Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.Bất thường thai sản tại Đà Nẵng và Biên Hòa, giá trị của sàng lọc trước sinh để phát hiện trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21.
QUANTÀILIỆU
Khái niệm về bất thườngthaisản
Bất thường thai sản (α FP) : Alfa feto - protein BTSS) (α FP) : Alfa feto - protein Adverse Pregnancy Outcomes) là các bất thường của thai và bất thường trong quá trình mang thai, dẫn đến suy giảm chất lượng sinh sản, ảnh hưởng đến hạnh phúc của gia đình 1,7,8
Các nhóm bất thường thai sản
Bất thường thai sản có các dạng sau:
- Một số dạng bất thường khác như Thai trứng; Chửa ngoài tử cung; Thai chậm phát triển trong tử cung; Đẻ non; Thai già tháng; Chậm phát triển tâm thần và thểchất.
Tùy theo sự quan tâm của từng tác giả mà một dạng hoặc một số dạngBTTS được đề cập Trong nghiên cứu này, chúng tôi đề cập đến 3 dạng củaBTTS đó là DTBS, sẩy thai (α FP) : Alfa feto - protein ST) và thai chết lưu (α FP) : Alfa feto - protein TCL), đặc biệt chúng tôi chú ý nhiều đến DTBS và bất thường NST.
Tình hình bất thường thai sản và các nghiên cứu chẩn đoán trisomy 13,trisomy18, trisomy 21 trên Thế giới vàViệt Nam
13, trisomy18, trisomy 21 trên Thế giới và ViệtNam
Theo đánh giá của Liên Hiệp Quốc thì ít nhất 25% dân số thế giới ít nhiều bị ảnh hưởng bởi khuyết tật Kết quả thống kê năm 2007 của Tổ chức Y tế Thế giới cho thấy tỉ lệ người khuyết tật trên thế giới chiếm khoảng 10% trong tổng số dân số tương ứng với 650 triệu, riêng khu vực Châu Á - Thái Bình Dương, số lượng dị tật chiếm 2/3.
Theo Tổ chức Y tế thế giới (α FP) : Alfa feto - protein WHO) hội chứng Down đứng hàng đầu, chiếm gần một nửa các bất thường nhiễm sắc thể (α FP) : Alfa feto - protein NST) Hàng năm tỉ lệ sinh trẻ có hội chứng Down từ 120-160/100.000 trẻ đẻ sống (α FP) : Alfa feto - protein WHO) Trẻ bị dị tật ống thần kinh với tỉ lệ 1/300 trẻ đẻ ra sống Dị tật ống thần kinh cũng là một bất thường phổ biến trên thế giới, ở một số vùng như Bắc nước Anh tỉ lệ dị tật ống thần kinh cao, có thể đến 8/1000 trẻ sơ sinh 1
Một nghiên cứu đã tiến hành tổng hợp 238 công trình nghiên cứu, thống kê số liệu về DTBS ở 29 triệu lần sinh cho thấy: tỉ lệ DTBS là 1,08%. Ở Hoa Kỳ nghiên cứu DTBS trên 4412 trẻ sơ sinh trong 2 ngày đầu sau sinh cho thấy tỉ lệ DTBS nhỏ là 14,7% và DTBS lớn là 2,04% Nghiên cứu trên 4 vùng của Anh cho thấy tỉ lệ dị tật lớn là 2,1% ở trẻ mới đẻ và các dị tật này gây chết chu sinh và chết trẻ trong năm đầu tiên là 21% 9,7
Một nghiên cứu (α FP) : Alfa feto - protein 2015) tiến hành nghiên cứu sàng lọc DTBS tại Ấn Độ cho thấy, trong sàng lọc trisomy 21 theo tuổi mẹ và βhCG-hCG và PAPP-A huyết thanh, tỷ lệ phát hiện là khoảng 65% với tỷ lệ dương tính giả là 5% Sàng lọc bằng xét nghiệm sinh hóa và siêu âm cũng có thể được thực hiện trong hai lần liên tiếp vào tuần thứ 11 - 13 và lần thứ hai lúc 15 - 18 tuần sẽ cải thiện tỉ lệ phát hiện từ 90% lên 93-94% 10
Liên quan giữa DTBS và phơi nhiễm chất độc hóa học chiến tranh (α FP) : Alfa feto - protein CĐHHCT): Theo một công trình nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature năm 2003, tổng số hoá chất mà quân đội Mỹ đã phun, rải xuống Việt Nam là 76,9 triệu lít trong đó chất da cam/dioxin là 49,3 triệu lít (α FP) : Alfa feto - protein chiếm 64%). Theo Stellman (α FP) : Alfa feto - protein 2003) ước tính có khoảng 2,1 - 4,8 triệu người Việt Nam bị phơin h i ễ m t r ự c t i ế p v ớ i d i o x i n t r o n g h o á c h ấ t d i ệ t c ỏ d o q u â n đ ộ i M ỹ r ả i xuống miền Nam Việt Nam từ 1962 -1971 chưa kể con cháu của nạn nhân và một lượng lớn nhiễm qua đường thực phẩm 11
Cho đến năm2007,cácnhànghiên cứu thuộc
ViệnYkhoa(α FP) : Alfa feto - protein Mỹ)kếtluậncóítnhất5bệnhcó liênquanđếnphơi nhiễmvớidioxin, tiếp theolàmộtdanhsách đượcđềxuấtlà 17nhómbệnhcóliên quanđếnphơinhiễmdioxin 12,13 Những bệnhnày đều gặptrên nhữngnạnnhândacam/dioxin Việt Nam.
Theo Nguyễn Thị Phượng, tỉ lệ DTBS tại Viện Nhi quốc gia tăng lên theo thời gian từ năm 1981-1990 Tỉ lệ DTBS chiếm 3,6% trên bệnh nhi toàn viện Năm 1991-1996 là 11,9% và 1998-1999 là 12,4% Trong đó bệnh di truyền chiếm 1,19% bệnh nhân toàn viện, hội chứng Down là bệnh hay gặp nhất của các bệnh rối loạn NST Trong các dị tật về hệ thần kinh thì não bẩm sinh, thoát vị não, não úng thủy là những dị tật hay gặp nhất DTBS có mặt trong 10% tổng số trẻ tử vong tại khoa sơ sinh Viện nhi quốc gia 14
Theo Hoàng Thị Ngọc Lan và cộng sự (α FP) : Alfa feto - protein 2007) về đánh giá giá trị của test sàng lọc để phát hiện các DTBS ở 2379 phụ nữ mang thai ở ngoại thành
Hà Nội cho thấy tỉ lệ test sàng lọc dương tính là 29,11% với dương tính giả là 23,3% ở nhóm có nguy cơ cao Tương tự với 27,3% và 22,6% ở nhóm có nguy cơ thấp Tuy nhiên, tỉ lệ phát hiện của cả hai nhóm đều đạt 100% 15
Trần Thị Thanh Hương, Phan Thị Hoan và cs nghiên cứu trên 7000 thai phụ ở vùng có CĐHHCT cho thấy, tỉ lệ thai phụ có nguy cơ cao DTBS là 14,67%, với hội chứng Down là 11,93%, trisomy 18 là 2,07% và dị tật ống thần kinh là 0,67% 16
Liên quan đến phơi nhiễm CĐHHCT, 17 nhóm bệnh, DTBS do các nhà nghiên cứu thuộc Viện Y khoa (α FP) : Alfa feto - protein Mỹ) kết luận đều gặp trên những nạn nhândacam/dioxin Việt Nam Nghiêncứu củaNguyễnThịNgọcPhượng(α FP) : Alfa feto - protein 2002)kếtluậncómối liên quangiữa sựphơinhiễm CĐHHCTvớitìnhtrạngsinh conbịDTBS.Mứcđộphơinhiễmcàngnhiều,tỉ lệsinh condịtậtcàng cao Nhữngthai phụ tiếp xúctrựctiếp vớiCĐHHCTcónguycơsinh condịtật gấp14lầnsovới các thai phụ hoàn toànkhôngcóphơinhiễm.Còn các thai phụtuy không tiếpxúctrựctiếp vớidioxin nhưngsốngtrongvùngtừngbị rảiCĐHHCTsau năm
1.2.3 Tình hình phơi nhiễm chất da cam/dioxin và bất thường thai sản, dịtật bẩm sinh ở Đà Nẵng và BiênHòa
Trong chiến tranh, Đà Nẵng và Biên Hòa có sân bay là nơi chứa chất diệt cỏ Sau chiến tranh, các hóa chất độc hại tiếp tục ảnh hưởng đến những người sống trong các khu vực này.
Theo Hoàng Đình Cầu và cs (α FP) : Alfa feto - protein 1994): nồng độ dioxin ở sân bay Biên Hòa là > 1x 10 6 ppt (α FP) : Alfa feto - protein trong khi ở Hà Nội xét nghiệm không phát hiện được); nồng độ trong máu trộn ở Biên Hòa 1991 là 28,0pg (α FP) : Alfa feto - protein n = 50), năm 1992 là 7,3 pg (α FP) : Alfa feto - protein trong khi đó ở Hà Nội là 2,4 pg) Ở Đà Nẵng năm 1992 nồng độ dioxin trong mẫu máu trộn là 19,0 pg 17
Theo nghiên cứu của một số tác giả18,19,12,13, nồng độ dioxin trung bình trong đất trên lớp mặt 20 - 30 cm, bùn ở các khu vực nghiên cứu: Đà Nẵng > Biên Hòa > Bình Định >> Bình Dương, Tây Ninh.
Dioxin trong bùn lắng ở các hồ ao, sông giao động từ 100 đến 1000 ppt.
Tỷ lệ 2,3,7,8-TCDD rất cao: 80 - 99%.
Theo Arnold Schecter và cs, nồng độ 2,3,7,8-TCDD và đương lượng dioxin trong máu lấy chung (α FP) : Alfa feto - protein máu trộn) ở Việt Nam như sau 12,20 :
Bảng 1.1 Nồng độ 2,3,7,8-TCDD và đương lượng dioxin trong máu trộn Địa điểm Ngày thu mẫu
Thừa Thiên, Huế 1/91 30 57 11,0 57,0 Đà Nẵng 2/91 49 59 18,0 77,0 Đà Nẵng 8/92 100 30 14,0 96,3 Đà Nẵng 8/92 100 56 19 118,2 Đồng Nai (α FP) : Alfa feto - protein Biên Hòa) 3/91 50 51 28,0 47,0 Đồng Nai 8/92 100 23 12,0 49,8 Đồng Nai 8/92 100 51 14,0 61,0 Đồng Nai (α FP) : Alfa feto - protein Biên Hòa) 5/92 100 47 7,3 22,8 Đồng Nai (α FP) : Alfa feto - protein Biên Hòa) 5/92 100 - 12 49
* TCCD = 2,3,7,8-TCDD; TEQ = dioxin tổng
Theo báo cáo, hiện nay tình trạng ô nhiễm dioxin tại sân bay Biên Hòa rất phức tạp Mặc dù vào năm 2009 đã hoàn thành chôn lấp cách ly 94.000 m 3 đất nhiễm dioxin ở khu vực Z1 sân bay Biên Hòa, nhưng khu vực phía nam Z1 và khu vực phía tây sân bay vẫn còn hơn 10ha bị ô nhiễm 13,21
Thời gian có khả năng phát sinhdịtật
Trong quá trình hình thành và phát triển phôi thai, có thời kỳ dễ nhạy cảm với tác động của những yếu tố gây ra bất thường cho thai Đặc điểm của các thời kỳ phôi thai có thể chịu ảnh hưởng với những yếu tố gây hại là:
Giai đoạn tạo giao tử là một giai đoạn ngắn trong trong quá trình phát triển cá thể, tuy nhiên tỉ lệ các giao tử bất thường lại khá cao nên đây có thể là giai đoạn các tế bào dễ mẫn cảm với các tác nhân gây đột biến Tinh trùng người bình thường có tỷ lệ hình thái bình thường ≥ 4%, như vậy, ở người bình thường tỷ lệ tinh trùng có hình thái bất thường có thể lên đến 96% Tuy nhiên, các giao tử bất thường không hoặc ít có khả năng tham gia thụ tinh được, vì vậy, tỷ lệ BTBS của phôi thai do giao tử bất thường không cao.
- Giai đoạn tạohợptử: Hợptử thành trongmộtgiaiđoạn rấtngắn, cácđột biến xuất hiện ở giai đoạn nàyrấtít.Người tacoiviệcđánh giá hợptửlàđánhgiágián tiếpbấtthường giao tử.Hợptử chếtsớmthườngdon o ã n hoặc tinh trùngbấtthường gây nên.Ởngười,hợptử chết, ngườiphụnữchỉthấy chậm kinhvàingàynênđôi khikhôngđểý.
- Giai đoạn phân chia:ở giai đoạn này, các tế bào phôi còn chưa hoặc ít biệt hóa, các tác nhân độc hại gây ra các tác động theo 3 khảnăng:
+Gây tổn thương toàn bộ hay một số lớn các phôi bào, do đó gây chết phôi hay sẩy thai sớm.
+Một số phôi bào bị tổn thương và chết, số còn lại phát triển thay thế nên phôi phát triển bình thường tới mức không có một dị tật nào xuất hiện.
+Một số phôi bào bị tác động nhẹ, vẫn tồn tại bên cạnh những phôi bào bình thường khác tạo ra một cơ thể khảm hoặc toàn bộ các phôi bào cũng bị đột biến nhưng chưa tới mức gây chết phôi và kết quả là tạo ra một cơ thể bất thường Dị tật ở giai đoạn này ít xảy ra vì các mô chưa có sự biệt hóa.
Thời kỳ phôi: từ tuần thứ 3 đến tuần thứ 8 Ở thời kỳ này các phôi bào biệt hóa, tạo ra các mầm cơ quan nên rất dễ nhậy cảm với các yếu tố gâyrabất thường Bất thường xuất hiện ở giai đoạn này là các dị tật về hình thái Tùy theo các yếu tố gây hại và tùy thời điểm biệt hóa của các mô và các cơ quan sẽ xuất hiện các dị tật khác nhau Mỗi một mô hay cơ quan đều có thời điểm dễ bị tổn thương ở mức tối đa được gọi là thời kỳ nhậy cảm của phôi, thường là vào lúc bắt đầu diễn ra sự biệt hóa của mô hay cơ quanđó.
Thời kỳ thai kéo dài từ tuần thứ 9 đến trước khi trẻ ra đời Ở thời kỳ thai, phần lớn các cơ quan đã hình thành về hình thái và đang dần hoàn thiện về chức năng do đó tính cảm thụ với yếu tố gây hại giảm Nếu bị tác động bởi yếu tố có hại sẽ ảnh hưởng tới hoạt động chức năng của cơ quan đó, nếu tác động mạnh có thể làm thai chết lưu.
Tuy nhiên, ở thời kỳ thai vẫn còn một số cơ quan tiếp tục biệt hóa như vỏ não, tiểu não, cơ quan sinh dục ngoài vì vậy, ở thời kỳ thai, các yếu tố gây hại vẫn có thể ảnh hưởng tới hình thái của những cơ quan này.
Nguyên nhân và cơ chế phát sinh dị tậtbẩmsinh
Có 4 loại nguyên nhân chính gây DTBS 25 :
1.4.1 Nguyên nhân do ditruyền Đây là các nguyên nhân gây DTBS do bất thường NST, bất thường gen:
+ Bất thường về số lượng NST: số lượng NST nhiều hơn hoặc ít hơn
46 Bất thường đa bội: trường hợp số lượng nhiễm sắc thể không phải là 46 mà thay đổi số lượng nhiễm sắc thể theo bội số của 23 gồm thể đơn bội (α FP) : Alfa feto - protein không gặp thai có bất thường này), thể tam bội, thể tứ bội… Bất thường lệch bội: Bộ NST có thể thừa hoặc thiếu một vài NST có thể là NST thường hoặc NST giớitính.
+ Bất thường cấu trúc NST: bao gồm mất đoạn, chuyển đoạn, đảo đoạn.
+Thể khảm:Làtrườnghợp trên mộtcơthểcóhai haynhiều dòngtếbàocó bộNST khác nhau hay gặpDownthểkhảm, Turnerthểkhảm, Klinefelterthểkhảm.
- Bất thường gen: Đa phần một kiểu hình biểu hiện do sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường, tương tác giữa các gen khác nhau Di truyền đơn gen có kiểu di truyền trội, di truyền lặn trên NST thường hoặc di truyền gen trội, lặn trên NST giới tính (α FP) : Alfa feto - protein bệnh liên kết giới tính) Tuỳ từng kiểu di truyền mà các đột biến gen có biểu hiện khác nhau, đôi khi không phát hiện được ngay do bệnh chưa biểu hiện DTBS có thể còn do tác động của nhiều gen (α FP) : Alfa feto - protein di truyền đa gen) hoặc do tác động phối hợp của nhiều gen và môi trường (α FP) : Alfa feto - protein di truyền đa nhantố).
1.4.2 Nguyên nhân do các tác nhân vật lý 26,27
- Phóng xạ: Nhiều nghiên cứu quan sát trên người và thực nghiệm trên động vật cho thấy các chất phóng xạ là nguyên nhân gây đột biến dẫn tới các dị dạng bẩm sinh Sau vụ nổ bom nguyên tử tại Hirosima và Nagasaki thấy tỷ lệ dị tật hệ thần kinh tăng lên rõ rệt (α FP) : Alfa feto - protein theo J Fregal chiếm 25% số trẻ đẻra).
- Tia Rơngen (α FP) : Alfa feto - protein dùng trong chụp X quang) là nguyên nhân gây rối loạn sự phát triển của thai nhi nên ở thai phụ chụp X quang bụng không có bảo vệ được khuyên bỏthai.
1.4.3 Nguyên nhân do các tác nhân hoáhọc
+ Chì: là kim loại nặng gây nhiễm độc ảnh hưởng lớn tới sức khoẻ thai phụ và gây ra DTBS về cơ xương, khe hở miệng và các bất thường ở hệ tim mạch ở thai nhi 26,27
+ Thủy ngân: là kim loại ở dạng lỏng có khả năng gây quái thai, teo tiểu não, cứng cơ và thiểu năng trítuệ.
- Các chất độc dùng trong chiến tranh và trong sảnxuất:
Chiến tranh Việt Nam là một bằng chứng điển hình nhất về chất độc dioxin tác động lên con người Nhiều nghiên cứu của Việt Nam, Thụy Điển cũng như chính các nhà khoa học Mỹ đều thừa nhận Dioxin gây ra quái thai, thai chết lưu, các DTBS về chi, mắt, mặt, gây chậm phát triển trí tuệ Nghiên cứu ở huyện Hoà Thành và Tân Biên là hai nơi bị rải CĐHHCT có tần số DTBS là 2,61% và 4% so với huyện Gò Dầu, nơi bị rải ít chất độc da cam, là 0,54% 23,27
- Các loại thuốc: Đã có rất nhiều tài liệu chứng minh các thuốc cũng gây raDTBS.
+ Trong y văn điển hình là các trường hợp dùng Diethylstilbestrol (α FP) : Alfa feto - protein DES) trong khi có thai có tỷ lệ dị tật âm đạo và tử cung 26
+ Các thuốc nội tiết: Khi thai phụ dùng thuốc nội tiết Androgen trong giai đoạn từ tuần thứ 8 đến tuần thứ 10 sẽ gây ra hiện tượng nam hoá ở thai gái Androgen và progesteron gây phì đại âm vật 27
- Nếu thai phụ dùng Oestrogen tổng hợp trong ba tháng đầu sẽ gây ra quá phát âm đạo, vách ngăn âm đạo, cổ tử cung, tử cung và vòi tử cung ở thai gái còn trên thai trai bất thường biểu hiện là tật lỗ đái lệchthấp.
+ Các thuốc nhóm an thần chống co giật: Diazepam và Benzodizepinesdùngtrong3thángđầugây khehởmôivàkhehởvòmmiệng.Cácthuốc phenolbacbital,trimetadion,paramethadiongâydịtật tim, khehởmặt,tật nãonhỏ.
+ Các thuốc kháng sinh nhóm Aminoglycoside gây điếc bẩm sinh. Tetracylin gây ức chế phát triển xương đặc biệt là xương mác và làm thay đổi men răng sang màu vàng nâu và vàng xám.
+ Các thuốc chống ung thư do ức chế sự phân chia tế bào nên thường gây ra quái thai.
1.4.4 Nguyên nhân do các tác nhân sinhhọc
- Virus Coxsakie B nhiễm trong 3 tháng đầu gây tật lỗ đái ở lưng dương vật, tinh hoàn lạc chỗ, viêm cơ tim và loạn nhịptim.
- Rubella: Nếu mẹ nhiễm Rubella trong 3 tháng đầu tỷ lệ DTBS tăng cao như các dị dạng mắt nhỏ, đục thuỷ tinh thể bẩm sinh, điếc bẩm sinh, các dị tật tim, dị tật não, mạchmáu.
- Các virus cúm, zona và quai bị cũng nghi ngờ gây dị tật nhưng chưa có bằng chứng khoa học chứngminh.
Nguyên nhân do vi khuẩn và ký sinh trùng:
- Toxoplasma gondi gây ra dị tật não nhỏ và các dị tật ở mắt, tổn thương não.
- Xoắn khuẩn giang mai gây ra nhiều DTBS như sứt môi hởvòmmiệng,chậm phát triển trí tuệ, điếc và gây xơ hoá ganthận.
Một số nguyên nhân khác:
+ Tuổi mẹ cao gây tăng nguy cơ đẻ con DTBS đặc biệt là hội chứng Down 28
+ Tuổi mẹ quá trẻ cũng là một yếu tố nguy cơ sinh con DTBS do cơ quan sinh dục và các hoocmon chưa hoàn thiện.
- Tuổi bố: Một số tác giả đề cập tới tuổi của người cha nhưng chưa có bằng chứng rõràng.
+ Mẹ có nhân xơ tử cung gây nên các biến dạng của thai.
+ Dây chằng buồng ối là một nguyên nhân hay gặp gây ra cụt một khúc chi hay cụt cả một chi.
+ Đa thai có thể gây biến dạng do các thai chèn ép nhau.
+ Thai phụ tiểu đường thể phụ thuộc insulin có thể gây ra các dị tật tim mạch, hệ thần kinh trung ương.
+ Mẹ nghiện rượu, thuốc lá, ma túy làm tăng nguy cơ dị tật như dị tật vùng mặt, dị tật tim, dị tật chi, chậm phát triển trí tuệ.
Một số phương pháp sàng lọc và chẩn đoántrướcsinh
Các test sàng lọc trước sinh nhằm mục đích xác định các thai phụ có nguy cơ cao sinh con có DTBS Trong thời kỳ thai nghén, sàng lọc trước sinh thường tập chung vào các dị tật ống thần kinh, hội chứng Down (α FP) : Alfa feto - protein 3 NST 21), hội chứng Edward (α FP) : Alfa feto - protein 3 NST 18), hội chứng Patau (α FP) : Alfa feto - protein 3NST 13) Các di tật khác hoặc chưa tìm được test thích hợp hoặc có test nhưng giá thành còn cao, chưa thích hợp áp dụng đối với cộng đồng.
Sàng lọc trước sinh đã có nhiều tiến bộ trong những năm vừa qua, trong những năm 1990 có nhiều test để sàng lọc và sang thế kỷ XXI, siêu âm sàng lọc phối hợp với các test sinh hóa sàng lọc cho kết quả chính xác cao, đã làm thay đổi căn bản độ chính xác, độ đặc hiệu, độ nhạy của sàng lọc trước sinh, thay đổi cơ bản về giá trị tiên lượng 28
Test sàng lọc bộ ba
AFP được túi noãn hoàng và sau đó là gan của thai nhi bài tiết ra, được Berg Stranol và Cazar tìm ra năm 1956 Nồng độ AFP xuất hiện trong máu thai nhi từ tuần lễ thứ 6 (α FP) : Alfa feto - protein 60 - 70àg/ml) và tiếp tục tăng đến tuần 12, đạt cực đại 3-4mg/ml, duy trì nồng độ này đến tuần 30, sau 30 tuần bắt đầu giảm, AFP cũng có trong tuần hoàn người mẹ do được khuếch tán qua rau thai. Nồng độ AFP trong máu mẹ chỉ bằng 1/50.000 nồng độ AFP trong máu thai nhi và bằng 1/150 trong nướcối.
Các nghiên cứu đã xác định trong các bất thường NST như hội chứng Down, hội chứng Turner, hội chứng Edward, nồng độ AFP trong máu mẹ giảm < 0,7 MoM 31 Đối với các dị tật ống thần kinh, đặc biệt là dị tậtốngthần kinh hở: thai vô sọ, thoát vị đốt sống, các dị tật của thành bụng trước như: thoát vị rốn, khe hở thành bụng, các trường hợp thận ứ nước bẩm sinh, u quái, đa thai, thai nghén bất thường như dọa sẩy thai, thiểu ối, nhiễm trùng thai, u máu dây rau hoặc bánh rau thì các tác giả thấy nồng độ AFP trong máu mẹ tăng cao > 2,0 MoM 28,32,33 Nồng độ AFP bình thường được xác định ở ngưỡng 2,0 MoM ≤ AFP < 0,7MoM.
AFP thấp và tam bội thể:năm 1986, Simpson J.L và cộng sự sàng lọc cho 1.400 thai phụ đã phát hiện 9% các thai phụ có nồng độ AFP < 0,4 MoM.
49 thai phụ có nồng độ AFP thấp được chọc hút dịch ối và làm nhiễm sắc đồ thì có 3 trường hợp kết quả là tam bội thể.
AFP thấp và hội chứng Edward, năm 2002, Mulle F và cộng sự đã chẩn đoán được 18 trường hợp trong số 45 trường hợp 3 NST 18 với ngưỡng AFP < 0,61 MoM, với ngưỡng AFP < 0,5 MoM thì phát hiện được 82% các trường hợp thai nhi bị hội chứng Edward với tỉ lệ dương tính giả là 1%. Palomaki G.E và cộng sự sàng lọc cho 19.491 thai phụ phát hiện được 98 trường hợp (α FP) : Alfa feto - protein 0,5%) có ngưỡng nồng độ AFP < 0,75 MoM Trong số này,khilàm NST đồ đã chẩn đoán được 6 trường hợp hội chứng Edward, 1 trường hợp hội chứng Turner, tỉ lệ phát hiện hội chứng Edward là85%. βhCG (beta - human chorionic gonadotropin)hCG (beta - human chorionic gonadotropin) βhCGhCG là một glucoprotein do tế bào Langhans của lá nuôi tiết ra, βhCGhCG đó có thể phát hiện thấy trong nước tiểu, máu của người mẹ Người ta có thể định lượng βhCGhCG toàn phần hoặc tự do Bogard và cộng sự năm 1987 thấy có mối liên quan giữa nồng độ βhCGhCG và các bất thường NST Các tác giả đều thống nhất rằng βhCGhCG tăng cao > 1,7 MoM trong máu mẹ ở các trường hợp thai nhi bị hội chứng Down, thấp < 0,7 MoM trong hội chứng Edward 32,33
Muller F và cộng sự năm 2002 đã phát hiện được 82% hội chứng Edward với mức sàng lọc βhCGhCG tự do là 0,24 MoM Kết quả nghiên cứu của Lemay C và cộng sự năm 1995 34 với ngưỡng sàng lọc 1,91 MoM đã phát hiện được 41% các trường hợp bất thường NST. uE3:estriol không liên hợp (unconjugated estriol) uE3 do hoàng thể thai nghén tiết ra, từ tháng thứ 4 trở đi, do hợp bào của gai rau tiết ra Nồng độ uE3 tăng dần trong máu mẹ cao nhất vào tháng thứ 9 và giảm xuống khi gần đến chuyển dạđẻ.
Một số tác giả xác định nồng độ uE3 giảm trong hội chứng Down và hội chứng Edward 31,32,33
Kết hợp bộ ba AFP, βhCG và uE3hCG và uE3
Từ năm 1988, nhiều tác giả trên thế giới đã cho thấy AFP, βhCGhCG, uE3 được kết hợp với nhau trở thành test sàng lọc bộ ba và được sử dụng rộng rãi trên thế giới Các tác giả đều thống nhất rằng test sàng lọc có giá trị cao khi có sự kết hợp đồng thời của cả ba 35,34 Gregory A và cộng sự 36 năm 2002 thông báo kết quả sàng lọc của test bộ ba phát hiện được 67% các trường hợp bị hội chứng Down với tỉ lệ (α FP) : Alfa feto - protein +) tính giả là 5% Kết quả nghiên cứu củaFarajiDarkhaneh R và cộng sự (α FP) : Alfa feto - protein 2015) 37 thì tỉ lệ phát hiện hội chứng Down của test sàng lọc bộ ba là 92,2%.
Inhibin Alà một glycoprotein Ở phụ nữ không mang thai thì buồng trứng là nguồn cung cấp inhibin Còn khi có thai thì bánh rau là nguồn bài tiết chủ yếu inhibin Mức inhinbin tăng trong huyết thanh mẹ ở những thai Down. Qua nghiên cứu của bốn tác giả (α FP) : Alfa feto - protein từ 1992-1994) phát hiện hội chứng Down với mắt sàng trung bình là 1,63MoM.
* PAPP-A(α FP) : Alfa feto - protein Pregnancy associated plasma protein A) với 3 nghiên cứu của các tác giả Cuckle, Wald, Knight (α FP) : Alfa feto - protein từ 1992-1993) phát hiện hội chứng Down với mắt sàng trung bình 0,97 MoM PAPP-A được sử dụng ở thời kỳ 3 tháng đầu, có thể kết hợp PAPP-A vàhCG để tăng tỉ lệ phát hiện trong hội chứngDown.
* SP1(α FP) : Alfa feto - protein Schwangerschafts protein 1) là B1 gluco protein đặc biệt của thời kỳ mang thai với 5 nghiên cứu của 5 tác giả (α FP) : Alfa feto - protein từ 1991-1997) đã phát hiện hội chứng Down với mắt sàng 0,94MoM.
* CA125(α FP) : Alfa feto - protein Cancer antigen 125) 5 tác giả nghiên cứu từ 1991-1997 với mắt sàng trung bình 0,94 MoM để phát hiện hội chứngDown.
Như vậy sự tăng hay giảm những chất trên đều có thể liên quan với thai bất thường vì vậy người ta đã sử dụng chúng để phát hiện các thai cób ấ t thường di truyền (α FP) : Alfa feto - protein như thai hội chứng Down, thai trisomy 18 ) hay thai có dị tật ống thần kinh như thai vô sọ, thai bị nứt đốt sống 38,39
- Ở 3thángđầucủa thaikỳngườita sửdụng testbộ 2bao gồmPAPP-A, fbhCG (α FP) : Alfa feto - protein Doule test) và kết hợp với siêu âm thai để đo khoảng mờ gáy (α FP) : Alfa feto - protein NT).
- Ở 3 tháng giữa người ta sử dụng test bộ 3 (α FP) : Alfa feto - protein AFP+ hCG+ uE3) hoặc test bộ 4 (α FP) : Alfa feto - protein AFP+ hCG+ uE3+ inhibinA).
- Testl ồ n g gh ép làkế t hợpc ác test củ a 3t h á n g đầuv à 3t h á n g gi ữa (α FP) : Alfa feto - protein PAPP-A + fbhCG+ NT +AFP + hCG + uE3).
Theo kết quả nghiên cứu Crandall B F và cộng sự ở các bang: Los Angeless, Sacramento, California, Lexington, Masachusetts ở Mỹ (α FP) : Alfa feto - protein 1993- 2000) 40 Morssin K L P Netherlands 1995, Spencer K 1999-2000 ở Anh. Các tác giả đều thống nhất kết quả:
Hội chứng Down: AFP giảm,hCG tăng, uE3 giảm.
Trisomy 18: AFP,hCG, uE3 giảm.
AFP tăng trong dị tật ống thần kinh, nứt đốt sống.
Tuy nhiên mức sàng lọc của các tác giả có khác nhau, tỉ lệ phát hiện, tỉ lệ dương tính giả khác nhau, một số trường hợp còn thấy âm tính giả (α FP) : Alfa feto - protein Medical genetics Center 2000) Do vậy việc áp dụng test sàng lọc bộ ba cần được nghiên cứu rộng ở cộng đồng, ở nhiều nước, để xác định ngưỡng sàng lọc của một số bệnh, nâng cao độ tin cậy của các xét nghiệm sàng lọc41,42,43,44.
Phối hợp các phương pháp sàng lọc để tăng phát hiện các thai bất thường di truyền đặc biệt là thai hội chứng Down 45,46,47,48
- Thường được làm từ tuần thai 10 - 13 tuần 6ngày.
- Siêu âm để đo khoảng mờ gáy (α FP) : Alfa feto - protein NT), chiều dài đầu mông (α FP) : Alfa feto - protein xác định tuổithai).
- Sàng lọc ở huyết thanh mẹ: Định lượng PAPP- A,fbhCG.
Với ngưỡng sàng khoảng mờ gáy > 3mm, trong sàng lọc thai hội chứng Down ở những thai nguy cơ cao thì PAPP-A giảm, fbhCG tăng.
Khi kết hợp chiều dày da gáy + PAPP-A + fbhCG thì tỷ lệ phát hiện thai Down lên đến 85% với tỷ lệ dương tính giả 5%, và tỷ lệ phát hiện có thể lên tới 90% với tỷ lệ dương tính giả 9% (α FP) : Alfa feto - protein theo Wald và cộng sự 1999) 41
Chẩn đoán Trisomy 13, Trisomy 18,Trisomy21
1.6.1 Sàng lọc, chẩn đoán Trisomy13
Trẻ mắc hội chứng 3 NST 13 (α FP) : Alfa feto - protein Hội chứng Patau) có biểu hiện: đầu nhỏ, nhãn cầu nhỏ hay không có nhãn cầu Tai thấp và biến dạng, trẻ thường điếc. Thường có sứt môi 2 bên, có thể có kèm theo nứt khẩu cái Đôi khi có bàn chân vẹo, có 6 ngón chân hoặc 6 ngón tay, các ngón tay gấp quá mức Da đầu thường bị loét, có u mạch máu ở vùng đầu và chẩm Luôn có các dị tật ở tim mạch, ống tiêu hoá và cơ quan sinh dục Trẻ kém phát triển cả tâm thần và vận động.
Nếp vân da: người mắc hội chứng 3 NST 13 thường có nếp ngang đơn độc, ngã ba trục ở vị trí t” ở bàn tay.
Hình 1.4 Trẻ mắc hội chứng Patau (Nguồn: John Nilcholl, MD, Hong Kong University)
Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh
Người bình thường hợp tử có 2 NST 13 trong một tế bào, nếu có thêm
1 NST 13 thì gây ra hội chứng 3 NST13.
Các trường hợp 3 NST 13 thuần là do đột biến mới phát sinh trong quá trình tạo giao tử ở bố mẹ, những trường hợp khảm có thể do đột biến phát sinh sớm trong quá trình phân cắt của hợp tử Chỉ có một tỷ lệ nhỏ do bố mẹ đã có sẵn NST chuyển đoạn liên quan với NST 13 truyền chocon.
Xétnghiệmditruyềncó giá trịchẩn đoánvàcũnggópphần tiênlượng,dựphòngtáixuấthiệnbệnhởnhững đứacontiếp theo. Trongsốtrẻbịbệnhcókhoảng80%là3NST13,20%làthểkhảmvàdochuyểnđoạncủa NST13.
Tần số: bệnh gặp với tần số 1/5000 đến 1/100000 trẻ sinh ra Tỷ lệ bệnh gặp ở nữ nhiều hơn nam.
Tiến triển của bệnh thường rất xấu: 80% trẻ bị bệnh chết trong năm đầu Các xét nghiệm di truyền và sinh hoá có thể giúp ta chẩn đoán sớm ở giai đoạn phôi thai hội chứng 3 NST 13 Với những cặp vợ chồng có nguy cơ cao như trong gia đình đã có người sinh con bị bệnh này, lớn tuổi mà vẫn muốn sinh con… khi có thai cần đến các phòng khám di truyền để được chẩn đoán trước sinh cho thai nhi, phòng tránh xuất hiện các trẻ bị bệnh rối loạn NST nói chung trong đó có hội chứng 3 NST13.
1.6.2 Sàng lọc, chẩn đoán Trisomy18
Giai đoạn phôi: thai bị mắc hội chứng trisomy 18 có biểu hiện già tháng (α FP) : Alfa feto - protein trung bình 42 tuần), thai hoạt động yếu, đa ối, rau bé, thường có 1 động mạchrốn.
Khi trẻ ra đời :trẻ bị mắc trisomy 18 thường có trán bé, chỏm nhô, khe mắt hẹp, tai ở vị trí thấp, ít quăn và trông nhọn như tai chồn Miệng bé, hàm nhỏ và thụt về phía sau Da cổ lỏng lẻo Cẳng tay gập vào cánh tay Sự sắp xếp các ngón của bàn tay rất đặc biệt: ngón cái gập vào lòng bàn tay, ngón trỏ úp lên ngón giữa, ngón nhẫn phủ lên ngón trỏ, ngón út phủ lên ngón nhẫn. Bàn chân vẹo, gót chân và lòng bàn chân lồi Tâm thần và vận động kém phát triển Luôn có dị dạng tim mạch Dị dạng niệu sinh dục cũng thường gặp Nếp vân da: người mắc trisomy 18 thường có nhiều vân cung ở đầu ngón tay (α FP) : Alfa feto - protein 7-
10 ngón) Hay thiếu các nếp gấp xa của các ngón tay, có thể có nếp ngang đơn độc và có vị trí t” ở bàntay.
Hình 1.5 Trẻ mắc hội chứng Edwards (Nguồn: Khoa sơ sinh, Bệnh viện Phụ sản Hà Nội)
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Người bình thường có 2 NST 18 trong 1 tế bào, nếu có thêm 1 NST 18 thì gây ra hội chứng 3 NST 18 (α FP) : Alfa feto - protein hội chứng Edwards).
Tuổibốmẹcaocóliên quanrõrệt đếnviệc sinh conbịhộichứng3NST 18.
Xét nghiệm di truyền có giá trị chẩn đoán và cũng góp phần tiên lượng, dự phòng tái xuất hiện bệnh ở các trẻ tiếp theo Trẻ bị bệnh có khoảng 80% là
3 NST 18, 10% là thể khảm: bên cạnh dòng tế bào 3 NST 18 vẫn có dòng tế bào bình thường có 2 NST 18, 10% người mắc hội chứng Edwards là do chuyển đoạn của NST 18.
Trong sàng lọc trước sinh hội chứng Edwards có trị số của xét nghiệm triple test là cả 3 chỉ số AFP,hCG, uE3giảm.
Bệnh gặp với tần số 1/4000 đến 1/8000 trẻ sinh ra Đây là bệnh rối loạn NST thứ 2 sau hội chứng Down Theo giới, bệnh gặp với tỷ lệ 4 nữ/ 1 nam.
Tiến triển bệnh thường rất xấu: trẻ mắc bệnh thường chỉ sống được trung bình 130 tuần.
Với những cặp vợ chồng đã sinh con bị hội chứng 3 NST 18 hoặc đã lớn tuổi vẫn có nhu cầu có con thì khi có thai nên đến phòng khám di truyền để được chẩn đoán trước sinh xem thai có mắc hội chứng 3 NST 18 và một số bệnh về NST khác haykhông.
1.6.3 Sàng lọc, chẩn đoán Trisomy21
Hội chứng ba NST 21 do Jonh Langdon Down phát hiện ra đầu tiên năm 1866 Hội chứng ba NST 21 là bất thường NST thường gặp nhất trong các bệnhNST.
Tỷ lệ từ 1/660 đến 1/700 trẻ sơ sinh Tỷ lệ theo giới là 3 nam/ 2 nữ Tỷ lệ mắc bệnh ở các sắc tộc và tầng lớp xã hội là khá giống nhau, không có sự khác biệt Nguy cơ tái phát đối với hội chứng Down là 1% ở các phụ nữ tuổi dưới 30 92,5% - 95% thai nhi mắc hội chứng Down là do thừa 1NST 21, bất thường gen ở vị trí q22 của NST 21 3-5% của hội chứng Down là do chuyển đoạn và 2-3% do khảm.
Tuổi bố và mẹ, đặc biệt là tuổi mẹ cao có liên quan đến việc sinh ra con bị mắc Down Tuổi mẹ dưới 30 có tỷ lệ con bị hội chứng Down là 1/2000, tuổi mẹ 30-39 có tỷ lệ con bị hội chứng Down là 1/300, tuổi mẹ 40-45 có tỷ lệ sinh con bị hội chứng Down là 1/100 và nếu mẹ trên 45 tuổi thì tỷ lệ sinh con bị hội chứng Down là1/50.
- Sàng lọc hội chứng 3 NST 21 dựa vào siêu âm độ mờ da gáy ở tuổi thai 11-14 tuần lớn hơn 3mm và độ mờ da gáy tại 16-20 tuần tuổi thai ≥ 6mm, chiều dài xương đùi và xương cánh tay ngắn hơn bìnhthường.
- 50% các trường hợp có bệnh tim bẩm sinh (α FP) : Alfa feto - protein thông liên thất, hep động mạch phổi, thông liênnhĩ…).
- Các dị tật đường tiêu hoá: hẹp tá tràng, phình đại tràng bẩm sinh và đa ối thứ phát do hẹp tátràng.
- Các dị tật thường phối hợp với hội chứng Down khi thai dưới 20 tuần tuổi là nang bạch huyết vùng cổ, dày dagáy…
- Sàng lọc hội chứng Down bằng xét nghiệm: với double test hội chứng Down có PAPP-A giảm (α FP) : Alfa feto - protein với mắt sàng trung bình 0,97 MoM),hCG tăng với mắt sàng là 2,3 MoM), thực hiện triple test ở máu mẹ trong 3 tháng đầu của thời kỳ thai nghén nếu thấy AFP và uE3 giảm, hCG tăng thì nghi ngờ thai bị hội chứngDown.
- Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết gai rau hoặc chọc hút nước ối ở tuần 16- 18 để xét nghiệm NST thấy có 3 NST21.
Biểu hiện lâm sàng là bộ mặt điển hình của hội chứng này bao gồm: mặt trũng và bẹt (α FP) : Alfa feto - protein 90%), môi dày, lưỡi dài và hay thè ra ngoài, mắt xếch, góc mũi dẹt, trán thấp, chỏm đầu dẹt, dày dagáy.
DTBS của tim mạch gặp trong 40- 60 trường hợp (α FP) : Alfa feto - protein thông liên thất, thông liên nhĩ, tứ chứngfallot…).
Teo tá tràng gặp trong 30% các trường hợp, dị tật hệ xương khoảng 70% các trường hợp Giảm trương lực cơ gặp từ 20-80%, giãn não thất vừa (α FP) : Alfa feto - protein 3 lần (α FP) : Alfa feto - protein 96,11% ở Thanh Khê - Đà Nẵng, 96,58% ở Biên Hòa) Số thai phụ chỉ siêu âm 2 lần hoặc 1 lần khoảng 1, hơn 1% Tuy nhiên, vẫn còn một số ít không theo dõi sự phát triển của thai bằng siêu âm.
Bảng 3.26 Các giai đoạn siêu âm Địa điểm
3 tháng đầu 3 tháng giữa 3 tháng cuối n % n % n % Đà Nẵng (α FP) : Alfa feto - protein 1) 1466 1344 91,68 1368 93,31 1245 84,92 Biên Hòa (α FP) : Alfa feto - protein 2) 1402 1342 95,72 1361 97,07 1336 95,29
(α FP) : Alfa feto - protein 1+2) 2868 2686 93,65 2729 95,15 2581 89,99 p (α FP) : Alfa feto - protein 1-2) p
