Luận án Tiến sĩ Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong ung thư biểu mô tiết niệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TRƢỜNG GIANG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HĨA MƠ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƢ BIỂU MƠ TIẾT NIỆU LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== NGUYỄN TRƢỜNG GIANG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HĨA MƠ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƢ BIỂU MÔ TIẾT NIỆU Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh Pháp y Ngành: Khoa học y sinh Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS.TS Nguyễn Văn Hưng PGS.TS Lê Minh Quang HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Luận án hoàn thành nhận giúp đỡ nhiều quan, tập thể, Quý Thầy, Cô đồng nghiệp với cố gắng, nỗ lực thân Nhân dịp này, em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: - Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội - Đảng ủy, Ban Giám đốc Khoa, Phòng Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, Hà Nội Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng Đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án Em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: - PGS.TS Nguyễn Văn Hưng người thầy hết lòng dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tơi từ ngày bắt đầu bước vào chun ngành Giải phẫu bệnh hướng dẫn học tập, nghiên cứu, tạo điều kiện giúp đỡ sống công việc - PGS.TS Lê Minh Quang người thày hết lòng dạy bảo, hướng dẫn giúp đỡ học tập nghiên cứu Em xin trân trọng cảm ơn thày cô hội đồng chấm đề cương, chuyên đề tiểu luận tổng quan Các nhà khoa học Hội đồng khoa học, nhà khoa học phản biện độc lập giành nhiều thời gian để đánh giá đóng góp ý kiến q báu cho tơi để hồn thành luận án Các thày cô giảng dạy giúp đỡ em từ bước vào Giải phẫu bệnh Em xin gửi tới toàn thể Anh, Chị, Các bạn đồng nghiệp bạn bè lời biết ơn chân thành dành cho tơi tình cảm giúp đỡ quý báu để hoàn thành luận án Em vô biết ơn công lao sinh thành dưỡng dục Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Người thân đại gia đình hai nguồn động viên to lớn để phân đấu chia sẻ, động viên, giúp đỡ đồng hành sống, trình học tập thực đề tài Cuối em xin bày tỏ lòng biết ơn tri ân tới bệnh nhân, người không may mắn bị bệnh cung cấp cho tư liệu quý để nghiên cứu hoàn thành luận án Hà nội ngày tháng năm 2023 Nguyễn Trƣờng Giang LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Trường Giang, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh Pháp y, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Văn Hưng PGS.TS Lê Minh Quang Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhân chấp nhận sở nơi nghiên cứu Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2023 Tác giả Nguyễn Trƣờng Giang CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN : Bệnh nhân BMTN : Biểu mô tiết niệu CIS : Carcinoma in Situ – ung thư biểu mô chỗ CS : Cộng CTU : Chụp cắt lớp đường niệu HE : Hematoxilin- eosin HMMD : Hóa mơ miễn dịch IVU : Chụp XQ đường niệu MBH : Mô bệnh học TBH : Tế bào học TCYTTG : Tổ chức y tế giới TH : Trường hợp UTBM : Ung thư biểu mô UTBMBQ : Ung thư biểu mô bàng quang UTBMTN : Ung thư biểu mô tiết niệu UTBQ : Ung thư bàng quang WHO : World Heath Organization MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học nguyên nhân 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Nguyên nhân 1.2 Đặc điểm giải phẫu mô học hệ tiết niệu 1.2.1 Đặc điểm giải phẫu 1.2.2 Đặc điểm mô học 1.3 Sinh bệnh học 1.4 Các phương pháp chẩn đoán 10 1.4.1 Phương pháp lâm sàng 10 1.4.2 Phương pháp cận lâm sàng 11 1.5 Phương pháp điều trị: 13 1.6 Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tiết niệu 14 1.6.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 14 1.6.2 Độ mô học UTBMTN 15 1.6.3 Mô bệnh học UTBMTN 18 1.7 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN theo phân loại WHO 2016 20 1.7.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMNTN 21 1.8 Hố mơ miễn dịch chẩn đoán UTBMTN 32 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 Đối tượng nghiên cứu 35 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 35 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35 2.2 Phương pháp nghiên cứu 36 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 36 2.2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu : 36 2.2.4 Quy trình nghiên cứu 37 2.2.5 Các biến số nghiên cứu tiêu chuẩn đánh giá 40 2.3 Xử lý số liệu 48 2.4 Hạn chế sai số 48 2.5 Đạo đức nghiên cứu 49 2.6 Sơ đồ nghiên cứu 50 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 51 3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 51 3.1.2 Phân bố độ tuổi theo giới bệnh nhân ung thư biểu mô tiết niệu 52 3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo vị trí ung thư biểu mô tiết niệu 53 3.1.4 Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN 53 3.1.5 Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN 54 3.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh UTBMTN 54 3.2.1 Đặc điểm đại thể UTBMTN 54 3.2.2 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 57 3.2.3 Mối liên quan đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 59 3.2.4 Mối liên quan đặc điểm đại thể với đặc điểm mô bệnh học UTBMTN 61 3.3 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch mối liên quan với UTBMTN 64 3.3.1 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u bàng quang phẫu thuật 64 3.3.2 Mối liên quan dấu ấn CK20 với mô bệnh học UTBMTN 65 3.3.3 Mối liên quan dấu ấn Ki67 với mô bệnh học UTBMTN 68 3.3.4 Mối liên quan dấu ấn miễn dịch p63 với UTBMTN 70 3.3.5 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 p63 với đặc điểm mô bệnh học 72 3.3.6 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 CK20 với mô bệnh học UTBMTN 74 3.3.7 Mối liên quan cặp dấu ấn p63 CK20 với mô bệnh học UTBMTN 76 3.3.8 Mối liên quan dấu ấn CK20, Ki67, p63 với mô bệnh học UTBMTN 79 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 81 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 81 4.1.1 Đặc điểm chung tuổi đối tượng nghiên cứu 81 4.1.2 Đặc điểm giới đối tượng nghiên cứu 82 4.1.3 Đặc điểm vị trí u hệ tiết niệu mối liên quan với độ tuổi, giới tính 84 4.2 Đặc điểm chung ung thư biểu mô tiết niệu 84 4.2.1 Đại thể mối liên quan với giai đoạn u sau phẫu thuật 84 4.2.2 Số lượng khối u 86 4.2.3 Đặc điểm kích thước u mối liên quan với mô bệnh học UTBMTN 88 4.3 Đặc điểm mô bệnh học 93 4.3.1 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN xâm nhập 93 4.3.2 Đặc điểm mô bệnh học UTBMTN không xâm nhập 99 4.3.3 Giai đoạn bệnh học tổn thương, mối liên quan độ mơ học, giai đoạn u típ mơ học UTBMTN 105 4.4 Đặc điểm hóa mơ miễn dịch 106 4.4.1 Đặc điểm bộc lộ CK 20 UTBMTN 106 4.4.2 Đặc điểm bộc lộ Ki67 UTBMTN 111 4.4.3 Đặc điểm bộc lộ p63 UTBMTN 114 4.4.4 Đặc điểm bộc lộ kết hợp dấu ấn CK20, Ki67, p63 UTBMTN 117 KẾT LUẬN 122 KIẾN NGHỊ 124 CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Nguy tương đối loại chẩn đoán hệ thống Paris 11 Bảng 2.1 Các số biến số nghiên cứu 40 Bảng 2.2 Chỉ số biến số nghiên cứu u bàng quang 41 Bảng 2.3 Phân loại mô học WHO 2016 u đường tiết niệu 42 Bảng 2.4 Khối u nguyên phát 43 Bảng 2.5 Chỉ số biến số nghiên cứu đặc điểm hố mơ miễn dịch khối u bàng quang 47 Bảng 3.1 Phân bố độ tuổi theo giới bệnh nhân UTBMTN 52 Bảng 3.2 Mối liên quan độ tuổi với vị trí UTBMTN 53 Bảng 3.3 Mối liên quan giới tính với vị trí UTBMTN 54 Bảng 3.4 Đặc điểm đại thể khối u sau phẫu thuật 54 Bảng 3.5 Phân bố giá trị kích thước u 55 Bảng 3.6 Phân bố vị trí u bàng quang 56 Bảng 3.7 Đặc điểm phân bố típ mơ học UTBMTN 57 Bảng 3.8 Phân bố giai đoạn u sau phẫu thuật 58 Bảng 3.9 Phân bố típ mô bệnh học giai đoạn u sau phẫu thuật 59 Bảng 3.10 Mối liên quan độ mô học giai đoạn u sau phẫu thuật 60 Bảng 3.11 Mối liên quan độ mơ học với típ mơ học UTBMTN 60 Bảng 3.12 Mối liên quan vị trí u với giai đoạn UTBMTN 61 Bảng 3.13 Mối liên quan vị trí u độ mơ học UTBMTN 61 Bảng 3.14 Mối liên quan kích thước giai đoạn u sau phẫu thuật 62 Bảng 3.15 Mối liên quan kích thước u típ mơ học UTBMTN 62 Bảng 3.16 Mối liên quan hình ảnh đại thể giai đoạn u sau phẫu thuật 63 Bảng 3.17 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch CK20 64 Bảng 3.18 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 64 Bảng 3.19 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch p63 65 Bảng 3.20 Mối liên quan dấu ấn CK20 với độ mô học 65 Bảng 3.21 Mối liên quan dấu ấn CK 20 với giai đoạn u sau phẫu thuật 66 Bảng 3.22 Mối liên quan dấu ấn CK20 với típ mơ học 67 Bảng 3.23 Liên quan dấu ấn Ki67 với độ mô học 68 Bảng 3.24 Liên quan dấu ấn Ki67 với giai đoạn u sau phẫu thuật 68 Bảng 3.25 Mối liên quan dấu ấn Ki67 với típ mơ học 69 Bảng 3.26 Mối liên quan dấu ấn p63 với độ mô học 70 Bảng 3.27 Liên quan dấu ấn p63 với giai đoạn u sau phẫu thuật 70 Bảng 3.28 Mối liên quan dấu ấn p63 với típ mô học 71 Bảng 3.29 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 p63 với độ mô học 72 Bảng 3.30 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67và p63 với giai đoạn u sau phẫu thuật 72 Bảng 3.31 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 p63 với típ mơ học 73 Bảng 3.32 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 CK20 với độ mô học 74 Bảng 3.33 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 CK20 với giai đoạn u sau phẫu thuật 74 Bảng 3.34 Mối liên quan cặp dấu ấn Ki67 CK20 với típ mơ học 75 Bảng 3.35 Mối liên quan cặp dấu ấn p63 CK20 với độ mô học 76 Bảng 3.36 Mối liên quan cặp dấu ấn p63 CK20 với giai đoạn khối u sau phẫu thuật 77 Bảng 3.37 Mối liên quan dấu ấn p63 CK20 với típ mơ học 78 Bảng 3.38 Mối liên quan dấu ấn với độ mô học 79 Bảng 3.39 Mối liên quan dấu ấn với giai đoạn u sau phẫu thuật 79 Bảng 3.40 Mối liên quan dấu ấn với típ mơ học 80 Bảng 4.1 Bảng so sánh tỷ lệ mắc bệnh theo giới tác giả 83 Bảng 4.2 Hệ thống chấm điểm cho khối u nhú không xâm nhập 100 Bảng 4.3.Tổng điểm khối u nhú 101 [168] Sauter G, Eble J, Epstein J et al.(2004), "Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs (IARC WHO Classification of Tumours) Lyon", World Health Organization,vol pp [169] Heney N, Proppe K, Prout GR Jr et al.(1983), "Invasive bladder cancer: tumor configuration, lymphatic invasion, and survival.", J Urol,vol 130, pp 1083–7 [170] Raheem SA, Saied AN, Al Shaer R et al.(2014), "The role of CK20, P53 and P63 in differentiation of some urothelial lesions of urinary bladder, immunohistochemical study", Open journal of pathology,vol 4(04), pp 181 [171] Arias-Stella JA, Shah AB, Gupta NS et al.(2018), "CK20 and p53 Immunohistochemical Staining Patterns in Urinary Bladder Specimens With Equivocal Atypia: Correlation With Outcomes.", Archives of pathology & laboratory medicine.,vol 142(1), pp 64-69 [172] Desai S, Lim SD, Jimenez RE et al.(2000), " Relationship of cytokeratin 20 and CD44 protein expression with WHO/ISUP grade in pTa and pT1 papillary urothelial neoplasia", Modern Pathology,vol 13(12), pp 13151323 [173] Harnden P, Mahmood N, and Southgate J(1999), "Expression of cytokeratin 20 redefines urothelial papillomas of the bladder.", The Lancet,vol 353(9157), pp 974-977 [174] Burger M, Denzinger S, Hartmann A et al.(2007), "Mcm2 predicts recurrence hazard in stage Ta/T1 bladder cancer more accurately than CK20, Ki67 and histological grade.", British journal of cancer,vol 96(11), pp 17111715 [175] Yin H and Leong AS-Y(2004), "Histologic grading of noninvasive papillary urothelial tumors: validation of the 1998 WHO/ISUP system by immunophenotyping and follow-up.", American journal of clinical pathology,vol 121(5), pp 679-687 [176] Şentürk N, Aybek Z, and Düzcan E(2010), "Ki-67, p53, Bcl-2 and bax expression in urothelial carcinomas of urinary bladder", Turkish Journal of Pathology,vol 26(1), pp 25-30 [177] Tian Y, Ma Z, Chen Z et al.(2016), "Clinicopathological and prognostic value of Ki-67 expression in bladder cancer: a systematic review and metaanalysis", PloS one,vol 11(7), pp [178] SUGANTHI.P(2020), “VALUE OF Ki - 67 AND p63 IN GRADING OF UROTHELIAL NEOPLASMS - AN IMMUNOHISTOCHEMICAL STUDY”,vol pp [179] Quintero A, Alvarez-Kindelan J, Luque R et al.(2006), "Ki-67 MIB1 labelling index and the prognosis of primary TaT1 urothelial cell carcinoma of the bladder", ournal of clinical pathology,vol 59(1), pp 83-88 [180] Qi N, Chen Y, Gong K et al.(2018), "Concurrent renal cell carcinoma and urothelial carcinoma: long-term follow-up study of 27 cases", World journal of surgical oncology,vol 16(1), pp 16 [181] Gontero P, Casetta G, Zitella A et al.(2000), "Evaluation of P53 protein overexpression, Ki67 proliferative activity and mitotic index as markers of tumour recurrence in superficial transitional cell carcinoma of the bladder", European urology,vol 38(3), pp 287-296 [182] Acikalin D, Oner U, Can C et al.(2012), "Predictive value of maspin and Ki67 expression in transurethral resection specimens in patients with T1 bladder cancer ", Tumori Journal,vol 98(3), pp 344-350 [183] Wang L, Zhou M, Feng C et al.(2016), "Prognostic value of Ki67 and p63 expressions in bladder cancer patients who underwent radical cystectomy", Int Urol Nephrol,vol 48(4), pp 495-501 [184] Park JJ, Sun D, Quade BJ et al.(2000), "Stratified mucin-producing intraepithelial lesions of the cervix: adenosquamous or columnar cell neoplasia? ", Am J Surg Pathol vol 24, pp 1414 –1419 [185] Saba El-Gendi and Ghada Abu-Sheasha(2018), "Ki-67 and Cell Cycle Regulators p53, p63 and cyclinD1 as Prognostic Markers for Recurrence/ Progression of Bladder Urothelial Carcinoma", Pathology & Oncology Research,vol 24, pp 309-322 [186] Yk Ye, Xc Bi, Hc He et al.(2010), "CK20 and Ki-67 as significant prognostic factors in human bladder carcinoma", Clin Exp Med vol 10, pp 153–158 PHIẾU XÉT NGHIỆM GIẢI PHẪU BỆNH CHẨN ĐOÁN BỆNH I.Thông tin chung đối tƣợng Mã số GPB: Họ tên BN: Tuổi Giới.Nam □ Nữ □ Địa chỉ: II Chẩn đoán Giải phẫu bệnh * Đại thể Vị trí giải phẫu khối u: Tam giác bàng quang □ Lỗ niệu quản - trái □ - phải □ -trái □ -phải □ Thành bên: Thành trước □ Thành sau □ Đáy bàng quang □ Không xác định □ Ghi chú: Số lượng u: □1u Kích thước u: □ < cm □≥2u ghi □ > 3cm ghi Đặc điểm đại thể: dạng polyp □ lồi □ loét □ nhiễm □ Khác: ( ghi rõ đặc điểm) lồi loét □ xâm * Vi thể: Típ mơ học Nhú độ thấp Nhú độ cao Thơng thường Biệt hoá vảy Biệt hoá tuyến Dạng ổ Dạng vi nhú Dạng tương bào Dạng khơng biệt hố Dạng tế bào sáng Độ mô học Cao Thấp pTa Giai đoạn pT1 pT2 pT3 pT4 Đặc điểm hố mơ miễn dịch ( ghi rõ số % ) Típ mơ học Nhú độ thấp Nhú độ cao Thơng thường Biệt hố vảy Biệt hoá tuyến Dạng ổ Dạng vi nhú Dạng tương bào Dạng khơng biệt hố Dạng tế bào sáng CK20 ≥10%