luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3 axetyl benzo cumarin thông qua các xeton α β không no tương ứng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN CHU ANH VÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYL BENZO- CUMARIN THÔNG QUA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội - 2011 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN z Chu Anh Vân NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYLBENZO- CUMARIN THÔNG QUA CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG Chun ngành: Hóa hữu Mã sớ: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS TSKH Nguyễn Minh Thảo Hà Nội - 2011 MỤC LỤC MỞ ĐẦU…………………………………………………………………………….1 Chương Tổng quan… ………………………………………………………… z MỤC LỤC MỞ ĐẦU……………………………………………………………………….1 Chương Tổng quan… …………………………………………………… 1.1 Về hợp chất chứa vòng cumarin…………………………………… 1.1.1 Giới thiê ̣u sơ lươ ̣c về dẫn xuất cumarin………………….…… 1.1.2 Một số phương pháp tổ ng hơ ̣p vòng cumarin 1.1.3 Tính chất hóa học cumarin 1.2 Sơ lược xeton α,β- không no…………………………………… 1.2.1 Phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no…………………… 1.2.2 Cấu tạo kiện phổ xeton α,β- khơng no………15 1.2.3 Tính chất hóa học xeton α,β- khơng no……………… 17 1.2.4 Hoạt tính sinh học khả ứng dụng xeton α,β- không no…………………………………………………………………………… 22 Chương Thực nghiệm .24 2.1 Xác định số vật lý 24 2.2 Thăm dị hoạt tính sinh học 24 2.3.Tổng hợp chất chìa khoá 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 25 2.3.1 Tống hợp β –naphtylaxetat 25 2.3.2 Tổng hợp 1-axetyl- 2- hiđroxinaphtalen 25 2.3.3 Tổng hợp 3-axetyl-4-metyl benzocumarin 26 2.3.4 Tổng hợp xeton α,β- không no từ hợp chất 3-axetyl-4metylbenzocumarin .27 2.3.4.1 Tổng hợp hợp chất (4-metylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (các xeton α,β-không no thuầ n túy) 27 z 2.3.4.2 Tổng hợp hợp chất (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (Sản phẩm ngưng tụ hai nhóm metyl ) 28 2.3.5 Tổng hợp số dị vòng chứa hai nitơ 28 2.3.5.1 Chuyển hóa α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4metylcumarin thành dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin………… 28 2.3.5.2 Chuyển hóa α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4metylcumarin thành dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin………………….29 2.3.5.3 Chuyển hóa α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4metylbenzocumarin thành dị vòng chứa hai nitơ 29 Chương Kết thảo luận………………………………………… 30 3.1 Tổng hợp xác đinh cấu trúc 3-axetyl-4-metylbenzocumarin…….30 3.2 Tổng hợp α,β- khơng no tính chất phổ chúng……………… 34 3.2.1 Kết tổng hợp xeton α,β- khơng no………………………….34 3.2.2 Tổng hợp lị vi sóng so sánh khách quan kết nhận hai phương pháp………………………………………………….36 3.2.3 Giải thích cấu tạo sản phẩm tạo thành 37 3.3 Tổng hợp xác định cấu tạo sản phẩm mà xảy ngưng tụ hai nhóm metyl………… 42 3.3.1 Sự giải thích định tính kết tính hóa lượng tử để giải thích định lượng khả ngưng tụ hai nhóm metyl 42 3.3.2 Dữ kiện phổ xác định cấu tạo 43 3.4 Tổng hợp , xác định cấu tạo số dị vòng chứa ni tơ…………… 45 3.4.1 Chuyển hóa α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4-metylcumarin thành dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin………………………………… 45 3.4.2 Chuyển hóa α,β- xeton khơng no từ 3-axetyl-4-metylcumarin thành dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin…………………………53 z 3.4.3 Chuyển hóa α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4- metylbenzocumarin thành dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin…… 57 3.5 Thử nghiệm hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp được… 59 KẾT LUẬN……………………………………………………………… 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………….62 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT  Dao động biến dạng không phẳng ν Dao động hóa trị δ Độ chuyển dịch hóa học J Hằng số tương tác spin- spin s Singlet d Doublet t Ttriplet dd Doublet of doublet m Multiplet NMR Nuclear magnetic resonance ( Phổ cộng hưởng từ hạt nhân) IR Infared( Phổ hồng ngoại) MS Mass spectroscopy (Phổ khối lượng) DMSO Dimethyl sulfoxide DMF N, N- Dimetylformamid z luan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ung DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU HÌNH VẼ Bảng 3.1 Kết tổng hợp kiện vật lý xeton ,- không no túy…………………………………………………………………….35 Bảng 3.2 So sánh kết thu theo hai phương pháp .36 Bảng 3.3 Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) phổ khối lượng xeton ,- không no túy …………………………………………………….38 Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 1H-NMR (, ppm d6-DMSO, J, Hz)của xeton ,không no túy ……………………………………….41 Bảng 3.5 Dữ kiện tổng hợp phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) hợp chất tổng hợp dãy pirazolin .47 Bảng 3.6 Độ dịch chuyển hóa học proton phổ 1H-NMR hợp chất dãy pirazolin ……………………………… …………………….50 Bảng 3.7 Số liệu tổng hợp phổ IR, MS hợp chất 2-aryl-4-(2’hiđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin ……………… 54 Bảng 3.8 Tín hiệu phổ 1H-NMR hợp chất benzođiazepin 56 Bảng 3.9 Kết thử hoạt tính sinh học số hợp chất 59 Hình 3.1 Phổ IR 3- axetyl- 4- metylbenzocumarin .33 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR 3-axetyl-4- metyl benzocumarin 33 Hình 3.3 Phổ MS 3-axetyl-4–metylbenzocumarin .34 Hình 3.4 Phổ hồng ngoại AV2 ……………………………………… 37 Hình 3.5 Một đoạn phổ 1H-NMR III………………………………… 39 Hình 3.6 Một đoạn phổ 13C-NMR AV6 40 Hình 3.7 Phổ khối lượng AV4………………………………………… 40 Hình 3.8 Phổ hồng ngoại IV ………………………………… 44 Hình 3.9 Một đoạn phổ 1H-NMR IV………………………………… 45 luan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ung z luan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ung Hình 3.10 Phổ khối lượng IV 45 Hình 3.11 Phổ IR P2 47 Hình 3.12.Phổ 1H-NMR P10 49 Hình 3.13 Phổ 13C-NMR hợp chất P10 dung mơi DMSO .49 Hình 3.14 Phổ HSQC P10 dung môi DMSO 51 Hình 3.15 Một đoạn phổ HMBC P10 DMSO 52 Hình 3.16 Phổ IR B7 54 Hình 3.17 Phổ 1H-NMR B7 55 Hình 3.18 Phổ MS B7 56 Hình 3.19 Phổ IR BV2 58 luan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ung z luan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ung MỞ ĐẦU Cùng với phát triển nhanh chóng kinh tế giới xuất nhiều bệnh nguy hiểm đe dọa trực tiếp đến tính mạng người ung thư, AIDS… Điều đặt nhiệm vụ quan trọng cho nhà khoa học cần phải nghiên cứu tìm hợp chất vừa có hoạt tính sinh học cao vừa ứng dụng rộng rãi sống Cumarin dẫn xuất phát tổng hợp từ sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi Chúng hợp chất hoạt động, thích nghi cho nhiều q trình tổng hợp, tồn tự nhiên dạng độc lập hay liên kết với hợp chất khác Cumarin có nhiều họ đậu Tonka, cải hương, cỏ cam thảo, dâu tây, mơ, anh đào, thân quế củ nghệ vàng…dưới dạng dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin), aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có mặt cumarin thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng sử dụng nhiều làm thuốc chữa sâu ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt ( umbelliferone ) Các xeton α,β- không no chất mà phân tử có nhiều trung tâm phản ứng đa dạng, chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác Chẳng hạn cộng hợp đóng vịng với phenylhiđrazin để tạo thành dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vịng pirimiđin Nhiều xeton α,β- khơng no có hoạt tính sinh học cao như: kháng kh̉n, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại … nhiều khả khác mà chưa khám phá Với mục đích tìm hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ dẫn xuất cumarin, lựa chọn đề tài : „„Nghiên cứu tổng hợp số dị vòng chứa hai nitơ từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua xeton α, βkhơng no tương ứng‟‟ luan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ung z luan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ung Nơ ̣i dung của luâ ̣n văn bao gồ m các điể m chin ́ h sau : - Tổ ng hơ ̣p chấ t đầ u : 3- axetyl-4 -metylbenzocumarin - Từ chấ t đầ u tổ ng hơ ̣p mô ̣t daỹ các xeton α,β- không no, sau sẽ chủ n hóa các xeton α,β- khơng no thành các dẫn xuấ t của các di ̣vòng mới chứa nitơ: pyrazolin, pyrimiđin hoă ̣c benzođiazepin điều kiện - Xác định cấu tạo cúa chất tổng hợp nhờ phương pháp phổ đa ̣i: Phổ hồng ngoại, phổ cô ̣ng hưởng từ proton và phổ khố i lươ ̣ng - Khảo sát hoạt tính sinh học số hợp chất tổng hợp Chương TỔNG QUAN 1.1 Về hợp chất chứa vòng cumarin 1.1 Giới thiêụ sơ lươ ̣c về cumarin Tên go ̣i: IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác 2-Benzopyron, 2H-1-Benzopyran-2-on, α-Benzopyron, cumarin… O O Tính chất vật lý : Chấ t rắ n , tnc0C= 68-710C, t0s= 298- 302°C, tan tớ t etanol, đietyl ete, clorofom luan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ung z luan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ung 1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp vòng cumarin 1.1.2.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin [7,13,25] * Tổng hợp Perkin phản ứng anđehit salixylic anhiđrit axetic với xúc tác natriaxetat Đây phương pháp đơn giản để tổng hợp cumarin CHO + (CH3CO)2O CH3COONa + CH3COOH O OH O Phản ứng anđehit salixylic với este manlonat tạo thành dẫn xuất cumarin CHO COOC2H5 + CH2 OH O piperidinaxetat O -C2H5OH, 00C C OC2H5 O Phản ứng với có mặt natriaxetat piperiđinaxetat làm xúc tác, phương pháp đơn giản thuận tiện để tổng hợp cumarin * Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel tác dụng sóng điện từ dẫn xuất anđehit salixylic etylcacboxylat với xúc tác piperiđin CHO R3 piperidine R3 + R1 OH R1 COOEt R2 O O R2 R3 R3 + OH COOEt O O CHO 1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman [ 1,7,11,20,35,39 ] Đây là phương pháp tổng hợp cumarin từ phenol axit cacboxylic este chứa nhóm β- cacbonyl Hợp chất thông thường hay sử dụng etyl axetoaxetat tác dụng axit sunfuric đặc Phản ứng loại xảy luan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ungluan.van.thac.si.nghien.cuu.tong.hop.mot.so.di.vong.chua.hai.nito.di.tu.dan.xuat.3.axetyl.benzo.cumarin.thong.qua.cac.xeton.Ỵ±.Ỵ².khong.no.tuong.ung z