Bài tập thiết kế phân tử

Trong những năm gần đây, với sự phát triển vượt bậc của ngành tin học, với tốc độ xử lý của bộ xử lý trung tâm ngày càng tăng. Sự xâm nhập của tin học vào các ngành khoa học nói chung và ngành hóa học nói riêng này càng sâu sắc và đa dạng và đặc biệt là trong hóa học ứng dụng. Các ngành khoa học trong hóa học với sự trợ giúp của máy tính trong đó đặc biệt là ngành hóa lý thuyết phát triển mạnh mẽ. Hóa tin học có thể nói là một ngành mới; sự xuất hiện và tính phổ biến của nó song song với sự tiến bộ về năng lực tính toán trong mấy thập kỉ qua. Cũng như các ngành khác trong hóa học, hóa tin sử dụng các công cụ riêng của mình để hiểu các phản ứng và các quá trình hóa học . Các nhà hóa học sử dụng các phần mềm máy tính để hiểu rõ các quá trình hóa học này và mối quan tâm đầu tiên là để mở mang các hiểu biết về hóa học. Thiết kế phân tử với sự trợ giúp của máy tính nói chung và thiết kế thuốc với sự trợ giúp của máy tính nói riêng là sự kết hợp các hiểu biết về các hướng trên của hóa tin học và các công cụ toán học cần thiết khác để nghiên cứu về mô hình phân tử các hợp chất hữu cơ mới có các tính chất hóa lý hay hoạt tính sinh học mong muốn có thể dự đoán trước. Cả hai đều dựa trên cùng một cơ sở là mô hình mối tương quan định lượng giữa cấu trúc tác dụng và cấu trúc – tính chất được xác định dưới hình thức các mô hình toán học của thống kê toán nhờ sự trợ giúp của máy tính.

MỞ ĐẦU Trong năm gần đây, với phát triển vượt bậc ngành tin học, với tốc độ xử lý xử lý trung tâm ngày tăng Sự xâm nhập tin học vào ngành khoa học nói chung ngành hóa học nói riêng sâu sắc đa dạng đặc biệt hóa học ứng dụng Các ngành khoa học hóa học với trợ giúp máy tính đặc biệt ngành hóa lý thuyết phát triển mạnh mẽ Hóa tin học nói ngành mới; xuất tính phổ biến song song với tiến lực tính tốn thập kỉ qua Cũng ngành khác hóa học, hóa tin sử dụng cơng cụ riêng để hiểu phản ứng q trình hóa học Các nhà hóa học sử dụng phần mềm máy tính để hiểu rõ q trình hóa học mối quan tâm để mở mang hiểu biết hóa học Thiết kế phân tử với trợ giúp máy tính nói chung thiết kế thuốc với trợ giúp máy tính nói riêng kết hợp hiểu biết hướng hóa tin học cơng cụ tốn học cần thiết khác để nghiên cứu mơ hình phân tử hợp chất hữu có tính chất hóa lý hay hoạt tính sinh học mong muốn dự đốn trước Cả hai dựa sở mơ hình mối tương quan định lượng cấu trúc- tác dụng cấu trúc – tính chất xác định hình thức mơ hình tốn học thống kê tốn nhờ trợ giúp máy tính Trong tập tơi sử dụng chương trình hyperchem chương trình tính toán thống kê statgraphics để xử lý mối quan hệ thơng số khơng gian thơng số hóa lý với nồng độ cần thiết gây nên tốc độ đáp ứng sinh học Và dựa vào giá trị phương sai, hệ số tương quan… để đánh giá đưa phương trình Hansh mơ tả tốt phù hợp với giá trị thực nghiệm Để từ ta giải thích số liệu thực nghiệm Thiết kế phân tử Phần một: Thiết kể phân tử: Phân tử khảo sát có khung phân tử sau: p-R─C6H4 ─COOCH2CH2N(C2H5)2 Trong R nhóm sau: OC 2H5, N(CH3)2, OCH3, NH2, Cl, OH, NHCOCH3, NO2 Sử dụng chương trinh Hyperchem để xây dựng phân tử Đồng thời để có thơng số hóa lý thơng số khơng gian nhận từ chương trình tiến hành tối ưu phân tử theo hai bước sau: - Bước 1: Tối ưu hóa tồn phân tử phương pháp MM+ - Bước : Tối ưu hóa lại phương pháp AM1 để nhận giá trị dùng cho tính tốn Trong đó:  : thơng số kị nước( với nhóm khác thơng số khác nhau) б : số Hammett μ (D): momen lưỡng cực phân tử.): momen lưỡng cực phân tử V(A03), S(A02): tương ứng thể tích diện tích phân tử α: độ khả phân cực phân tử qN :là điện tích nguyên tử N qC=O: điện tích C nhóm cacbonyl qC(thế R) :điện tích ngun tử C vịng benzen vị trí nhóm R q C(thế COO) : điện tích ngun tử C vịng benzen vị trí nhóm COOCH2CH2 N(C2H5)2 EH: lượng hydrat EHUMO: lượng obital phân tử bị chiếm cao ELUMO : lượng obital phân tử không bị chiếm thấp Các thông số nhận từ việc tối ưu hóa phân tử chương trình Hyperchem đưa bảng sau: Thiết kế phân tử Bảng 1: Các thơng số hóa lý thơng số không gian R  б μ (D): momen lưỡng cực phân tử.) V(A03) S(A02) α qN qC=O qC(thế R qC(thế COO) EH EHOMO ELUMO lg(1/C) OC2H5 0.540 -0.250 2.667 898.7 552.9 -0.250 -0.281 0.355 0.199 -0.155 -1.200 -9.118 -0.272 1.920 N(CH3)2 -0.080 -0.600 4.400 895.8 541.4 -0.600 -0.280 0.358 0.127 -0.169 0.610 -8.562 -0.110 1.720 OCH3 0.110 -0.270 2.389 840.0 520.3 -0.270 -0.281 0.355 0.113 -0.153 -2.160 -9.128 -0.303 1.220 NH2 -1.520 -0.660 3.975 798.7 494.7 -0.660 -0.280 0.357 0.111 -0.169 -5.900 -8.847 -0.166 1.130 Cl 0.800 0.230 2.347 138.1 451.0 0.230 -0.281 0.349 -0.032 -0.115 -2.550 -9.207 -0.669 1.050 OH -0.270 -0.360 1.911 785.0 489.5 -0.360 -0.281 0.354 0.113 -0.153 -7.390 -9.149 -0.377 0.900 NHCOCH3 -0.980 -0.020 2.158 903.2 549.7 -0.020 -0.281 0.353 0.111 -0.141 -2.770 -9.210 -0.676 0.280 NO2 0.040 0.780 4.575 822.4 505.6 0.780 -0.282 0.343 -0.102 -0.072 -5.400 -9.365 -1.625 0.130 Sau xây dựng tối ưu hóa cơng thức phân tử ta có số liệu cần thiết tiến hành phần Thiết kế phân tử Phần hai: Tính tốn theo mơ hình Hansch Đầu tiên ta tìm phương trình hồi quy đa biến biểu diễn phụ thuộc điện tích vào log(1\C) dung phần mềm Statgraphics để loại bỏ ảnh hưởng đưa phương trình hồi quy phù hợp Tất đưa bảng sau: http://bidoupnuiba.gov.vn/index.php/vi/nghien-cuu-khoa-hoc-left/343-ung-dung-phan-memstatgraphics-vao-viec-giai-quyet-ham-da-bien-trong-lam-nghiep.html Bảng 2: Mối liên hệ nồng độ điện tích r r2 S log(1/C) = 144.16 + 509.903.qN 0.383 0.147 0.615 log(1/C) = -32.78 + 95.056 qC=O 0.741 0.549 0.456 log(1/C) = 0.659 + 4.251 qC(thế R) 0.670 0.449 0.494 log(1/C) = -1.063 – 14.228 qC(thế COO) 0.736 0.541 0.463 Phương trình hansch Thơng qua bảng ta thấy điện tích C nhóm cacbonyl C vịng benzen có ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học phương trình Hansch đưa có hệ số tương quan cao phương sai nhỏ Như ta loại bỏ điện tích khơng ảnh hưởng đến log(1/C) sử dụng hai giá trị để tính tốn bước Mặt khác tất giá trị lại tính tốn tương tự đưa bảng sau: Thiết kế phân tử Bảng 3: Mối tương quan thơng số hóa lý; thơng số khơng gian nồng độ Phương trình Hansch log(1/C) = 1.0013 + 0.2520 п log(1/C) = 0.7980 – 0.9812 б log(1/C) = 1.0652 – 0.0199 μ log(1/C) = 0.9645 + 0.00006 V log(1/C) = -0.9367 + 0.00383 S log(1/C) = - 1.5717 + 0.0923 α log(1/C) = 1.4983 + 0.1336 EH log(1/C) = 1.5158 + 1.2625 ELUMO log(1/C) = 15.159 + 1.5604 EHUMO r r2 S 0.3113 0.7348 0.0348 0.0240 0.2169 0.2590 0.5711 0.8856 0.6383 0.0969 0.5336 0.0012 0.0006 0.0471 0.0671 0.3262 0.7842 0.4074 0.6332 0.4673 0.6655 0.6656 0.6516 0.6450 0.5529 0.3514 0.5127 Thông qua bảng ta thấy hai giá trị б E LUMO có ảnh hưởng lớn đến log(1/C) giá trị hệ số hồi quy lớn phương sai chúng nhỏ Như vậy: q C(thế COO); qC=O, б ELUMO có ảnh hưởng lớn đến log(1/C) 14 thơng số đưa Bảng Ta tiến hành xây dựng phương trình hồi quy bậc thơng số tóm tắt Bảng Bảng 4: Mối quan hệ thông số nồng độ Phương trình Hansch r r2 S log(1/C) = 252.118 – 1523.84.qC=O + 2301.55 (qC=O)2 log(1/C) = -0.2119 – 2.668 qC(thế COO) + 42.335 (qC(thế COO))2 log(1/C) = 0.982 – 0.855 б – 0.284 б2 log(1/C) = 1.887 + 2.301.ELUMO + 0.748 (ELUMO)2 0.703 0.684 0.677 0.823 0.495 0.468 0.458 0.678 0.523 0.536 0.541 0.417 Qua bảng ta có phương trình hồi quy : log(1/C) = 1.887 + 2.301.ELUMO + 0.748 (ELUMO)2 Phương trình chọn có hệ số tương quan lớn phương sai nhỏ Mặt khác, với thông số điện tích xác định thơng số chọn là: б, ELUMO Như ta có thơng số 14 thơng số có ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học Vậy có 15 cách tổ hợp từ biến để đưa phương trình Hansch phù hợp chúng Tuy nhiên để chắn biến không Thiết kế phân tử bao phủ đại lượng mà chúng mô tả; điều có nghĩa chúng trực giao có phương sai nhỏ Vậy từ thơng số (q C(thế COO); qC=O, б ELUMO), ta lập ma trận hệ số tương quan chúng( sử dụng chương trình Statgraphic để tính tốn) Ma trận đưa bảng sau: Bảng 5: Ma trận hệ số tương quan: Hằng số qC=O qC(thế COO) б ELUMO qC=O qC(thế COO) 0.9911 б 0.9610 0.9688 ELUMO 0.9338 0.9440 0.9135 Thông qua bảng ta thấy phương sai có nghĩa tồn q C(thế COO) qC=O; б qC(thế COO)); ELUMO б , qC(thế COO), п,qC=O D): momen lưỡng cực phân tử.ựa vào ma trận hệ số tương quan ta xây dựng mối quan hệ chúng Các phương trình hồi quy đa biến xây dựng thông số Điều tóm tắt bảng sau: Thiết kế phân tử Bảng 6: Mối quan hệ đa biến thơng với hoạt tính Phương trình Hansch r r2 S 0.7156 0.7031 0.6811 0.7157 0.5121 0.4943 0.4639 0.5122 0.5136 0.5228 0.5383 0.5741 0.8245 0.8117 0.8486 + 0.8821 0.6799 0.6589 0.7200 0.7781 0.4160 0.4294 0.3890 0.4471 326.561.qC=O +75.347.qC(thế COO) log(1/C) =11.228 + 1.006.б +2.153.ELUMO – 25.242.qC=O 0.8252 log(1/C) =6.232 – 0.018.б + 2.704.ELUMO + 26.778.qC(thế 0.8486 0.6810 0.7200 0.4642 0.4349 log(1/C) = -99.676 + 0.073.б + 297.370.qC=O + 0.7157 0.5122 0.5741 30.108.qC(thế COO) log(1/C) = -102.081 + 2.758.ELUMO + 326.447 qC=O + 0.8821 0.7781 0.3872 75.702.qC(thế COO) log(1/C) = 0.9607 + 0.5794 п -1.263 б 0.8698 0.2652 log(1/C) = -99.433 + 297.043.qC=O + 31.089.qC(thế COO) log(1/C) = -47.747 + 0.519.б + 138.428 qC=O log(1/C) = - 0.838 + 0.032.б -13.391.qC(thế COO) log(1/C) = -99.68 + 0.072.б + 297.369.qC=O + 30.108.qC(thế COO) log(1/C) = 2.298 + 1.177.б + 2.068.ELUMO log(1/C) = 40.492 + 2.030.ELUMO – 108.736.qC=O log(1/C) = 6.198 +2.704 ELUMO + 26.524.qC(thế COO) log(1/C) = -102.167 +0.026.б +2.758.ELUMO COO) 0.9326 Như thông qua bảng ta thấy phương trình lựa chọn là: log(1/C) = 0.9607 + 0.5794 п -1.263 б Như qua bảng đưa từ bảng đến bảng tổng kết lại hoạt tính sinh học mơ tả tốt phương trình : log(1/C) = 0.9607 + 0.5794 п -1.263 б Thiết kế phân tử Biện luận : Trong phương trình: log(1/C) = -102.081 + 2.758.E LUMO + 326.447 qC=O + 75.702.qC(thế COO) (**) ta thấy tất thơng số có liên quan làm tăng hoạt tính chất khảo sát Trong điện tích ngun tử cacbon nhóm cacbonyl có ảnh hưởng đến hoạt tính gây tê cục chất thể sinh vật mà khảo sát Như tất nhóm R có hiệu ứng làm tăng mật độ electron ( nhóm đẩy electron OH NH 2, N(CH3)2 ) làm tăng hoạt tính gây tê cục chất sinh vật mà ta khảo sát Tuy nhiên bảng lại khảo sát thêm mối quan hệ thông số ưa dầu п số б ta lại thấy phương trình đưa có hệ số tương quan cao phương sai nhỏ D): momen lưỡng cực phân tử.o đó, hoạt tính sinh học mơ tả tốt phương trình: log(1/C) = 0.9607 + 0.5794 п -1.263 б (*) Điều hoàn tồn phù hợp số б có liên quan chặt chẽ đến thay nhóm vịng benzene để làm tăng điện tích ngun tố Trong phương trình (*) ta thấy thơng số ưa dầu làm tăng hoạt tính sinh học chất khảo sát Như vậy, nhóm có kích thước lớn đẩy e mạnh ( độ tan nước kém) hoạt tính sinh học tăng Vậy từ khung để làm tăng hoạt tính chất khảo sát ta thay nhóm R có hiệu ứng cho e tich khơng gian lớn Mặc khác từ phương trình (*) ta thấy số б Hammett làm giảm hoạt tính sinh học điều cho ta tháy nhóm có hiệu ứng hút electron số б Hammett dương điều làm giảm hoạt tính sinh học chất khảo sát Như nhóm cho electron б < lúc ảnh hưởng làm tăng hoạt tính sinh học chất khảo sát Điều hồn tồn phù hợp với giải thích cho phương trình (**) Đưa thêm phương trình hồi quy(*) để tổng qt hóa giá trị từ phương trình(**) Như hoạt tính sinh học gây tê cục chất khảo sát mô tả tốt phương trình Hansch dạng : log(1/C) = 0.9607 + 0.5794 п -1.263 б Thiết kế phân tử