(Luận văn thạc sĩ) phản ứng mannich với sự có mặt của l prolinamide

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC === KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP PHẢN ỨNG MANNICH VỚI SỰ CÓ MẶT CỦA L-PROLINAMIDE GVHD: TS Lê Tín Thanh Sinh viên: Phạm Dương Thanh Sang MSSV: K38.106.107 Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2016 LỜI CẢM ƠN Trong năm tháng học tập rèn luyện bảo thầy khoa Hóa học, trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, thân em nhận nhiều kiến thức kĩ cần thiết để tự tìm tịi phát triển thân Em xin cảm ơn Tiến sĩ Lê Tín Thanh, tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện cho em suốt trình thực lúc hồn thành khóa luận tốt nghiệp Khóa luận bước tiến có ý nghĩa trình học tập nghiên cứu em mà cô người dẫn cho em bước Em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, tập thể q thầy bạn sinh viên khoa Hóa học hỗ trợ cho em năm tháng học tập giảng đường đại học thời gian làm khóa luận tốt nghiệp Tuy nhiên, kinh nghiệm chưa thật dày dặn thời gian có hạn hạn chế mặt vật chất nên khóa luận khơng thể tránh khỏi vài sai sót mong nhận thơng cảm góp ý từ phía q thầy người Em xin chân thành cám ơn ! Tp Hồ Chí Minh, ngày 16 tháng năm 2016 MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Proline 1.1.1 Giới thiệu 1.1.2 Khả xúc tác L-proline tổng hợp hữu 1.2 Prolinamide 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Khả xúc tác prolinamide tổng hợp hữu .5 1.3 Phản ứng Mannich .7 1.3.1 Khái niệm phản ứng Mannich I.3.2 Phản ứng Mannich với xúc tác dị thể 1.3.3 Phản ứng Mannich với xúc tác hữu CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 12 2.1 Dụng cụ, hóa chất, thiết bị 12 2.1.1.Dụng cụ 12 2.1.2 Hóa chất 12 2.1.3 Thiết bị 13 2.2 Quy trình thực nghiệm .13 2.2.1 Điều chế L-prolinamide 13 2.2.2 Ứng dụng L-prolinamide phản ứng Mannich 14 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN 16 3.1 Tổng hợp L-prolinamide 16 3.1.1 Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide 16 III.1.2 Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) pyrrolidine-2carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c) 19 3.2 Ứng dụng L-prolinamide phản ứng Mannich 21 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 25 4.1 Kết luận .25 4.2 Kiến nghị 25 Tài liệu tham khảo 26 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC HÌNH HÌNH Hình Phổ H-NMR (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1- TRANG 17 carboxylate 49a Hình Phổ 1H-NMR pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide 20 trifluoroacetate 50a DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU BẢNG Bảng Dụng cụ Bảng Hóa chất Bảng Dung mơi giải ly Bảng Hiệu suất tổng hợp dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide Bảng 5: Số liệu phổ H-NMR (δ, ppm J, Hz) hợp chất 49a-c -1 Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm ) hợp chất 49b-c Bảng 7: Số liệu phổ H-NMR (CDCl3, δ, ppm J, Hz) hợp chất 50a-c Bảng 8: Kết tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 sử dụng xúc tác 50a-c Bảng 9: Số liệu phổ 1H-NMR (dung môi CDCl3) (δ, ppm J, Hz) 51 TRANG 12 12 14 16 18 19 21 21 22 30 LỜI MỞ ĐẦU Xúc tác hữu với ưu điểm độc hại so với xúc tác kim loại nặng, điều kiện phản ứng êm dịu cho độ chọn lọc lập thể cao xem hướng nghiên cứu triển vọng tổng hợp hữu có khả lớn áp dụng vào thực tiễn ngành sản xuất dược phẩm, hóa mỹ phẩm phục vụ cho người Trong năm gần L-proline dẫn xuất amide sử dụng phổ biến xúc tác hữu cho phản ứng tổng hợp tạo sản phẩm với hiệu suất độ tinh khiết đối quang cao chứng minh thông qua hàng loạt cơng trình nghiên cứu phản ứng aldol hóa vài phản ứng khác Trong phản ứng tổng hợp hữu tạo liên kết C-C C-N Mannich phản ứng sử dụng phổ biến Khả xúc tác L-proline phản ứng nhận quan tâm nhiều nhà nghiên cứu hóa học Tuy nhiên cơng trình cơng bố việc ứng dụng prolinamide để xúc tác cho phản ứng Mannich chưa thật rộng lớn Nhằm mục đích khảo sát thêm khả xúc tác prolinamide lên phản ứng Mannich, hướng dẫn Tiến sĩ Lê Tín Thanh, chúng tơi chọn đề tài “Phản ứng Mannich với có mặt L-prolinamide” Page CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Proline 1.1.1 Giới thiệu H OH N H O L-Proline Tên IUPAC: (2S)-pyrolidine-2-carboxylic acid Viết tắt Pro P Công thức phân tử: C5H9NO2 Khối lượng phân tử: 115.13 g/mol ° ° Điểm nóng chảy: 205 -228 C pKa: 2,00 (carboxyl); 10,60 (amino) pI : 6,30 L-proline 22 α-amino acid phân lập từ protein Đóng vai trị quan trọng tổng hợp collagen thể thông qua phản ứng oxy hóa Với cấu trúc chứa nhóm amino nhóm carboxyl L-proline xếp vào nhóm [1] amino acid trung tính 1.1.2 Khả xúc tác L-proline tổng hợp hữu L-proline sử dụng lần chất xúc tác tổng hợp phi đối xứng vào năm 1974 phản ứng aldol Hajos Tác giả sử dụng L-proline (3% mol) tổng hợp ketone từ triketone dung môi Dimetylformamide (DMF) [2] Hiệu suất phản ứng đạt 99% 93% ee Page O O O L-proline, DMF O OH O (99%; 93%ee) Sau Hajos hàng loạt cơng trình khác nghiên cứu khả xúc tác proline lên phản ứng aldol với điều kiện phản ứng chất khác Năm 2006, Zhe An cộng tổng hợp xúc tác L-proline gắn chất mang rắn LDHs, loại đất sét khoáng, phản ứng khảo sát với chất benzaldehyde [3] acetone OH O O L-proline-LHDs + (90%; 94%ee) Năm 2013, nhóm Rong Tan tổng hợp thành công xúc tác L-proline [4] gắn graphene oxide (GO) Sản phẩm trình aldol hóa thu với hiệu suất 96% 79% ee O O OH O GO/L-proline NO2 + o 30 C (96%; 79%ee Phản ứng aldol hóa xúc tác L-proline nhiệt độ phòng (rt) sử dụng [5] để chuyển hóa hợp chất chứa nhóm carbonyl thành hợp chất 10 O O + H O COOC2H5 L-proline, DCM C2H5OOC COOC2H5 3h, rt OH H COOC2H5 10 90%; 90%ee ( ) Page L-proline sử dụng làm xúc tác phản ứng đóng vịng nội phân tử chuyển hóa heptandial 11 thành hợp chất 12 với hiệu suất 95% độ chọn lọc lập thể cao [6] (99%) O OH O OHC L-proline, DCM H H 8-16h, rt 11 12 (95%; 99%ee Trong phản ứng tạo vịng imidazole “one-pot” L-proline cho thấy hoạt [7] tính xúc tác tốt dung mơi methanol (MeOH) O H O O N L-proline, MeOH + + ONH4 O o N H 60 C, 9h 13 14 15 (90%) Đối với phản ứng tạo dẫn xuất tạo dẫn xuất α-aminoxy ketone, L-proline [8] thể khả xúc tác tốt với chất ketone vòng Phản ứng cho kết cao hiệu suất lẫn độ chọn lọc lập thể O O + PhN=O O ONHPh L-proline PhHNO + o DMF, C 16 17 18 (> 99%, > 99%ee) 19 ONHPh Ngoài ra, L-Proline cho kết tốt xúc tác cho phản ứng Michael để tổng hợp γ-nitroketones 21 dimetylsulfoxide (DMSO) [9] Page