Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokin huyết tương trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính doa rượu

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y - DƢỢC L QU C TUẤN NGHI N CỨU M T S Đ C ĐIỂM L M S NG C N L M S NG V N NG Đ M TS CYTOKIN HUYẾT TƢƠNG TR N BỆNH NH N MẮC BỆNH GAN MẠN DO RƢỢU ọc h ại Đ LU N ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Y H S VT -L ội N THÁI NGUY N - 2019 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y - DƢỢC L QU C TUẤN NGHI N CỨU M T S Đ C ĐIỂM L M S NG C N L M S NG V N NG Đ M TS CYTOKIN HUYẾT TƢƠNG TR N BỆNH NH N MẮC BỆNH GAN MẠN DO RƢỢU LU N ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Đ ọc h ại Chu n ng nh: Nội khoa M s : 97.20.107 Hƣớng dẫn khoa học: PGS TS Trần Việt Tú PGS TS Ngu ễn Bá Vƣợng Y H N S VT -L ội THÁI NGUY N - 2019 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN Đ i cƣơng bệnh gan rƣợu 1.1 Yếu tố nguy bệnh gan rƣợu 1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh gan rƣợu 1.3 Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh gan rƣợu 1.4 Chẩn o n x c nh bệnh gan rƣợu 22 1.5 Tiên lƣợng 23 1.6 Điều tr 24 Đặc iểm, chức n ng v vai tr cytokin ối với thể ngƣ i 26 2.1 Kh i niệm 26 2.2 Chức n ng 26 nh hƣ ng số cytokin bệnh gan rƣợu 26 3.1 Yếu tố ho i t u alpha 28 3.2 IL-1β 31 3.3 IL-12 33 3.4 TGF-β 34 Tình hình nghiên cứu cytokin bệnh gan rƣợu 36 4.1 Thế giới 36 h ại Đ 4.2 Việt Nam 37 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 ọc 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 39 Y 2.2 Phƣơng ph p nghiên cứu 40 H 2.3 C c bƣớc tiến h nh nghiên cứu 42 2.4 Ch tiêu nghiên cứu 51 S VT -L ội N 2.5 Tiêu chuẩn nh gi ch tiêu nghiên cứu: 55 2.6 X lý v phân tích số liệu 55 2.7 C c biện ph p khống chế sai số v h n chế ề t i 56 2.8 Vấn ề o ức nghiên cứu 57 Chƣơng KẾT QU NGHIÊN CỨU 59 3.1 Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng v s biến ổi nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng bệnh nhân m c bệnh gan m n rƣợu 59 3.2 Mối liên quan gi a nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng với ặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh nhân m c bệnh gan m n rƣợu 68 Chƣơng BÀN LU N 90 4.1.Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng v nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng bệnh nhân m c bệnh gan m n rƣợu 90 4.2 Mối liên quan gi a nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng với ặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh nhân m c bệnh gan m n rƣợu 101 KẾT LU N 110 KHUYẾN NGH 112 DANH MỤC CÁC C NG TR NH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GI Đ C NG BỐ C LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LU N ÁN 113 TÀI LI U THAM KH O 114 PHỤ LỤC ọc h ại Đ Y H S VT -L ội N DANH MỤC BẢNG B ng 2.1 Phƣơng ph p nh lƣợng số ch số sinh h a m u 44 B ng 2.2 Phân nh m tuổi bệnh nhân nghiên cứu theo tổ chức Y tế giới n m 2011 55 B ng 3.1 Đặc iểm số triệu chứng lâm s ng BN m c BGDR 60 B ng 3.2 Đặc iểm số ch số huyết học BN m c BGDR 61 B ng 3.3 Đặc iểm số ch số sinh h a BN m c BGDR 62 B ng 3.4 Đặc iểm ch số enzyme gan BN m c BGDR 63 B ng 3.5 Đặc iểm hình th i nhiễm mỡ BN m c BGDR 64 B ng 3.6 Đặc iểm giai o n v mức ộ xơ h a gan theo Metavir BN m c BGDR 65 B ng 3.7 S kh c biệt c c cytokin gi a nh m bệnh v nh m ngƣ i khỏe m nh 68 B ng 3.8 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với nh m tuổi BN m c BGDR 68 B ng 3.9 Mối liên quan gi a TNF-α(pg/mL) với số ch số huyết học BN m c BGDR 69 B ng 3.10 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với số ch số sinh h a BN m c BGDR 71 B ng 3.11 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với enzym gan BN m c BGDR 72 B ng 3.12 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với số ặc iểm mô bệnh học BN m c BGDR 72 B ng 3.13 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với mức ộ xơ h a v giai o n bệnh BN m c BGDR 74 B ng 3.14 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với nh m tuổi BN m c BGDR 74 Đ B ng 3.15 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với số ch số huyết học h ại BN m c BGDR 75 B ng 3.16 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với số ch số sinh h a ọc BN m c BGDR 76 Y B ng 3.17 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với enzym gan BN m c BGDR 77 H B ng 3.18 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với số ặc iểm mô bệnh học S VT -L ội N BN m c BGDR 77 B ng 3.19 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với mức ộ xơ h a v giai o n bệnh BN m c BGDR 78 B ng 3.20 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với nh m tuổi BN m c BGDR 79 B ng 3.21 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với số ch số huyết học BN m c BGDR 79 B ng 3.22 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L)với số ch số sinh h a BN m c BGDR 80 B ng 3.23 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với enzym gan BN m c BGDR 81 B ng 3.24 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với số ặc iểm mô bệnh học BN m c BGDR 81 B ng 3.25 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với mức ộ xơ h a v giai o n bệnh BN m c BGDR 82 B ng 3.26 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với nh m tuổi BN m c BGDR 83 B ng 3.27 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với số ch số huyết học BN m c BGDR 83 B ng 3.28 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với số ch số sinh h a BN m c BGDR 84 B ng 3.29 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L)với enzym gan BN m c BGDR 85 B ng 3.30 Mối liên quan gi a TGF-β với số ặc iểm mô bệnh học BN m c BGDR 85 B ng 3.31 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với mức ộ xơ h a v giai o n bệnh BN m c BGDR 86 Đ B ng 3.32 Mối tƣơng quan gi a cytokin huyết tƣơng BN m c bệnh gan m n ọc h ại rƣợu 87 Y H S VT -L ội N Đ T VẤN ĐỀ Bệnh gan rƣợu (BGDR l hậu qu s l m dụng rƣợu mức ộ c h i th i gian d i BGDR gồm gan nhiễm mỡ rƣợu, viêm gan nhiễm mỡ rƣợu v xơ gan rƣợu Giai o n ầu BGDR diễn biến âm thầm không triệu chứng, c thể hồi phục cai rƣợu, nhƣng giai o n sau thƣ ng xuất c c biến chứng vỡ t nh m ch th c qu n, hôn mê gan dẫn ến t vong Không c liệu ph p iều tr n o triệt ể ngo i tr ghép gan Bệnh không nh ng nh hƣ ng ến chất lƣợng sống ngƣ i bệnh, m c n gây nh ng t c ộng lớn ến s ph t triển kinh tế x hội Thay ổi miễn d ch v viêm l nhân tố chính, ng g p v o s tiến triển BGDR C c trung gian hệ thống miễn d ch, chẳng h n nhƣ cytokin yếu tố gây viêm c liên quan chủ yếu ến c c giai o n bệnh Nhiều công trình nghiên cứu quan s t thấy vai tr số Cytokin chế bệnh sinh BGDR, chúng tr c tiếp tham gia gi n tiếp thúc ẩy tình tr ng nhiễm mỡ gan, ho i t gan, tổn thƣơng viêm, s chết theo chƣơng trình v qu trình hình th nh xơ h a gan nhƣ: TGF-β, TNF-α, IL- 1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, IL18, IL-22….[112] TNF-α (Tumor necrosis factor alpha ch xuất gan b viêm; n iều ch nh tất c c c qu trình viêm gan bao gồm thâm nhiễm tế b o viêm, kiểu hình viêm v c m ứng nhiều chất trung gian Điều ch nh c m ứng Đ h ại protein giai o n cấp tính, t ng ƣ ng huyết, ứ mật, xơ h a, g p phần v o tiến triển nhiễm mỡ gan v kh ng insulin [61], [77] C c nghiên cứu quan huyết tƣơng c ng nhƣ ọc s t cho thấy mức TNF-α gan t ng lên BN viêm Y gan rƣợu, v tƣơng quan với mức ộ nặng bệnh D a v o s khoa H học n y ể ứng dụng liệu ph p TNF-α iều tr BN m c BGDR S VT -L ội N Nồng ộ IL-12 huyết t ng nh ng BN b nhiễm ộc rƣợu, viêm gan rƣợu, xơ gan rƣợu IL-12 t ng cao BN viêm gan rƣợu v gi m dần kiêng rƣợu [102] TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) l trung tâm bệnh gan m n tính, liên quan ến c c giai o n tiến triển bệnh, t tổn thƣơng gan ban ầu thông qua c c ph n ứng viêm v xơ h a dẫn ến xơ gan v ung thƣ biểu mô tế b o gan TGF-β ho t h a s s n xuất collagen t tế b o hình Tổn thƣơng gan l m cho ho t ộng TGF-β t ng cƣ ng iều tiết tế b o hình v kích ho t nguyên b o sợi dẫn ến ph n ứng l nh vết thƣơng, c t ng myofibroblast v l ng ọng ngo i b o Đƣợc cơng nhận l cytokin profibrogenic chính, c c ƣ ng truyền tín hiệu TGF-β liên quan với s ức chế s tiến triển bệnh gan [34], [114] IL-1β l cytokin tiền viêm m nh, khơng xuất gan bình thƣ ng, ho t ộng thông qua c c thụ thể ặc hiệu, v chứa thụ thể tín hiệu tế b o v c c hiệu ứng sinh học; tham gia v o tất c c c qu trình viêm gan bao gồm c iều tiết ề kh ng insulin v xơ h a Nhiều d liệu cho thấy vai tr quan trọng IL-1β c c tổn thƣơng gan rƣợu, phụ thuộc v o s hình th nh v kích ho t inflammasom Liên quan ến s tiến triển bệnh [99] Hiểu biết sâu s c vai tr số cytokin c c giai o n BGDR giúp ph t c c liệu ph p iều tr mới, ức chế viêm h a giai o n ầu v xơ giai o n sau bệnh th c s c lợi giúp l m chậm qu trình tiến triển h ại Đ bệnh Theo số liệu Tổ chức Y tế Thế giới, tiêu thụ cồn bình quân ầu Việt Nam c xu hƣớng gia t ng, t 3,8 lít/ngƣ i v o ọc ngƣ i (trên 15 tuổi n m 2005 lên 6,6 lít/ngƣ i n m 2010 C n theo số liệu t Bộ Công thƣơng Y H (2014 , t n m 2012 ến 2013, tiêu thụ bia Việt Nam t ng t 2,8 tỷ lít lên tỷ lít, ƣa Việt Nam tr th nh nƣớc ứng ầu Đông Nam Á, ứng thứ N S VT -L ội Châu Á tiêu thụ bia, v tiêu thụ rƣợu c ng gia t ng t 63 triệu lít lên gần 68 triệu lít Bridget Grant vag cs thuộc Viện Quốc gia L m dụng rƣợu v Nghiện rƣợu cho biết tỷ lệ v uống rƣợu t i Mỹ t 2001-2002 l 65%, t 2012 – 2013 l 73% Ở Việt Nam v thé giới tình tr ng l m dụng rƣợu bia gia t ng l m t ng số lƣợng BN m c BGDR, ây l vấn ề ng lo ng i Tuy nhiên, nghiên cứu mối liên quan gi a cytokin với c c ặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng v mức ộ bệnh BN m c BGDR chƣa ƣợc c c nh khoa học nghiên cứu v quan tâm nhiều Xuất ph t t lý t i: N , nghiên cứu ề , r r với mục tiêu: t s IL-1β, TGF-β tro tro h huyết tươ t h huyết tươ s v h h qu ộ TNF-α, IL-12, h o rư u ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β v s s h h h o rư u Chƣơng TỔNG QUAN Ảnh hƣởng rƣợu với thể [106] Rƣợu v o thể qua miệng ến d d y, v o hệ thống tuần ho n, n o, thận, phổi v gan [99]: Đ h ại - Miệng: Niêm m c miệng c thể b kích ứng nồng ộ cồn cao Nghiện rƣợu nặng c nguy cao ung thƣ miệng v hầu họng ọc - D d y, ruột: rƣợu l m t ng tiết d ch d d y v kết hợp với rƣợu Y nồng ộ cồn cao gây kích ứng niêm m c d d y dẫn ến loét H S VT -L ội N thƣơng tim - Hệ tuần ho n: Uống nhiều rƣợu c thể l m t ng huyết p v tổn - N o: rƣợu g p phần gây trầm c m v b o l c, l m thay ổi tâm tr ng, s tập trung, v s phối hợp BAC l số lƣợng rƣợu m u, tính gam ơn v thể tích m u Theo K.M Dubowski mức BAC cụ thể c c t c ộng l : o BAC 0,20%: Gi m trí nhớ, c c trung tâm n o chi phối trí thông minh, c m xúc v kh n ng vận ộng c m gi c b nh hƣ ng; suy ngh rõ r ng, dễ d ng vui m ng hay tức giận o BAC 0,30%: Cơ thể lâm v o tr ng th i ho n to n lú lẫn v c nh ng dấu hiệu: n i l p, nhìn ơi, khiếm thính, kh kh n nh gi kho ng c ch, không c n c thể i l i bình thƣ ng v thay ổi tâm tr ng ột ngột o BAC 0,40%: Bộ n o hầu nhƣ ho t ộng v hệ thống thần kinh không hiệu qu ; bất t nh gần nhƣ bất t nh; thể bất ộng hầu nhƣ di chuyển, nôn m a i tiểu không kiểm so t o BAC 0,50%: Đi v o hôn mê; rối lo n nh p th , ho t ộng tim v huyết p ang gi m m nh ến iểm thấp nguy hiểm; n o kiểm so t nhiệt ộ thể; c thể t vong - Thận: Rƣợu l m t ng số lƣợng nƣớc tiểu, gây nƣớc v c m gi c kh t Mất nƣớc l m xuất triệu chứng mệt mỏi, au lƣng, au vai g y, v nhức ầu Đ h ại - Phổi: N m phần tr m cồn ƣa v o thể b lo i bỏ qua nƣớc tiểu, th , mồ hôi; phần c n l i tới gan ọc - Gan: Rƣợu gây tổn thƣơng gan n ƣợc tiêu thụ c ch thƣ ng Y xuyên Gan nhiễm mỡ rƣợu l m c n tr kh n ng gan phân hủy c c H chất béo gan Khi d ng uống, tình tr ng n y thƣ ng o ngƣợc Bệnh S VT -L ội N 115 ọc h ại Đ 13 Pavlov C.S et al (2017) "Corticosteroids for Alcoholic Hepatitis? A meta-analysis of randomized, controlled trials didn't demonstrate a mortality benefit or other improved outcomes" NEJM Journal Watch, 14 Ali S., Hussain S., Hair M., et al (2013) "Comparison of Maddrey Discriminant Function, Child-Pugh Score and Glasgow Alcoholic Hepatitis Score in predicting 28-day mortality on admission in patients with acute hepatitis" Ir J Med Sci, 182 (1), pp.63-68 15 Amini M., Runyon B A (2010) "Alcoholic hepatitis: A clinician’s guide to diagnosis and therapy" World J Gastroenterol, 16 (39), pp 49054912 16 An L., Wang X., Cederbaum A I (2012) "Cytokines in alcoholic liver disease" Arch Toxicol, 86 (9), pp 1337-48 17 Ashwani K S., Ramon B., Joseph A (2018) "ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol, (113), 175–194 18 Auguet T., Vidal F., López-Dupla M., et al (2007) "A study on the TNF-alpha system in Caucasian Spanish patients with alcoholic liver disease" Drug Alcohol Depend, 92 (1-3), 91-9 19 Gao B (2012) "Hepatoprotective and antiinflammatory cytokines in alcoholic liver" Wiley Online Library 27 (2), pp 89-93 20 Babor T F., Biddle J C H., Saunders J B., et al (2001) "Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) Guidelines for Use in Primary Care - World Health Organization" Second Edition, pp 2-32 21 Basra G., Basra S., Parupudi S (2011) "Symptoms and signs of acute alcoholic hepatitis" World J Hepatol 3(5), pp 118-120 22 Borini P., Guimaraes R.C (2003) "Histopathologic and biochemical liver test abnormalities in chronic asymptomatic or oligosymptomatic alcoholics: a review" Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 58 (3), 14756 23 The Editors of Enc clopædia Britannica (2017) "Cytokine" Biochemistry (Moscow).https://www.britannica.com/science/cytokine, 24 Bruha R, Dvorak K., Petrtyl J (2012) "Alcoholic liver disease" World J Hepatol, (3), PP 81-90 25 Kanel G C (2017) "Differential Diagnoses of Alcoholic Liver Disease and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease" Pathology of Liver Diseases, Chapter 3, pp 50-72 26 Cabezas J., Lucey M R., Bataller R (2016) "Biomarkers for Monitoring Alcohol Use" Clinical liver disease An Official Learning Resource of AASLD, (3), pp 59-63 27 Celli R., Zhang X (2014) "Pathology of Alcoholic Liver Disease" Journal of Clinical and Translational Hepatology 2014, 2, pp 103-109 Y H S VT -L ội N 116 ọc h ại Đ 28 Ciuclan L., Ehnert S., Ilkavets I., et al (2010) "TGF-b enhances alcohol dependent hepatocyte damage via down-regulation of alcohol dehydrogenase I" Journal of Hepatology, 52 (j), pp 407–416 29 Fuster D., Samet J.H (2018) "Alcohol Use in Patients with Chronic Liver Disease" N Engl J Med 379, pp 1251-1261 30 Deshpande N., Kandi S., Kumar P V B., et al (2013) "Effect of Alcohol Consumption on Oxidative Stress Markers and its Role in the Pathogenesis and Progression of Liver Cirrhosis" American Journal of Medical and Biological Research, (4), pp 99-102 31 Dooley S., Dijke P (2012) "TGF-β in progression of liver disease" Cell Tissue Res, (347), 245 –256 32 Scott L F (2018) "Pathogenesis of hepatic fibrosis" https://www.uptodate.com/contents/liver-biopsy-beyond-the-basics, 33 Fairbanks K D (2012) "Alcoholic Liver Disease" Cleveland Clinic, 34 Fujii H., Kawada N (2014) "Fibrogenesis in alcoholic liver disease" World J Gastroenterol 20 (25), pp 8048-8054 35 Gaitantzi H., Meyer C., Rakoczy P., et al (2018) "Ethanol sensitizes hepatocytes for T GF- β-triggered a poptosis" Cell Death and Disease 9(51), 2-15 36 Ghany M G., Strader D B., Thomas D L., et al (2009) "American Association for the Study of Liver Diseases Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update" Hepatology, 49 (1), pp 133574 37 González-Reimers E., F Santolaria-Fernández, J.A Medina-García, et al (2012) " TH-1 and TH-2 cytokines in stable chronic alcoholics" Alcohol Alcohol 2012, 47, 390–396, 47, pp 390-396 38 González-Reimers E., M.J Sánchez-Pérez, F Santolaria-Fernández, et al (2012) "Changes in cytokine levels during admission and mortality in acute alcoholic hepatitis" Alcohol 46, pp 433–440 39 Goodman Z D (2007) "Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases" Journal of Hepatology 47 (2007), pp 598–607 40 Hart C.L., et al (2010) "Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies" BMJ, 340 41 Heuman D M (2016) "Alcoholic Hepatitis" Gastroenterology, eMedicine Specialties, 102 (4), pp 761-766 42 Hislop W.S., et al (1983) "Alcoholic liver disease in Scotland and northeastern England: presenting features in 510 patients" Q J Med, 52 (206), 232-43 Y H S VT -L ội N 117 ọc h ại Đ 43 Huang A., et al (2017) "Disease spectrum of alcoholic liver disease in Beijing 302 Hospital from 2002 to 2013: A large tertiary referral hospital experience from 7422 patients" Medicine (Baltimore), 96 (7) 44 Ishikawa M, Uemura M., Matsuyama T., et al (2010) "Potential role of enhanced cytokinemia and plasma inhibitor on the decreased activity of plasma ADAMTS13 in patients with alcoholic hepatitis: Relationship to endotoxemia" Alcohol Clin Exp Res, 34, pp S25-S33 45 Ju C., Mandrekar P (2017) "Macrophages and Alcohol-Related Liver Inflammation" Alcohol Research Current Reviews, 37 (2), pp 256259 46 Zetterman R K (2010) "Alcoholic Liver Disease" Medscape Gastroenterology.http://www.medscape.com/viewarticle Updated January 04, 2010, 47 Kapoor A., Kraemer K L., Smith K J., et al (2009) "Costeffectiveness of screening for unhealthy alcohol use with % carbohydrate deficient transferrin: results from a literature-based decision analytic computer model " Alcohol Clin Exp Res (33), pp 1440-1449 48 Karamshi M (2008) "Performing a percutaneous liver biopsy in parenchymal liver diseases" Br J Nurs, 17 (12), pp 746-52 49 Kasarala G., Tillman H L (2016) "Standard Liver Tests" Clinical liver disease, (1), pp 13-18 50 Kawaratani H., Tsujimoto T., Akitoshi D A., et al (2013) "The Effect of Inflammatory Cytokines in Alcoholic Liver Disease" Mediators Inflamm Published online, 51 Kleiner D E., Brunt E M., Natta M V., et al (2005) "Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease" Hepatology, 41 (6), pp 1313-1321 52 Kotoh K., Fukushima M., Horikawa Y, et al (2012) "Serum albumin is present at higher levels in alcoholic liver cirrhosis as compared to HCV-related cirrhosis" Exp Ther Med, (1), pp 72-75 53 Kusum K K., Martin J J R., Colin T S., et al (2018) "Role of Nutrition in Alcoholic Liver Disease: Summary of the Symposium at the ESBRA 2017 Congress" Biomolecules, (16), pp 1-13 54 Lavallard V.J., Bonnafous S., Patouraux S., et al (2011) "Serum markers of hepatocyte death and apoptosis are non invasive biomarkers of severe fibrosis in patients with alcoholic liver disease" PLoS ONE, (6), e17599 Y H S VT -L ội N 118 ọc h ại Đ 55 Liang R., Liu A., Perumpail R B., et al (2015) "Advances in alcoholic liver disease: An update on alcoholic hepatitis" World J Gastroenterol, 21 (42), pp 11893-11903 56 Liu G., Zhang Y., Liu C., et al (2014) "Luteolin Alleviates Alcoholic Liver Disease Induced by Chronic and Binge E thanol Feeding in Mice" The Journal of Nutrition, 144, pp 1009–1015 57 European Association for the Study of Liver (2018) "EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease" Journal of Hepatology, 69, pp.154-181 58 European Association for the Study of the Liver (2012) "EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease" J Hepatol, (57), pp 399-420 59 European Association for the Study of the Liver (2018) "EAS L Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease" Journal of Hepatology, 30, pp 1-28 60 Lopez J (2001) "Prevalence and mortality of heavy drinker in a general medical hospital unit”" Alcohol and Alcoholism 16 (4), 335-336 61 Lukas N., Herbert T (2017) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, pp 1-7 62 Magdaleno F., Blajszczak C C., Nieto N (2017) "Key Events Participating in the Pathogenesis of Alcoholic Liver Disease" Biomolecules, (9), pp 1-14 63 Maryconi M Jaurigue, Mitchell S Cappell (2014) "Therapy for alcoholic liver disease" World J Gastroenterol, 20 (9), pp 2143 – 2158 64 Meyer, Liu Y., Kaul A., et al (2011) "Distinct role of endocytosis for Smad and non-Smad TGF-β signaling regulation in hepatocytes" J Hepatol, 55 (2), 369-78 65 Meyer C., Meindl-Beinker N M., Dooley S (2010) "TGF-beta signaling in alcohol induced hepatic injury." Front Biosci (Landmark Ed) 2010 Jan 1;15:740-9., (15), pp 740-749 66 Mitchell O., Feldman D M., Diakow M (2016) "The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease" Hepatic Medicine: Evidence and Research, pp 39-49 67 Morrison D., Sgrillo J., Daniels L H (2014) "Managing alcoholic liver disease" Nursing, pp 31-40 68 Morrison D., Sgrillo J., Daniels L H (2014) "Managing alcoholic liver disease" Nursing, 31-40 69 Mortensen C., Andersen O., Krag A, et al (2012) "High-sensitivity Creactive protein levels predict survival and are related to Y H S VT -L ội N 119 ọc h ại Đ haemodynamics in alcoholic cirrhosis" Eur J Gastroenterol Hepatol, 24 (6), 619-26 70 Nahas J., Gene Y I (2018) "Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis" Clinical liver disease, 11 (3), 69-72 71 Nall R (2016) "Alcoholic Liver Cirrhosis" Healthline Reference Library 72 Nalpas B , et al (1991) "An overview of serum mitochondrial aspartate aminotransferase (mAST) activity as a marker of chronic alcohol abuse" Alcohol Alcohol Suppl, 1, 455-7 73 Naoko M., Bibo K., Amir A.G., et al (2013) "The ASC/Caspase-1/IL-1β signaling triggers inflammatory responses by promoting HMGB1 induction in liver ischemia-reperfusion injury" Hepatology, 58 (1), pp 351-362 74 Natalie J Torok (2015) "Update on Alcoholic Hepatitis " Biomolecules 5, pp 2978 - 2986 75 Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N., et al (2012) "Markers of inflammation a nd fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C " Int J Hepatol.doi: 10.1155/2012/231210, , 76 Niederau C (2016) "Alcoholic Hepatitis" Hepatology - 6th edition, pp 653-671 77 Niederreiter L., Tilg H (2018) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, (1), pp 14-20 78 O ’ Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2010) "Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 105, pp 14-28 79 O ’ Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2016) "Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 105, pp 14-28 80 Niemelä O (2016) "Biomarker-Based Approaches for Assessing Alcohol Use Disorders" International Journal of Environmental Research and Public Health, 13, pp 2-19 81 O’Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2010) "Alcoholic Liver Disease" AASLD practice guidelines - Hepatology, pp 307-308 82 Odile S., Fatiha D A., Dominique L G (2012) "Up-to-Date Insight About Membrane Remodeling as a Mechanism of Action for EthanolInduced Liver Toxicity." Trends in Alcoholic Liver Disease Research – Clinical and Scientific Aspects Research Gate, 83 Orfanidis N T (2015) "Alcoholic Liver Disease" Merck manual rof ss o V rs o A r Co of G stro t ro o y’s pr t guidelines pp 1-3 84 Nicholas T Orfanidis (2015) "Alcoholic Liver Disease" Merck manual Professional Version, Y H S VT -L ội N 120 ọc h ại Đ 85 Orman E S., Odena G., Bataller R., et al (2013) "Alcoholic liver disease: pathogenesis, management, and novel targets for therapy" Gastroenterol Hepatol, 28 (1), pp 77-84 86 Pal P., Ray S (2016) "Alcoholic liver disease: A comprehensive review" EMJ, (2), pp 85-92 87 Patel O.P., Noor M.T., Kumar R., et al (2015) "Serum interleukin and 12 levels predict severity and mortality in patients with alcoholic hepatitis" Indian J Gastroenterol, 34 (3), pp 209-15 88 Petrasek J., Bala S., Csak T., et al (2012) "IL-1 receptor antagonist ameliorates inflammasome-dependent alcoholic steatohepatitis in mice" J Clin Invest, 122 (10), pp 3476-89 89 Poh Z, Chang PE J (2012) "A current review of the diagnostic and treatment strategies of hepatic encephalopathy" Int J Hepatol, 480309 90 Sevastianos V A., Dourakis S P (2016) "Alcoholic Liver Disease: A Clinical Review" J Nutr Food Sci, (3), pp -10 91 Shimizu I., Kamochi M., Yoshikawa H., et al (2012) "Gender Difference in Alcoholic Liver Disease" Trends in Alcoholic Liver Disease Research - Clinical and Scientific Aspects InTechOpen, pp 240 92 Singal A.K., Bataller R., Ahn J., et al (2018) "ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol, 113 (2), pp 175-194 93 Sowa J.P., Atmaca O., Kahraman A., et al (2014) "Non-invasive separation of alcoholic and non-alcoholic liver disease with predictive modeling" PLoS ONE, 9, e101444,, 94 Office for National Statistics (2015) "Top alcohol related deaths by causes and agegroup, England and Wales, " Office for National Statistics, 95 Stickel F., Datz C., Hampe J (2017) "Pathophysiology and Management of Alcoholic Liver Disease: Update 2016" Gut and Liver, 11 (2), pp 173-188 96 Streba L A M., Vere C C., Streba C T., et al (2014) "Focus on alcoholic liver disease: From nosography to treatment" World J Gastroenterol, 20 (25), pp 8040-8047 97 Suk K T., Kim M Y., Baik S K (2014) "Alcoholic liver disease: Treatment" World J Gastroenterol, 20 (36), pp 12934-12944 98 Szczer ińska B K., Surdacka A., Celiński K., et al (2015) "Prognostic Significance of the Systemic Inflammatory and Immune Balance in Alcoholic Liver Disease with a Focus on Gender-Related Differences" Immune Balance in Alcoholic Liver Disease, pp 1-19 Y H S VT -L ội N 121 ọc h ại Đ 99 Tilg H., Moschen A R., Szabo G (2016) "Interleukin-1 and Inflammasomes in Alcoholic Liver Disease/Acute Alcoholic Hepatitis and Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Steatohepatitis" Hepatology, 64 (3), pp 955-965 100 Torok N J (2015) "Update on Alcoholic Hepatitis " Biomolecules 5, pp 2978-2986 101 Tulin E., Dilek S G., Andac S (2017) "Tumor necrosis factor-alpha inhibitors for the treatment of psoriasis patients with liver cirrhosis:A report of four cases with a literature review" IJVDL, 83 (1), 55-59 102 Tung K.H., Yang K.C., Pering C.L., et al (2012) "Serum Interleukin12 levels in alcoholic liver disease" J Chi Med Asssoc, 73 (2), pp 6771 103 Theise N D (2013) "Histopathology of Alcoholic Liver Disease" Clinical Liver Disease, (2), pp 64-67 104 Thursz M R., Richardson P., Allison M., et al (2015) "Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis" The new england journal of medicine, pp 1619-1628 105 Yi S.W., et al (2016) "Impact of alcohol consumption and body mass index on mortality from nonneoplastic liver diseases, upper aerodigestive tract cancers, and alcohol use disorders in Korean older middle-aged men: Prospective cohort study" Medicine (Baltimore), 95 (39) 106 Zakhari S (2006) "Alcohol Metabolism Part: Mechanisms of Action" National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, 29 (4) 107 Zuwaa-Jagieo J., M Pazgan-Simon, K Simon, et al (2011) "Advanced oxidation protein products and inflammatory markers in liver cirrhosis: A comparison between alcohol-related and HCV-related cirrhosis" Acta Biochim, 58, pp 59-65 108 Ashwani K S., R a m o n B., Joseph A (2018) "ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 113, 175– 194 109 Gurung RB, Purbe B, Gyawali P (2013) "The Ratio of Aspartate Aminotransferase to Alanine Aminotransferase (AST/ALT): the Correlation of Value with Underlying Severity of Alcoholic Liver Disease" Kathmandu Univ Med J, 43 (3), 233-236 110 Jonas DE, Amick HR, Feltner C (2014) "Pharmacotherapy for adults with alcohol use disorders in outpatient settings: a systematic review and meta-analysis" JAMA, (311), 1889–1900 111 Lukas N., Herbert T (2017) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, 1-7 Y H S VT -L ội N 122 112 Mannaa F A., Abdel-Wahhab K G (2016) "Physiological potential of cytokines and liver damages" Hepatoma Res 2,pp 131-43 113 Mathurin P, O’Grad J, Carithers RL, Phillips M (2011) "Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data" Gut, (60), 255-260 114 Meyer C., Meindl-Beinker N M., Dooley S (2010) "TGF-beta signaling in alcohol induced hepatic injury" Front Biosci (15), pp 740-749 115 Muntaner L, Altamirano JT, Augustin S (2010) "High doses of betablockers and alcohol abstinence improve long-term rebleeding and mortality in cirrhotic patients after an acute variceal bleeding" Liver Int, (30), 1123–1130 116 Neuman M G., Maor Y., Nanau R M., et al (2015) "Alcoholic Liver Disease: Role of Cytokines" Biomolecules (5), pp 2023-2034 117 Philippe M., Ramon B (2015) "Trends in the management and burden of alcoholic liver disease" Journal of Hepatology, 62, S38–S46 118 Scott L F., Bruce A R., Kristen M R (2018) "Clinical manifestations and diagnosis of alcoholic fatty liver disease and alcoholic cirrhosis" All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete Literature review current through: Jan 2018 | This topic last updated: Feb 13, 2018., 119 Tilg H., Moschen A R., Kaneider N C (2011) "Pathways of liver injury in alcoholic liver disease" Journal of Hepatology 55, pp 1159– 1161 120 Trabut JB, Thépot V, Nalpas B, Lavielle B (2012) "Rapid decline of liver stiffness following alcohol withdrawal in heavy drinkers" Alcohol Clin Exp Res, (36), 1407–1411 ọc h ại Đ Y H S VT -L ội N PHỤ LỤC BỘ CÂU HỎI ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG RƢỢU CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI (BỘ CÂU HỎI AUDIT - WHO) Tr l i t ng câu hỏi c ch chọn c c p n, c c l a chọn tr l i ầu tiên ƣợc iểm, thứ ƣợc iểm, thứ ƣợc iểm, thứ tƣ ƣợc iểm v l a chọn cuối c ng ƣợc iểm Nam giới tuổi dƣới 60 c iểm t tr lên ƣợc xem l c s dụng rƣợu N giới, nam giới 60 tuổi v trẻ tuổi th nh niênc ƣợc xem l c s dụng rƣợu Q1 Bao lâu anh l i uống rƣợu lần Không bao gi H ng th ng – lần/th ng – lần/tuần Hơn lần/tuần Q2 Trung bình ng y anh uống chén rƣợu 1 2 hoặc tới h ại Đ 10 Q3 Bao lâu anh uống chén lần ọc Không bao gi Chƣa ến th ng/lần H H ng tuần Y H ng th ng N S VT -L ội H ng ng y gần nhƣ h ng ng y iểm t tr lên Q4 N m ngo i sau b t ầu uống rƣợu, anh l i thấy khơng thể ng ng uống Không bao gi Chƣa ến th ng/lần H ng th ng H ng tuần H ng th ng gần nhƣ h ng ng y Q5 N m ngo i anh l i khơng thể l m nh ng iều kỳ vọng anh uống rƣợu Không bao gi Chƣa ến th ng/lần H ng th ng H ng tuần H ng th ng gần nhƣ h ng ng y Q6 N m ngo i anh l i cần uống chén rƣợu ể kh i ộng sau th i gian uống rƣợu nhiều Không bao gi Chƣa ến th ng/lần H ng th ng H ng tuần H ng th ng gần nhƣ h ng ng y Đ h ại Q7 N m ngo i anh l i c m thấy tội l i hối hận Khơng bao gi ọc Chƣa ến th ng/lần H H ng tuần Y H ng th ng S VT -L ội N H ng th ng gần nhƣ h ng ng y uống rƣợu Q8 N m ngo i anh l i nhớ chuyện hơm trƣớc anh uống rƣợu x y v o tối Không bao gi Chƣa ến th ng/lần H ng th ng H ng tuần H ng th ng gần nhƣ h ng ng y Q9 Anh ngƣ i kh c b thƣơng uống rƣợu chƣa Không C , nhƣng không ph i n m ngo i (2 iểm C , n m ngo i (4 iểm Q10 C ngƣ i họ h ng, b n b , b c sỹ nhân viên y tế n o quan tâm tới việc anh uống rƣợu gợi ý anh uống bớt rƣợu không Không (0 iểm C , nhƣng không ph i n m ngo i (2 iểm C , n m ngo i (4 iểm Số iểm AUDIT l ọc h ại Đ Y H S VT -L ội N B NH VI N: Khoa: PHỤ LỤC M U B NH ÁN NGHIÊN CỨU M số phiếu: M ệnh nhân: S v o viện: H nh chính: Họ v tên: Tuổi: Giới: Nam Đ a ch : N Số ĐT: Ng y v o viện:…./…./201… Ng y viện:…./…./201… Chẩn o n lúc v o: Điểm s AUDIT: (Nếu thông tin n o c tích “ ” v o trống bên c nh) Tiền sử: - Viêm gan virus: Nếu c : Th i gian…… - Xơ gan: Nếu c : Th i gian…… - Tiền s d ng thuốc: Nếu c : Th i gian…… Đ - Tiền s m c bệnh m n tính: h ại Nếu c : Th i gian…… - Tiền s m c bệnh t miễn: ọc Nếu c : Th i gian…… Y S VT -L ội N - Đ t ng sinh thiết gan: Nếu c : Th i gian…… H - Tiền s d ng thuốc chống ông: Nếu c , số lần:……Kết qu - Đ t ng xuất huyết gi n vỡ TMTQ: Nếu c , số lần… - Tiền s uống rƣợu: Nếu c số ml/ng y ? Th i gian n m? - Ng ng uống rƣợu: - Tiền s hút thuốc l : Triệu chứng lâm s ng: 4.1 Cơ n ng Đau HSP: Mệt mỏi: Nôn m u: Rối lo n tiêu h a: Ch n n: Chậm tiêu: Phân en: Tiểu sẫm m u: Kh c: 4.2.To n thân - Tinh thần : T nh Lơ mơ Hôn mê - Hội chứng n o gan: Đ - Thể tr ng: S VT -L ội N - B n tay son: H - Sao m ch: Y - Gầy sút: Trung bình Gầy Béo ọc - Sốt: h ại - Hội chứng cai: - Da x m: - Xuất huyết dƣới da: - V ng da: - Ph : - Tuần ho n b ng hệ: - Xuất huyết tiêu h a vỡ TMTQ: Khơng Nhẹ 3.Trung bình Nặng 4.3 Th c thể: - Gan to: C Không Nếu to: BDS… cm DMU:… cm Mật ộ: Mềm Ch c - L ch to: - Cổ trƣớng: Xét nghiệm máu: Chỉ ti u Kết XN Chỉ ti u Hồng cầu (G/L) Albumin (g/L) B ch cầu (T/L) Cholesterol (mmol/L) Tiểu cầu (G/L) Triglycerid (mmol/L) Huyết s c tố (g/dL ALT (U/L) MCV (fL) AST (U/L) PT (%) GGT (U/L) Creatinin m u (µmol/L TNF-α (pg/mL Đ IL-1β (ng/L) Glucose (mmol/L) TGF-β (ng/L Protid (g/L) ọc h ại BilirubinTP (µmol/L S VT -L ội N α-FP: H Anti HCV (test nhanh): Y HBsAg (test nhanh): IL-12 (ng/L) Kết XN Kết si u âm gan: - Kích thƣớc gan: 1.To 2.Bình thƣ ng - Nhu mơ gan: 1.Đều - TMC: 1.Bình thƣ ng 2.Khơng bình thƣ ng(… cm - OMC: 1.Bình thƣ ng 2.Khơng bình thƣ ng(… cm - L ch: 1.Bé 2.Bình thƣ ng 3.To(….cm 2.Khơng ều: 3.Nhỏ 3.T ng âm 4.Thô Kết luận: ………………………… Kết soi d d : Kết xét nghiệm sinh thiết gan: - Ng y sinh thiết: Số tiêu b n: - Số m nh sinh thiết: Chiều d i m nh sinh thiết: Số kho ng c a: Nhiễm mỡ tế b o gan: Hình th i nhiễm mỡ: Giọt lớn Giọt nhỏ 3.H n hợp Mức ộ nhiễm mỡ: 1.< 33% 34% - 66% > 67% V ng nhiễm mỡ: V ng V ng V ng U h t mỡ (lipogranuloma): Tho i h a d ng bọt rƣợu: Nhiễm s c tố (hemosederosis): Thể Mallory: Ty thể khổng lồ: Không: (+) ọc h ại Đ Biến ổi ƣa toan tế b o gan: Giai tonh n xơ h a theo hệ thống iểm 8.8.Nghẽn m ch: C Metavir: : () MứcF0:ộkhông xơ h a:c xơ h a gan Y F1: h a cquanh F0: xơ không xơ hxoang a gan:(c() không k m xơ h a quanh tế b o F2: ngxoang c a, c c dkhông i xơ k m xơ h a quanh tế b o : () F1:xơ xơhh aakho quanh (c F3: ng c() a, k m nhiều c c d i xơ F2: xơ Xơhh aakho kho ng ngcc aa,vrấtquanh c ckho d i xơ: H N S VT -L F4: Xơ gan: () ội F4: xơ gan F3 Xơ hóa khoảng cửa v quanh khoảng cửa kèm nhiều dải xơ: (+)