính, lòng vòi hẹp lại Hoạt động của biểu mô lông chuyển bị giảm đi, các nếp gấp niêm mạc VTC bị thay đổi có thể góp phần gây ra CNTC [41]

- Dính xung quanh VTC là hậu quả của viêm nhiễm tiểu khung, lạc nội mạc tử cung

Coste J và cộng sự (cs) đã tiến hành nghiên cứu nhằm đánh giá tác động của các bệnh lây truyền qua đường tình dục và mối liên quan của nó đến tỉ lệ CNTC Kết quả cho thấy, trong tổng 43% trường hợp CNTC nằm trong nhóm nghiên cứu có yếu tố nguy cơ lây nhiễm, số bệnh nhân có Chlamydia trachomatis huyết thanh dương tính chiếm 3,5%, bệnh nhân có tiền sử viêm nhiễm vùng chậu chiếm 20% và bệnh nhân có yếu tố nguy cơ từ bạn tình chiếm 25,2% Nhóm nghiên cứu còn đưa ra khuyến nghị giáo dục sức khỏe sinh sản, quan hệ tình dục an toàn làm giảm nguy cơ CNTC [45]

- Bất thường về giải phẫu VTC như có túi thừa, thiểu sản, loa vòi là túi bịt, dính gập bẩm sinh [25]

- Bị CNTC trước đó, lần có thai sau khả năng bị CNTC là 7 – 15% [25]

- Tiền sử phẫu thuật VTC: nối lại vòi tử cung sau đình sản, tỉ lệ này rất hiếm, vi phẫu vòi tử cung khác [20]

- Nạo hút thai nhiều lần làm tăng nguy cơ CNTC Nạo hút thai một lần không làm tăng nguy cơ của CNTC, nhưng những lần nạo hút thai thứ hai trở đi làm nguy cơ CNTC tăng lên gấp đôi [23]

Levin A A và cs đã so sánh 495 phụ nữ có CNTC, trong đó có 85 phụ nữ có tiền sử nạo phá thai trước đó và nhận thấy rằng: nguy cơ của thai ngoài tử cung tăng gấp 1,6 đối với phụ nữ phá thai trước một lần và tăng gấp 4,0 đối với phụ nữ có hai lần phá thai trước đó [55]

- Khối u (u xơ tử cung, khối u phần phụ) cũng làm rối loạn chức năng của

 Các yếu tố chức năng làm cho trứng di chuyển chậm về buồng tử cung:

- Rối loạn chức năng nhu động của VTC do ảnh hưởng bởi các hormon estrogen và progesteron Có tác giả còn phát hiện thấy sự thay đổi của số lượng và mức độ ái tính của các thụ thể adrenergic ở tử cung và ở cơ VTC cũng gây ra CNTC [20]

- Trào ngược dòng máu kinh trong VTC, trường hợp thụ thai muộn hơn bình thường kết hợp với chảy máu bất thường, không đúng lúc làm ảnh hưởng đến sự di chuyển của trứng về buồng tử cung [20]

- Thời gian di chuyển của noãn kéo dài hơn bình thường, ví dụ như noãn được phóng ra ở buồng trứng bên này nhưng lại di chuyển sang VTC bên kia để thụ tinh Tuy nhiên đây không phải là yếu tố quan trọng gây ra CNTC, thực tế có gặp chỉ còn 1 vòi bên phải, noãn rụng bên trái và vẫn có thai, có con bình thường [20]

 Sự bất thường của phôi

Do phôi phát triển quá nhanh trong quá trình phân bào hoặc chửa nhiều thai nên đường kính của nó lớn hơn VTC và bị giữ lại, làm tổ trong VTC [20], [26]

 Các yếu tố nguy cơ khác

- Hút thuốc lá: hút thuốc lá làm tăng nguy cơ CNTC lên 3 – 4 lần Các nghiên cứu trên động vật cho thấy, thuốc lá làm suy giảm sự di chuyển của phôi và ảnh hưởng đến sự co thắt cơ trơn Do đó, làm tăng nguy cơ CNTC [46]

- Các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản: Tỉ lệ CNTC của mỗi cặp vợ chồng vô sinh là 0,8% khi chuyển giao tử vào VTC [40] Nếu sử dụng phôi đông lạnh

(2,2%) thì tỉ lệ CNTC giảm đáng kể so với việc chuyển phôi tươi (4,6%) Một phụ nữ khi thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (In Vtro Fetilization – IVF) , yếu tố chính gây nên CNTC là yếu tố vô sinh từ vòi, chẳng hạn như viêm tắc VTC [51] Hơn thế nữa, IVF thường gây ra những CNTC không điển hình như: đoạn kẽ, trong ổ bụng, khung chậu, buồng trứng hay những vị trí bất thường khác Có những trường hợp một thai trong tử cung và một thai nằm ngoài tử cung [46]

- Tuổi của mẹ: Đặc biệt tuổi từ 35 – 44 có nguy cơ làm tăng CNTC gấp

3 lần so với tuổi từ 15 – 25 Có thể sự thay đổi nội tiết làm thay đổi chức năng của vòi trứng [46]

- Sử dụng các biện pháp tránh thai làm giảm tỉ lệ mang thai, do đó làm giảm tỉ lệ thai ngoài tử cung Tuy nhiên, nếu có thai, một vài phương pháp có thể là yếu tố nguy cơ cho CNTC Ví dụ như đặt dụng cụ tử cung hoặc sử dụng các biện pháp tránh thai có giải phóng levonorgestrel Trong một nghiên cứu có 61.448 người đặt dụng cụ tử cung, có 118 trường hợp thất bại, trong đó có

21 trường hợp CNTC [49] Thuốc tránh thai chỉ chứa progestin cũng làm tăng nguy cơ CNTC vì nó làm giảm nhu động VTC Triệt sản thắt vòi trứng thất bại dường như cũng liên quan đến tỉ lệ CNTC Trong nghiên cứu, nguy cơ tăng gấp 3,5 lần so với những phụ nữ dưới 28 tuổi, có lẽ một phần bị ảnh hưởng bởi yếu tố tuổi Trong số các phương pháp, tỉ lệ CNTC tăng cao ở những phụ nữ phẫu thuật nội soi cắt VTC bằng phương pháp đốt điện [62]

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ của chửa ngoài tử cung [46]

Yếu tố nguy cơ Tỉ lệ (%)

Tiền sử chửa ngoài tử cung 12,5

Tiền sử phẫu thuật vòi tử cung 4,0

Hút thuốc lá > 20 điếu 1 ngày 3,5

Bệnh lý viêm nhiễm vùng chậu hoặc test chlamydia trachomatis dương tính 3,4

Tiền sử ≥ 3 lần có sảy thai tự nhiên 3,0

Tiền sử phá thai nội khoa hoặc nạo hút thai 2,8

Có nhiều hơn 5 bạn tình 1,6

Tiền sử sử dụng dụng cụ tử cung 1,3

1.2.2 Phân loại chửa ngoài tử cung

 Phân loại theo vị trí khối chửa

- Chửa ở VTC: Chửa ở VTC chiếm khoảng 95% các trường hợp CNTC Trong đó khối chửa ở đoạn bóng – loa là 95%, đoạn eo là 4% và đoạn kẽ từ 2 – 4% Các vị trí khác chiếm khoảng 5% [32]

- Chửa ở buồng trứng: Người bệnh có các triệu chứng chung của CNTC, thường chỉ chẩn đoán được khi mổ mở hay nội soi ổ bụng [23], [41]

- Chửa trong ổ bụng: Có thể là nguyên phát hay thứ phát, tỉ lệ khoảng 1% các trường hợp CNTC, chiếm 1/10000 – 1/30000 các trường hợp mang thai [44] Trên lâm sàng là triệu chứng có thai, kèm theo là bán tắc ruột không thường xuyên Sờ nắn thấy các phần của thai nằm ngay dưới da bụng, đặc biệt không thấy có cơn co tử cung Siêu âm thấy khối thai, rau nằm bên cạnh tử cung [23], [25]

Methotrexat (MTX)

1.3.1 Công thức và cấu trúc hóa học

Hình 2 Công thức hóa học của MTX [27]

MTX là chất kháng acid folic có tác dụng chống ung thư Thuốc ức chế chuyển hóa gây độc tế bào, tác dụng chủ yếu ở pha S của quá trình phân chia tế bào, bằng cách cạnh tranh với men dihydrofolate reductase làm giảm quá trình chuyển dihydrofolic acid thành tetrahydrofolicacid MTX có tác dụng ức chế tổng hợp AND đặc biệt ở các tế bào tăng trưởng mạnh sẽ nhạy cảm hơn tế bào bình thường Các mô tăng sinh mạnh như các tế bào ác tính phân chia nhanh, tủy xương, tế bào thai nhi, biểu mô da, biểu mô miệng và màng nhày ruột là những tế bào nhạy cảm nhất với MTX MTX có thể phá hủy tế bào ung thư mà ít tổn hại đến mô lành MTX ở dạng tự do trong tế bào gắn với chất khử dihydrofolate làm chặn quá trình kết hợp với tetrahydrofolic (dạng hoạt động của acid folic) để tổng hợp thymidilat và các bước tiếp theo trong quá trình tổng hợp purin Do vậy MTX làm gián đoạn quá trình phân bào của phôi, dẫn tới phôi bị chết [24], [43]

Khi tiêm tĩnh mạch, lượng MTX ngoài tế bào phân bố rất nhanh Trong cơ thể, phân bố này đạt 76%, khi tiêm truyền tĩnh mạch thì sự phân bố vào dịch não tủy là rất hạn chế Khoảng 50% thuốc hấp thu gắn thuận – nghịch với protein huyết tương MTX dễ khuếch tán vào các mô, có nồng độ cao nhất trong gan và thận, thuốc cũng khuếch tán vào dịch não tủy Thuốc được loại khỏi huyết tương sau quá trình đào thải 3 pha với thời gian bán hủy là 0,75 giờ; 3,5 giờ và 26,7 giờ có sự dao động mạnh ở pha thứ 3 (6 – 69 giờ) Phần lớn thuốc đào thải qua nước tiểu trong vòng 24 – 30 giờ trong điều kiện chức năng thận bình thường Thời gian bán hủy của MTX kéo dài ở người suy thận, có thể gây nguy cơ tích lũy và ngộ độc nếu không điều chỉnh liều thích hợp [24], [27], [38]

+ Các bệnh ung thư như: Ung thư lá nuôi, bệnh bạch cầu, ung thư vú, ung thư phổi, ung thư bàng quang, ung thư đầu và cổ, …

+ Suy gan, suy thận, suy tủy, phụ nữ có thai và cho con bú, thiếu máu nặng, đang nhiễm khuẩn, hội chứng suy giảm miễn dịch

+ Thuốc phải dùng thận trọng với người nghiện rượu, người có bệnh loét đường tiêu hóa, ở người cao tuổi và trẻ nhỏ

Trong khi dùng MTX không được dùng kèm với các thuốc sau: salicylat, sulfonamid, tetracyclin, cloramphenicol và những thuốc kháng viêm không steroid, probenecid, allopurinol, para-aminobenzoic sẽ làm tăng độc tính của MTX với cơ thể Không dùng kèm với các loại vitamin có chứa acid folic vì làm giảm hiệu lực của thuốc [24], [27]

1.3.4 Đường dùng Đường uống: tác dụng sau 1 giờ, khả năng hấp thu chỉ còn 1/3 và chỉ tác dụng khi dùng ở liều thấp (5 – 10mg) Liều 30mg trở lên sự hấp thu của thuốc không tăng mà độc tính lại tăng do vậy với liều cao phải dùng đường tiêm

MTX loại 500mg, 10 mg và 50mg có thể tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm động mạch, tiêm khoang dưới nhện và tiêm vào não thất

MTX loại 500mg, 1.000mg, 5.000mg để truyền tĩnh mạch sẽ được pha với dung dịch truyền thông thường Dung dịch MTX có thể giữ ở nhiệt độ phòng dưới 250 o C Liều cao hơn 100mg/m 2 da được chỉ định truyền tĩnh mạch Chỉ dùng dung dịch mới pha và trong suốt, dùng một lần, tránh tiếp xúc với da và niêm mạc

1.3.5 Tác dụng không mong muốn

Thường xảy ra khi dùng liều cao chống ung thư Tần số và mức độ nặng phụ thuộc vào liều dùng, thời gian điều trị và đường dùng Dùng acid folinic khi điều trị liều cao MTX có thể làm mất hoặc giảm thiểu một số phản ứng có hại [24], [27]

- Toàn thân: Nhức đầu, chóng mặt

- Tiêu hóa: Viêm miệng, buồn nôn và nôn, ỉa chảy, chán ăn, chướng bụng

- Da: Rụng tóc, phản ứng da

- Phản ứng khác: Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn

- Máu: ức chế tủy xương gây giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu ngay cả với liều thấp

- Hô hấp: xơ phổi, viêm phổi

- Sinh dục - tiết niệu: Loét âm đạo

Trong điều trị CNTC bằng MTX các tác dụng không mong muốn thường là nhẹ thoáng qua, không cần điều trị Hiếm khi có biểu hiện viêm dạ dày, ruột, viêm phổi, tăng men gan Vớí phác đồ đơn liều xấp xỉ 30% có tác dụng phụ nhẹ, còn ở phác đồ đa liều là khoảng 40% [38]

1.3.6 Dự phòng ngộ độc Methotraxat

Folinat calci là thuốc giải độc các thuốc đối kháng acid folic (MTX) Folinat calci (hay leucovorin calci) là dẫn chất của acid tetrahydrofolic, dạng khử của acid folic, là chất tham gia như một đồng yếu tố cho phản ứng chuyển vận một cacbon trong sinh tổng hợp purin và pyrimidin của acid nucleic Do có thể dễ dàng biến đổi thành các dẫn chất khác của acid tetrahydrofolic nên folinat calci là chất giải độc mạnh cho tác dụng độc của các chất đối kháng acid folic (MTX) Folinat calci thâm nhập vào các tế bào và giải cứu các tế bào bình thường khỏi tác dụng độc của các chất đối kháng acid folic (MTX) Nguyên lý này là cơ sở cho liệu pháp MTX liều cao phối hợp với giải cứu bằng Folinat calci Để phối hợp với liều cao MTX trong hóa trị liệu chống ung thư, liệu pháp giải cứu bằng folinat calci với liều 0,1mg/kg cân nặng dùng sau lúc bắt đầu dùng MTX một khoảng thời gian (6 - 24 giờ) để cho MTX phát huy tác dụng trị ung thư Đối với các trường hợp ngộ độc MTX thì giải độc bằng Folinat calci 10mg/m 2 tiêm tĩnh mạch hoặc uống cứ 6 giờ/1 lần cho đến khi nồng độ MTX trong máu giảm xuống dưới 10 -8

Điều trị chửa ngoài tử cung bằng MTX

MTX liều 50mg/m 2 da, tiêm bắp hoặc liều 1mg/kg, tiêm bắp

Năm 1982 Tanaka T thông báo điều trị một trường hợp CNTC chưa vỡ ở kẽ bằng MTX và thành công với liều 50mg/m 2 da [78]

Stovall T sử dụng MTX liều 50mg/m 2 da cho những trường hợp phẫu thuật bảo tồn VTC mà tồn tại tế bào nuôi (βhCG vẫn tồn tại sau mổ 2 tuần)

Tác giả cho rằng dùng MTX toàn thân có thể thay thế cho điều trị CNTC chưa vỡ, hay tồn tại tế bào nuôi sau phẫu thuật bảo tồn là cần thiết [76]

Phác đồ đơn liều được Stovall T đề xuất đầu tiên năm 1991, MTX được tiêm bắp với liều 50mg/m 2 da Mũi tiếp theo được tiêm nếu nồng độ βhCG ngày thứ 7 giảm < 15% so với ngày thứ 4 Sau đó tiếp tục theo dõi hàng tuần cho đến khi βhCG trở về 15mIU/ml Kết quả đầu tiên với phác đồ này đạt tỉ lệ thành công 96,7% [76] Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mở rộng tiếp theo của Stovall T và Ling F năm 1993 với phác đồ đơn liều cho 120 trường hợp CNTC chưa vỡ Nồng độ βhCG ban đầu trung bình là 3.950 ±

1.193mIU/ml (63- 21.000mIU/ml) Kết quả thành công 94,2% (117 trường hợp) trong đó có 4 trường hợp phải tiêm liều 2, không có trường hợp nào ngộ độc thuốc Theo một thông báo của Stovall T về tác dụng phụ của MTX, tác giả đã đo nồng độ đỉnh MTX trong huyết thanh sau tiêm liều 50mg/m 2 da thấy vẫn thấp hơn đỉnh độc của MTX Thời gian điều trị trung bình là 33,5 ngày Sau 3 tháng tỉ lệ thông vòi bên khối chửa là 82,3%, tỉ lệ có thai lại trong buồng tử cung là 87,2% [75]

Lipscomb G H (1998) thông báo 350 trường hợp CNTC chưa vỡ được điều trị bằng MTX liều 50mg/m 2 da Kết quả 320 trường hợp thành công đạt 91,4%, trong 30 trường hợp thất bại thì có 12 trường hợp trước khi điều trị đã có hoạt động của tim thai Nồng độ βhCG trước điều trị từ 2.000mIU/ml – 5.000mIU/ml [58]

Xu hướng điều trị một liều duy nhất được nhiều tác giả khuyến cáo điều trị Barnhart K (2001) nghiên cứu trên 82 trường hợp điều trị một liều duy nhất đạt tỉ lệ thành công 87% [39] Ưu điểm: Kỹ thuật đơn giản, dễ thực hiện, giá thành điều trị thấp, rất ít phải theo dõi, người bệnh cũng như nhân viên y tế dễ chấp nhận Hiện nay thuốc giải độc có rất nhiều trên thị trường, khi có những triệu chứng đầu tiên về ngộ độc thuốc thì vẫn kịp thời xử trí mà không gây nguy hại cho người bệnh

Nhược điểm: Liều lượng thuốc cao mà chỉ tiêm một lần duy nhất, về lý thuyết có thể gây độc Trong các báo cáo của Nguyễn Văn Học, Barnhart K., Lipscomb G với số lượng lớn người bệnh được điều trị liều 50mg/m 2 da thì chưa có tác giả nào thông báo những trường hợp bị ngộ độc do thuốc [13], [39], [59],

 MTX xen kẽ với chất giải độc

Sauer M V thông báo tiêm MTX toàn thân xen kẽ với chất giải độc cho

21 trường hợp với tiêu chuẩn βhCG tăng nhẹ, soi ổ bụng để xác định khối chửa với đường kính < 3cm, vòi tử cung còn nguyên vẹn, không có chảy máu tại vòi tử cung Liều MTX là 1mg/kg, tiêm bắp vào ngày 1, 3, 5, 7 cùng với chất giải độc (folinat calci) liều 0,1mg/kg tiêm bắp vào các ngày 2, 4, 6, 8 đạt tỉ lệ thành công 90,5% [72]

Năm 1990, Stovall T nghiên cứu trên 100 trường hợp điều trị bằng MTX 1mg/kg xen kẽ chất giải độc folinat calci 0,1mg/kg, tỉ lệ thành công 96% Liều thứ 2 được chỉ định khi nồng độ βhCG sau tiêm liều 1 giữ nguyên hay tăng Trong 96 trường hợp thành công có 17 trường hợp chỉ cần 1 liều MTX và chất giải độc, 19 trường hợp cần 4 liều MTX và chất giải độc, 4 trường hợp thất bại Trong 5 trường hợp có tim thai thì 4 trường hợp thành công [76]

Năm 2019, Tug N Và cs nghiên cứu hồi cứu trên 26 bệnh nhân điều trị CNTC bằng MTX đa liều với nồng độ βhCG cao (>5000 mUI/ml) Liều điều trị là 1mg/kg cân nặng và acid folinic những ngày xen kẽ Kết quả cho thấy tỉ lệ thành công là 88,5% Giá trị nồng độ βhCG ban đầu trung bình là 8582 mUI/ml (P > 0,05) Có 18 bệnh nhân có tác dụng phụ, trong đó 69,2% ức chế tủy xương Sự thay đổi nồng độ βhCG giữa lần làm xét nghiệm thứ 2 và thứ 3 so với ban đầu có khả năng dự đoán tỉ lệ thất bại [83] Ưu điểm: Tỉ lệ thành công cao đạt 90 – 97%, tác dụng không mong muốn do thuốc gây ra không có sự khác biệt so với phương pháp trên

Nhược điểm: Số lần tiêm thuốc nhiều hơn do đó giá thành điều trị cao hơn, số lần theo dõi nhiều lên, sau mỗi lần tiêm thuốc phải làm xét nghiệm dễ làm người bệnh lo ngại, khả năng áp dụng rộng rãi của phương pháp điều trị này sẽ bị hạn chế

 Sử dụng MTX đường uống

Năm 2002, Lipscomb G H và cs điều trị cho 22 trường hợp CNTC bằng MTX dạng viên nén MTX 2,5mg với liều 60mg/m2 da chia làm 2 lần cách nhau

2 giờ Tỉ lệ thành công là 86% sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với MTX tiêm bắp, song tác dụng phụ về đường tiêu hóa gặp nhiều hơn [59]

 Sử dụng MTX tiêm trực tiếp khối chửa dưới hướng dẫn của siêu âm hay nội soi

Năm 1989, Feichtinger W và Kemter P lần đầu tiên điều trị thành công một trường hợp bơm MTX trực tiếp vào khối chửa dưới sự hướng dẫn của siêu âm Đây là một trường hợp chửa sừng tử cung được chẩn đoán xác định bằng nội soi đã điều trị thành công với 2 liều MTX tiêm tại chỗ dưới hướng dẫn của siêu âm và nội soi, nồng độ βhCG trước điều trị là 20.000mIU/ml Sau tiêm mũi thứ nhất nồng độ βhCG tăng lên 43.800mIU/ml, chỉ định tiêm mũi thứ 2, nồng độ βhCG lại tiếp tục tăng tới 44.400mIU/ml, sau đó nồng độ βhCG giảm dần và trở về bình thường sau 27 ngày theo dõi, không có tác dụng phụ [47]

Marianne (2018) đã tiến hành nghiên cứu 46 bệnh nhân so sánh sử dụng MTX toàn thân so với tại chỗ Kết quả cho thấy thời gian thanh thải βhCG ước tính trung bình dài hơn 29,2 ngày khi sử dụng MTX tại chỗ so với MTX toàn thân [54]

Như vậy phương pháp này thường chỉ áp dụng trong trường hợp CNTC ở những vị trí hiếm gặp, cho nên không thể phổ biến rộng rãi cho mọi đối tượng CNTC Ưu điểm: Lượng thuốc đưa vào cơ thể rất ít, về lý thuyết là tuyệt đối an toàn, tiết kiệm thuốc [38], [47], [60]

Nhược điểm: Đây là kỹ thuật khó và phức tạp không phải lúc nào, cơ sở nào cũng có thể thực hiện được do đó khả năng triển khai rộng rãi phương pháp điều trị này cũng rất hạn chế

 Sử dụng MTX với các tác nhân khác

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Các hồ sơ bệnh án được chẩn đoán xác định là CNTC và đã được điều trị nội khoa tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên (BVTƯTN) từ năm 2017 – 2020

- Định lượng βhCG < 5000mUI/mL

- Siêu âm KT khối chửa ≤ 3,5cm, dịch cùng đồ < 15mm

- Huyết động bệnh nhân ổn định

- Công thức máu, chức năng gan thận bình thường

- Bệnh nhân được giải thích và đồng ý lựa chọn phương pháp điều trị nội khoa CNTC

- Bệnh nhân có hồ sơ theo dõi điều trị tại khoa sản BVTƯTN và đã điều trị nội khoa CNTC

- Những bệnh nhân vào viện với chẩn đoán xác định là CNTC trong lần mang thai này nhưng đã từng điều trị bằng MTX trước đó tại một cơ sở y tế khác

- Những bệnh án ghi thiếu thông tin: tiền sử sản phụ khoa, triệu chứng lâm sàng khi vào viện hoặc bệnh nhân bỏ điều trị

- Phối hợp giữa thai ngoài và thai trong tử cung

- Người bệnh có các bệnh nội khoa: suy thận, loét dạ dày, bệnh phổi hoạt động, suy giảm miễn dịch.

Thời gian, địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 01/2017 đến tháng 12/2020

- Địa điểm nghiên cứu: khoa sản BVTƯTN.

Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả

2.3.2 Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu cắt ngang

2.3.3 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

- Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện

Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.4.1 Các chỉ tiêu độc lập

- Tuổi: ghi theo hồ sơ bệnh án, chia nhóm tuổi nhằm xác định đặc điểm lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu

- Địa chỉ: Phân nhóm địa chỉ theo thành thị và nông thôn

- Nghề nghiệp: Chia theo nhóm dựa vào đặc điểm nghề nghiệp

- Tiền sử sản phụ khoa:

+ PARA bao gồm số lần sinh, sớm, sảy, sống Tiền sử nạo, hút, sảy thai + Số lần mổ lấy thai

+ Tiền sử điều trị bệnh lý viêm nhiễm phụ khoa

+ Tiền sử điều trị CNTC bằng các phương pháp: phẫu thuật bảo tồn vòi, cắt vòi, điều trị bằng MTX

+ Tiền sử mổ phụ khoa khác: tạo hình vòi, bóc nhân xơ, bóc khối lạc nội mạc, phẫu thuật khác vùng tiểu khung

+ Tiền sử điều trị vô sinh trong lần mang thai này

2.4.2 Các chỉ tiêu phụ thuộc

- Triệu chứng cơ năng: chậm kinh, đau bụng, ra máu âm đạo

+ Khối nề, đau cạnh tử cung

+ Cùng đồ sau đầy đau

+ Tử cung kích thước to hơn bình thường

- Siêu âm xác định vị trí, kích thước khối chửa

+ Hình ảnh điển hình của chửa ngoài tử cung: là khối giống hình chiếc nhẫn một vòng, ở giữa là một vùng thưa âm, viền xung quanh là vòng đậm âm + Hình ảnh không điển hình: khối âm vang không đồng nhất, vùng thưa âm xen lẫn vùng đậm âm

+ Âm vang thai và tim thai: có hoặc không

+ Siêu âm dịch cùng đồ: có hoặc không

- Định lượng βhCG ở các thời điểm tiêm MTX

+ Sau khi tiêm MTX ngày thứ 4, ngày thứ 7

+ Sau khi tiêm mũi 1 MTX 2 tuần

+ Sau khi tiêm mũi 1 MTX 3 tuần

+ Sau khi tiêm mũi 1 MTX 4 tuần

+ βhCG trước khi ra viện

- Sau khi tiêm người bệnh được hướng dẫn nằm nghỉ ngơi, hạn chế đi lại Theo dõi sát người bệnh trong 24h đầu sau tiêm: Mạch, huyết áp, đau bụng, tác dụng phụ của thuốc

- Trước mỗi lần tiêm MTX, người bệnh được thử lại công thức máu, đánh giá chức năng gan, thận

- Khoảng cách giữa hai đợt tiêm thuốc là 7 ngày Tối đa 4 liều

* Lâm sàng: Theo dõi bệnh nhân

- Đau bụng: Giảm đau, hết đau bụng hoặc bệnh nhân đau bụng tăng lên

 Không có rong huyết: ra máu sau điều trị 1 tuần

 Rong huyết: thời gian ra máu sau điều trị trên 1 tuần

 Băng huyết: trong quá trình theo dõi chảy máu trên 500ml

 Có kinh lại: ra máu sau điều trị 1 tháng có tính chất máu kinh

Theo dõi nồng độ βhCG và siêu âm đầu dò âm đạo theo phác đồ, sau đó kiểm tra lại sau 1 tháng cho đến khi nồng độ βhCG < 5mUI/ml và không thấy khối thai trên siêu âm

Bảng 2.1 Đánh giá kết quả [3]

Tiêu chuẩn đánh giá Điều trị thành công Điều trị thất bại

Lâm sàng Giảm đau bụng hoặc hết đau bụng Đau bụng tăng lên, có thể kèm theo ra huyết âm đạo Có hoặc không có sốc

Siêu âm Siêu âm đầu dò không còn túi thai

Có hình ảnh điển hình hoặc không điển hình của CNTC, có thể kèm theo dịch cùng đồ Định lượng βhCG

Sau tiêm 4 liều MTX, nồng độ βhCG không giảm

Tổng số ngày điều trị

Phác đồ điều trị nội khoa CNTC bằng MTX đơn liều

Tiêm bắp MTX 1 mg/kg Định lượng βhCG vào ngày thứ 4 và thứ 7 βhCG ngày thứ 7 giảm

4, lâm sàng ổn định βhCG ngày thứ 7 giảm

≤ 15%, giữ nguyên, hoặc tăng lên so với ngày thứ 4 Tiêm liều 2 Định lượng βhCG sau 1 tuần βhCG ngày thứ 14 giảm

Tiếp tục theo dõi hàng tuần đến khi βhCG

3000 – 5000mUI/ml chiếm tỉ lệ 16,7%

Bảng 3.10 Sự thay đổi nồng độ βhCG trong tuần đầu

Sự biến đổi nồng độ β

Ngày 4 so với ngày 1 Ngày 7 so với ngày 4

Số lượng (n) Tỉ lệ (%) Số lượng

- Xu hướng thay đổi nồng độ βhCG từ ngày thứ nhất đến ngày thứ 4: nhóm βhCG giảm từ 0 – 15% chiếm tỉ lệ cao nhất (25%) Tiếp đến là nhóm tăng > 15% chiếm tỉ lệ 20%, trong số bệnh nhân nghiên cứu có 5 trường hợp thất bại chiếm tỉ lệ 8,3%

- Xu hướng thay đổi nồng độ βhCG từ ngày thứ 4 đến ngày thứ 7: Nồng độ βhCG sau tuần thứ nhất có xu hướng giảm nhanh Nhóm giảm từ 15 – 50% chiếm tỉ lệ cao nhất với 51%, tiếp đến là nhóm giảm > 50% chiếm tỉ lệ 23,6%

Có 3 trường hợp thất bại chiếm tỉ lệ 5,4%

Bảng 3.11 Sự thay đổi nồng độ βhCG tuần thứ hai so với tuần đầu và tuần thứ tư so với tuần thứ 2

Sự biến đổi nồng độ β

Số lượng (n) Tỉ lệ (%) Số lượng

- Trong tổng số 47 bệnh nhân làm βhCG vào ngày thứ 14, có 36 bệnh nhân có nồng độ βhCG giảm > 50% và chiếm tỉ lệ cao nhất với 76,6% Có 9 trường hợp giảm từ 15 – 50%, chiếm tỉ lệ 19,2% Có 1 bệnh nhân giảm từ 0 – 15% và 1 bệnh nhân tăng từ 0 – 15% đều chiếm tỉ lệ 2,1% Không có bệnh nhân nào βhCG trở về bình thường và thất bại

- Trong tổng số 30 bệnh nhân được làm βhCG vào ngày thứ 28, có 25 bệnh nhân nồng độ βhCG giảm > 50%, chiếm tỉ lệ 83,3% và có 5 bệnh nhân βhCG giảm từ 15 – 50%, chiếm tỉ lệ 16,7%.

Kết quả điều trị nội khoa CNTC

Bảng 3.12 Kết quả chung Kết quả điều trị Số lượng Tỉ lệ (%)

- Điều trị nội khoa CNTC có tỉ lệ thành công là 86,7%, thất bại là 13,3%

Bảng 3.13 Kích thước khối chửa ban đầu trên siêu âm và kết quả điều trị

Kết quả Kích thước khối chửa (cm)

- Có 12/13 bệnh nhân có kích thước khối chửa < 1,5cm điều trị thành công, chiếm tỉ lệ 92,3% Có 26/30 bệnh nhân có kích thước khối chửa từ 1,5 –

< 2,5cm điều trị thành công chiếm tỉ lệ 86,7% Có 14/17 bệnh nhân có kích thước khối chửa 2,5 – 3,5cm điều trị thành công Sự khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê với P < 0,05

Bảng 3.14 Dịch cùng đồ trên siêu âm và kết quả điều trị

- Số bệnh nhân có dịch cùng đồ điều trị thành công là 8/11, trong đó, lượng dịch cùng đồ < 10mm điêu trị thành công chiếm tỉ lệ cao hơn (83,3) Số bệnh nhân không có dịch cùng đồ điều trị thành công là 44/49, chiếm tỉ lệ 89,8%

Bảng 3.15 Vị trí khối chửa trên siêu âm và kết quả điều trị

Số lượng (n) Tỉ lệ (%) Số lượng

- Tỉ lệ điều trị thành công gặp ở khối chửa bên trái chiếm 93,1% Tỉ lệ điều trị thành công gặp ở khối chửa bên phải chiếm 86,7% Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê

Bảng 3.16 Nồng độ βhCG và kết quả điều trị Kết quả

Nồng độ βhCG (mUI/ml)

Số lượng (n) Tỉ lệ (%) Số lượng

- Tỉ lệ thành công của nồng độ βhCG ban đầu < 1000mUI/ml là 100%

Tỉ lệ thành công của nồng độ βhCG ban đầu từ 1000 – 3000mUI/ml là 84,8%

Tỉ lệ thành công của nồng độ βhCG ban đầu > 3000 – 5000mUI/ml là 70% Nồng độ βhCG càng thấp tỉ lệ thành công càng cao

Bảng 3.17 Sự thay đổi nồng độ βhCG ngày thứ 4 so với ngày đầu và kết quả điều trị Kết quả

Sự biến đổi nồng độ β HCG

Số lượng (n) Tỉ lệ (%) Số lượng

- Những bệnh nhân có nồng độ βhCG giảm > 50% đều điều trị thành công (9/9 bệnh nhân) Có 11/12 bệnh nhân βhCG tăng > 15% điều trị thành công, chiếm tỉ lệ 91,7%, 10/11 bệnh nhân giảm từ 15 – 50% điều trị thành công, chiếm tỉ lệ 19,1%

Bảng 3.18 Sự thay đổi nồng độ βhCG ngày thứ 7 so với ngày thứ 4 và kết quả điều trị

Sự biến đổi nồng độ βhCG

- Các trường hợp nồng độ βhCG tăng nhanh ( > 15%) đến giảm nhanh (giảm > 50%) đều thành công Sau tuần thứ nhất, có 8 trường hợp thất bại (5 trường hợp ngày thứ 4 và 3 trường hợp sau ngày thứ 7)

Bảng 3.19 Sự thay đổi nồng độ βhCG tuần thứ hai và kết quả điều trị

Sự biến đổi nồng độ β HCG

- Trong 47 bệnh nhân làm βhCG vào tuần thứ 2, đa số các trường hợp nồng độ βhCG đều giảm nhanh (> 50%) điều trị thành công và không có trường hợp nào thất bại

Bảng 3.20 Số liều MTX và kết quả điều trị Kết quả

Số liều điều trị MTX

Số lượng (n) Tỉ lệ (%) Số lượng

- Có 1 bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu sử dụng 3 liều MTX và thành công Trong tổng số 60 trường hợp, có 35 bệnh nhân điều trị thành công ở liều đầu tiên, 25 bệnh nhân thất bại (8 trường hợp chuyển mổ và 17 trường hợp chuyển sang tiêm liều 2 trở lên) chiếm tỷ lệ là 41,7%

Bảng 3.21 Kích thước khối chửa và liều sử dụng Kích thước khối chửa (cm)

- Có 10/13 bệnh nhân có kích thước khối chửa < 1,5cm sử dụng 1 liều MTX, đạt tỉ lệ 76,9% Có 22/30 bệnh nhân có kích thước khối chửa từ 1,5 – 2,5cm sử dụng 1 liều MTX vớ

- i tỉ lệ 73,3%, 8/30 bệnh nhân sử dụng 2 liều MTX (26,7%) Trong nhóm kích thước khối chửa từ 2,5 – 3,5cm có 1 bệnh nhân sử dụng 3 liều MTX và có tỉ lệ 5,9% Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu không có bệnh nhân nào dụng 4 liều MTX Không có sự khác biệt giữa các nhóm trong đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.22 Nồng độ βhCG và liều sử dụng

Phác đồ Nồng độ βhCG (mUI/ml)

- Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ βhCG < 1000mUI/ml sử dụng 1 liều MTX là 83,4% Trong nhóm này có 3 bệnh nhân sử dụng 3 liều MTX với tỉ lệ 17,6%

- Có 24/33 bệnh nhân nồng độ βhCG từ 1000 – 3000mUI/ml sử dụng 1 liều MTX với tỉ lệ 72,7%, 9/33 bệnh nhân sử dụng 2 liều MTX với tỉ lệ 27,3%

- Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu có 1/6 bệnh nhân có nồng độ βhCG >

3000 – 5000mUI/ml sử dụng 3 liều MTX đạt tỉ lệ 10%

- Không có bệnh nhân nào sử dụng 4 liều MTX

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.1 mô tả phân bố tuổi của các đối tượng nghiên cứu Những bệnh nhân được điều trị CNTC chưa vỡ bằng MTX có độ tuổi từ 19 tuổi đến 43 tuổi Trong đó nhóm 20 tuổi đến 34 tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất (78,3%), tương tự với kết quả nghiên cứu của Phạm Thị Thanh Hiền [9] Vương Tiến Hòa (2013) nghiên cứu hồi cứu trên 149 bệnh nhân với độ tuổi từ 21 – 30 chiếm tỉ lệ cao nhất là 51,8% [12] Đây là nhóm đối tượng có nhu cầu sinh đẻ nên cần điều trị bảo tồn Tuy nhiên, trong nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước không giới hạn độ tuổi mà chỉ quan tâm tới tiêu chuẩn điều trị nội khoa Lucie B (2017) đã nghiên cứu trên 472 bệnh nhân ở bệnh viện Phụ nữ và trẻ em Lyon với độ tuổi trung bình là 30,6 ± 52 [61] Theo chúng tôi để điều trị nội khoa độ tuổi người bệnh không có ý nghĩa trong chỉ định

Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, chúng tôi chia làm 2 nhóm vùng nông thôn và thành thị Trong đó, nhóm vùng nông thôn chiếm tỉ lệ cao hơn với 53,3%, nhóm vùng thành thị chiếm tỉ lệ 46,7% Tuy nhiên, tỉ lệ này không chênh lệch nhau quá nhiều Phạm Huy Hiền Hào (2015) tiến hành nghiên cứu trên 62 bệnh nhân kết quả cho thấy khu vực nông thôn chiếm 48,4%, khu vực thành thị chiếm 51,6% (P = ,0719) [7] Theo chúng tôi, phân bố theo vùng không phải là yếu tố để quyết định đến chỉ định hay kết quả điều trị

4.1.3 Đặc điểm về nghề nghiệp Điều trị nội khoa CNTC được chỉ định cho tất cả các nhóm nghề nghiệp, điều này cho thấy sự chuyển biến rõ rệt trong hiểu biết của người bệnh Nhóm nghề công nhân viên chức vẫn chiếm tỉ lệ cao hơn cả (33,3%), tiếp đến là nhóm nghề tự do (31,7%), các nhóm nghề khác chiếm một tỉ lệ nhỏ Việc theo dõi trong điều trị CNTC là rất quan trọng Không chỉ theo dõi trong thời gian điều trị nội trú mà phải tiếp tục theo dõi ngoại trú vì một tỉ lệ không nhỏ có biến chứng vỡ Stabile G và cộng sự (2020) đánh giá tỉ lệ thất bại của MTX trong CNTC là 20% [74] Vì vậy, nó cũng là yếu tố cân nhắc trong việc lựa chọn phương pháp điều trị, tư vấn bệnh nhân phù hợp

Trong số 60 bệnh nhân được nghiên cứu, nhóm bệnh nhân đã đẻ 1 lần chiếm tỉ lệ cao nhất với 40%, tiếp đến là nhóm bệnh nhân đẻ 2 – 3 lần chiếm tỉ lệ 35% và nhóm bệnh nhân chưa đẻ lần nào chiếm tỉ lệ 25% Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Phạm Huy Hiền Hào (2015) 38,5% có 1 con [7], Nguyễn Anh Tuấn (2012) với 38,2% [32] Tuy nhiên, theo Đỗ Thị Ngọc Lan (2013) thì nhóm bệnh nhân chưa có con nào chiếm tỉ lệ cao nhất với 46,3%,

Lê Ngọc Hải Yến (2020) nhóm bệnh nhân chưa có con là 40,2% [35] Có sự khác biệt này có lẽ là do sự lựa chọn trong phương pháp điều trị của bệnh nhân Một số trường hợp những bệnh nhân chưa có con, hiểu biết về mang thai còn hạn chế, đến viện trong tình trạng chửa ngoài tử cung đã vỡ, huyết động không ổn định do đó không thể điều trị nội khoa Dù vậy, đây đều là những nhóm đối tượng đang có nhu cầu sinh đẻ và cần điều trị nội khoa bảo tồn

4.1.5 Tiền sử mổ lấy thai

Trong bảng 3.5, bệnh nhân chưa mổ lấy thai lần nào chiếm tỉ lệ cao nhất

58,3% Tiếp theo là nhóm bệnh nhân mổ lấy thai 1 lần với tỉ lệ 31,7% Điều này cũng tương tự như nghiên cứu của Vương Tiến Hòa, Nguyễn Trọng Thuật (2013) [12]

Bảng 3.6 đánh giá nguy cơ của CNTC Trong bảng này, nhóm bệnh nhân có tiền sử điều trị viêm nhiễm đường sinh dục chiếm tỉ lệ khá cao (63,3%) Lê Đức Thọ (2017) tỉ lệ này là 24,6%, Nguyễn Anh Tuấn là 20,1% Tuy nhiên, tỉ lệ của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Nông Hồng Lê (2020) nghiên cứu kết quả điều trị phẫu thuật nội soi chửa ngoài tử cung tại BVTƯTN là 58,1% Theo một số tác giả, viêm nhiễm đường sinh dục là một trong những yếu tố nguy cơ cao của chửa ngoài tử cung Ahmad S F và cs (2018) đã chứng minh nhiễm Chlamydia Trachimatis làm tăng sự hiện diện của ITGB1 ở ống dẫn trứng, dẫn đến chửa ngoài tử cung [36]