Luận án Tiến sĩ Nghiên cứu chẩn đoán trước sinh trong dị tật tim bẩm sinh thường gặp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI HẢI NAM NGHIÊN CỨU CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH TRONG DỊ TẬT TIM BẨM SINH THƯỜNG GẶP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======= BÙI HẢI NAM NGHIÊN CỨU CHẨN ĐOÁN TRƯỚC SINH TRONG DỊ TẬT TIM BẨM SINH THƯỜNG GẶP Chuyên ngành : Sản Phụ Khoa Mã số : 9720105 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người dẫn khoa học: PGS.TS TRẦN DANH CƯỜNG HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, trước hết em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám hiệu phòng đào tạo Sau Đại học trường Đại học Y Hà Nội Ban Giám đốc, phòng kế hoạch tổng hợp, Trung tâm Chẩn đoán trước sinh Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương Ban lãnh đạo Bộ môn Phụ Sản, trường Đại học Y Hà Nội Với lòng người trị, em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trần Danh Cường thầy trực tiếp hướng dẫn tận tình, giúp đỡ chia sẻ khó khăn em suốt q trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án Em xin trân trọng cảm ơn nhà khoa học, Thầy/Cô hội đồng giành thời gian đọc có nhiều góp ý sâu sắc, khoa học thiết thực giúp em hoàn thiện luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Bộ môn Phụ Sản trường Đại học Y Dược Thái Nguyên nơi công tác tạo điều kiện để học tập nghiên cứu Tôi xin gửi lời tri ân đến tất thai phụ tham gia nghiên cứu để tơi hồn thành luận án Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thân gia đình bạn bè ln ủng hộ, động viên em suốt thời gian thực luận án Đặc biệt gửi lời cảm ơn đến vợ hai chia sẻ vất vả niềm vui trình nghiên cứu để đạt kết học tập Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Học viên Bùi Hải Nam LỜI CAM ĐOAN Tơi Bùi Hải Nam, nghiên cứu sinh khóa 35, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Trần Danh Cường Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Người viết cam đoan Bùi Hải Nam DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT BOBS BACs-on-Beads CNV Copy Number Variations - Biến thể số lượng CGH Array Comparative Genomic Hybridization microarray – array CGH - Kỹ thuật lai so sánh gen microarray DNA Deoxyribonucleic acid ĐMC Động mạch chủ ĐMP Động mạch phổi FISH Fluorescence in situ hybridization - Lai chỗ phát huỳnh quang KSSG Khoảng sáng sau gáy NST Nhiễm sắc thể QF- PCR Quantitative fluorescence – Polymerase chain reaction Huỳnh quang định lượng PCR TBS Tim bẩm sinh TMP Tĩnh mạch phổi TMC Tĩnh mạch chủ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu học tim thai trình hình thành tim thai 1.1.1 Giải phẫu học tim thai 1.1.2 Phôi thai học tim thai 1.2 Dị tật tim bẩm sinh 1.2.1 Phân loại dị tật tim bẩm sinh 1.3 Siêu âm chẩn đoán bệnh tim bẩm sinh thai nhi .11 1.3.1 Các phương pháp chẩn đoán siêu âm .11 1.3.2 Giá trị siêu âm chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh 12 1.3.3 Siêu âm tim thai – mặt cắt 13 1.3.4 Đặc điểm siêu âm số dị tật tim bẩm sinh thường gặp thai nhi .21 1.4 Chẩn đoán nhiễm sắc thể thai 30 1.4.1 Bộ nhiễm sắc thể bình thường 30 1.4.2 Bất thường nhiễm sắc thể .31 1.4.3 Các phương pháp chẩn đoán nhiễm sắc thể trước sinh 34 1.5 Tình hình nghiên cứu chẩn đoán trước sinh dị tật tim bẩm sinh bất thường nhiễm sắc thể thai nhi 39 1.5.1 Nghiên cứu chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh .39 1.5.2 Nghiên cứu bất thường nhiễm sắc thể thai dị tật tim bẩm sinh 41 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44 2.1 Đối tượng nghiên cứu 44 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn .44 2.1.2 Tiêu chẩn loại trừ 44 2.2 Phương pháp kỹ thuật nghiên cứu 44 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 44 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .44 2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu .45 2.4 Các biến số số nghiên cứu 46 2.4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 46 2.4.2 Đánh giá kết chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh 46 2.4.3 Mối liên quan dị tật tim bẩm sinh với bất thường nhiễm sắc thể 47 2.4.4 Định nghĩa biến số 47 2.5 Các tiêu chuẩn, kỹ thuật thực nghiên cứu 48 2.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh theo siêu âm 48 2.5.2 Đánh giá bất thường tim siêu âm .55 2.5.3 Đánh giá nhiễm sắc thể thai nhi 60 2.6 Phương pháp xử lý số liệu .64 2.7 Sơ đồ nghiên cứu 64 2.8 Đạo đức nghiên cứu 65 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 66 3.1 Kết chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh thường gặp siêu âm bệnh viện Phụ Sản Trung Ương 66 3.1.1 Đặc điểm chung thai phụ 66 3.1.2 Đặc điểm dị tật tim bẩm sinh 67 3.1.3 Đặc điểm phối hợp bất thường quan thai dị tật tim bẩm sinh 69 3.1.4 Đặc điểm siêu âm số dị tật tim bẩm sinh thường gặp 73 3.1.5 Kết diễn biến thai kỳ chẩn đoán trước sinh tim bẩm sinh .76 3.2 Mối liên quan dị tật tim bẩm sinh với bất thường nhiễm sắc thể 80 3.2.1 Kết nhiễm sắc thể thai dị tật tim bẩm sinh 80 3.2.2 Mối liên quan đặc điểm dị tật tim bẩm sinh đặc điểm nhiễm sắc thể 83 3.2.3 Kết nhiễm sắc thể số loại dị tật tim bẩm sinh thường gặp 86 3.2.4 Đặc điểm dị tật tim bẩm sinh số bất thường nhiễm sắc thể thường gặp 88 3.2.5 Giá trị kỹ thuật Karyotype BoBs chẩn đoán nhiễm sắc thể thai dị tật tim bẩm sinh 90 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 93 4.1 Kết chẩn đoán dị tật tim bẩm sinh thường gặp siêu âm bệnh viện Phụ Sản Trung Ương 93 4.1.1 Đặc điểm chung thai phụ 93 4.1.2 Đặc điểm dị tật tim bẩm sinh 94 4.1.3 Đánh giá kết sau sinh dị tật tim bẩm sinh 101 4.1.4 Đình thai nghén thai dị tật tim bẩm sinh .107 4.2 Mối liên quan dị tật tim bẩm sinh bất thường nhiễm sắc thể 109 4.2.1 Kết nhiễm sắc thể thai dị tật tim bẩm sinh 109 4.2.2 Mối liên quan bất thường nhiễm sắc thể với nhóm dị tật tim bẩm sinh 110 4.2.3 Đặc điểm nhiễm sắc thể số dị tật tim bẩm sinh thường gặp 112 4.2.4 Đặc điểm dị tật tim bẩm sinh trường hợp bất thường nhiễm sắc thể thường gặp .116 4.2.5 Giá trị kỹ thuật Karyotype BoBs chẩn đoán nhiễm sắc thể thai dị tật tim bẩm sinh 124 4.3 Ưu điểm hạn chế đề tài .128 KẾT LUẬN 129 KIẾN NGHỊ 131 DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các dạng tỷ lệ dị tật TBS sau sinh Bảng 1.2 Phân loại theo mức độ phức tạp bệnh tim bẩm sinh 11 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi thai phụ .66 Bảng 3.2 Đặc điểm số lần sinh đẻ thai phụ .66 Bảng 3.3 Tuổi thai thời điểm siêu âm phát dị tật tim bẩm sinh 66 Bảng 3.4 Tỷ lệ xuất dị tật tim bẩm sinh .67 Bảng 3.5 Tỷ lệ bất thường hệ quan thai có tim bẩm sinh 69 Bảng 3.6 Đặc điểm bất thường vùng mặt cổ thai dị tật tim bẩm sinh 70 Bảng 3.7 Đặc điểm bất thường hệ thần kinh thai dị tật tim bẩm sinh 70 Bảng 3.8 Đặc điểm bất thường hệ xương thai dị tật tim bẩm sinh 71 Bảng 3.9 Đặc điểm bất thường hệ tiêu hóa thai nhi có dị tật tim bẩm sinh 71 Bảng 3.10 Đặc điểm bất thường hệ tiết niệu sinh dục thai dị tật tim bẩm sinh 72 Bảng 3.11 Mối liên quan nhóm dị tật tim bẩm sinh đơn thuần/phối hợp bất thường quan khác tim 72 Bảng 3.12 Mối liên quan nhóm dị tật tim bẩm sinh đơn giản/phức tạp bất thường quan khác tim 73 Bảng 3.13 Diễn biến thai kỳ trường hợp thai dị tật tim bẩm sinh 76 Bảng 3.14 Dị tật tim trường hợp đình thai nghén có nhiễm sắc thể bình thường 77 Bảng 3.15 Đối chiếu trường hợp chẩn đoán khác sau sinh .79 Bảng 3.16 Phân bố số lượng trường hợp thực kỹ thuật Karyotype BoBs 80 Bảng 17 Kết nhiễm sắc thể kỹ thuật Karyotype BoBs 80 Bảng 3.18 Tỷ lệ loại bất thường NST thai dị tật tim bẩm sinh 82 Bảng 3.19 Mối liên quan đặc điểm dị tật tim bẩm sinh đơn giản/phức tạp bất thường nhiễm sắc thể 83 Bảng 3.20 Mối liên quan đặc điểm dị tật tim bẩm sinh đơn thuần/phối hợp bất thường nhiễm sắc thể 83 Bảng 3.21 Mối liên quan đặc điểm dị tật tim bẩm sinh phối hợp quan khác bất thường nhiễm sắc thể 84 Bảng 3.22 Đặc điểm loại bất thường NST nhóm dị tật tim bẩm sinh 84 Bảng 3.23 Mối liên quan bất thường nhiễm sắc thể nhóm dị tật tim bẩm sinh phối hợp bất thường quan khác .85 Bảng 3.24 Tỷ lệ bất thường NST thai có dị tật thơng liên thất .86 Bảng 3.25 Tỷ lệ bất thường NST thai dị tật tứ chứng Fallot 86 Bảng 3.26 Tỷ lệ dị tật tim bẩm sinh thai thai Trisomy 18 88 Bảng 3.27 Tỷ lệ dị tật tim bẩm sinh thai Trisomy 21 .89 Bảng 3.28 Tỷ lệ dị tật tim bẩm sinh thai Trisomy 13 .89 Bảng 3.29 Tỷ lệ dị tật tim bẩm sinh thai hội chứng Digeorge .90 Bảng 3.30 Đánh giá đồng kỹ thuật Karyotype BoBs .90 Bảng 3.31 Chi tiết đặc điểm NST trường hợp bất thường NST phát kỹ thuật BoBs kỹ thuật Karyotype 91 Bảng 3.32 Chi tiết đặc điểm NST trường hợp bất thường NST không phát kỹ thuật BoBs /kỹ thuật Karyotype 92 141 Cirigliano V, Ejarque M Fau - Cañadas M, Cañadas Mp Fau - Lloveras E, et al Clinical application of multiplex quantitative fluorescent polymerase chain reaction (QF-PCR) for the rapid prenatal detection of common chromosome aneuploidies Mol Hum Reprod 2001;7(10):1001-1006 142 Zhuang J, Chen C, Jiang Y, et al Application of the BACs-on-Beads assay for the prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities in Quanzhou, China BMC pregnancy childbirth 2021;21(1):1-10 143 Shaffer LG, Coppinger J, Morton SA, et al The development of a rapid assay for prenatal testing of common aneuploidies and microdeletion syndromes 2011;31(8):778-787 PHỤ LỤC MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU A HÀNH CHÍNH ST Câu hỏi Mã trả lời T A1 Họ tên :……………………………………………………… A2 Tuổi :……………………………………………………… A3 Địa :……………………………………………………… A4 Điện thoại :……………………………………………………… A5 Nghề nghiệp :……………………………………………………… A6 Ngày vào viện :……………………………………………………… A7 Mã bệnh nhân :……………………………………………………… A8 Nơi Thành thị Nông thôn B TIỀN SỬ STT Câu hỏi Mã trả lời B1 Tiền sử thân B11 Tiền sử nội khoa 1.Có Khơng B12 Tiền sử ngoại khoa 1.Có Khơng B13 Tiền sử bệnh tim 1.Có Không B14 Bệnh khác ……………………… B2 Tiền sử sản khoa B21 Số lần sinh đủ tháng :…………… Lần B22 Số lần sinh thiếu tháng :…………… Lần B23 Số lần sảy thai tự nhiên hút thai :…………… Lần B24 Số sống :…………… Con B25 Số bị bệnh tim bẩm sinh :…………… Con B26 Loại tim bẩm sinh bất thường :……………………… B27 Bất thường khác :……………………… C TÌNH TRẠNG THAI LẦN NÀY STT Câu hỏi Mã trả lời C1 Tuổi thai phát TBS C11 Theo ngày đầu kỳ :…………… tuần kinh cuối C12 Theo siêu âm :…………… tuần C2 Cách thụ thai Tự nhiên Can thiệp SIÊU ÂM THAI C3 Loại bất thường TBS 1.Thông liên thất Bệnh Fallot Thông sàn nhĩ thất Thiểu sản tâm thất Đảo gốc động U tim mạnh Khác:…………………… ……………………………………………… C4 Bệnh tim kèm theo C5 Các bất thường hình thái khác C51 Đầu Cụ Thể:…………………………………… C52 Mặt Cụ Thể:…………………………………… C53 Cổ Cụ Thể:…………………………………… C54 Ngực Cụ Thể:…………………………………… C55 Bụng Cụ Thể:…………………………………… C56 Tứ chi Cụ Thể:…………………………………… C57 Cột sống Cụ Thể:………………………………… C58 Dị tật hệ TK Cụ Thể:…………………………………… trung ương C59 Dị tật hệ tiêu Cụ Thể:…………………………………… hóa 10 Dị tật thận – Cụ Thể:…………………………………… C510 tiết niệu 11 Đa ối C511 Cụ Thể:…………………………………… :……………mm (điền 999 không đo) C6 Khoảng sáng sau gáy C7 Kết test sàng lọc Dương tính trước sinh Khơng làm C8 Âm tính Nguy 0: Khơng 1: Down 2: Down/ tuổi mẹ 3: T18 4: T13 5: OTK C9 Tuổi thai chọc ối C10 Kết xét nghiệm Bosb C101 Nhiễm sắc thể thường :…………… tuần…….Ngày 46XX 46XY Khác……… C102 Bất thường nhiễm sắc 0: Bình thường thể 1: T13 2: T18 3: T21 4: Bất thường cấu trúc 5: Vi đoạn 6: Khác…………………………………… C11 Kết xét nuôi cấy ối C111 Nhiễm sắc thể thường 46XX 46XY Khác……… C112 Bất thường nhiễm sắc 0: Bình thường 1: T13 thể 2: T18 3: T21 4: Bất thường cấu trúc 5: Vi đoạn 6: Khác……………………………………… D KẾT QUẢ THAI NGHÉN STT D1 Câu hỏi Đình thai nghén Mã trả lời Có Khơng :………… D2 Ngày sinh D3 Giới tính D4 Cân nặng lúc sinh :…………….gam D5 Kết siêu âm sau sinh 1.Thông liên thất (Gọi điện cho bà mẹ) Thông sàn nhĩ thất4 Thiểu sản tâm thất Nam Nữ Đảo gốc động mạnh Bệnh Fallot U tim Khác:………………… Người lập phiếu Bùi Hải Nam QUY TRÌNH LẤY MẪU ỐI (CHỌC HÚT DỊCH ỐI) I CHUẨN BỊ Người thực - 02 Bác sỹ chuyên khoa - 02 Điều dưỡng (y tá) Phương tiện - Máy siêu âm với đầu dò chuyên dụng - Giấy in, máy in ảnh, hệ thống lưu trữ hình ảnh - Bao cao su vơ trùng bọc đầu dị siêu âm Hình Máy siêu âm bàn làm thủ thuật Thuốc - Dung dịch sát khuẩn da (cồn povidine 10%) Vật tư y tế thông thường - Bơm tiêm 5ml - Dây nối có khóa chạc (sử dụng cần dẫn lưu nước ối ) - Găng tay, áo, mũ, trang phẫu thuật - Bộ dụng cụ can thiệp vô trùng: kẹp, cốc kim loại, khay đậu, xe đẩy có mặt bàn đựng dụng cụ - Bơng, băng dính phẫu thuật - Hộp thuốc dụng cụ cấp cứu tai biến Hình Khay dụng cụ Vật tư y tế đặc biệt - Kim chọc hút chuyên dụng (B/Braun G27) Người bệnh - Người bệnh giải thích kỹ thủ thuật để phối hợp với thầy thuốc - Người bệnh xét nghiệm đánh giá tình trạng đông máu - Hướng dẫn tiểu không để bàng quang căng - Cho người bệnh nằm, sát trùng da, sau phủ khăn phủ vơ khuẩn có lỗ Phiếu xét nghiệm - Hồ sơ bệnh án điều trị nội trú - Có biên hội chẩn định thực thủ thuật thông qua - Kết siêu âm II CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH - Giải thích cho người bệnh - Xem xét định, chống định - Tiến hành phòng thủ thuật: lần kiểm tra thông tin người bệnh: đối khớp bệnh nhân nằm giường với hồ sơ bệnh án thông tin ống lấy mẫu - Thủ thuật viên rửa tay, đeo trang, đeo găng, áo phẫu thuật vô khuẩn - Siêu âm xác định vị trí chọc kim nguyên tắc : tuân thủ quy tắc đường giữa, tìm vị trí có nhiều nước ối, tránh chọc phải thai phần phụ thai - Sát khuẩn rộng vị trí chọc kim theo hình xoắn ốc từ - Bác sĩ xuyên kim vào buồng ối hướng dẫn siêu âm - Dùng bơm tiêm rút khoảng 10 - 12ml dịch ối Mẫu dịch bảo quản chuyển đến phòng xét nghiệm sinh hóa, tế bào - Kết thúc thủ thuật, băng ép nhẹ vùng chọc Người bệnh theo dõi phịng lưu - Hình Minh họa hình ảnh chọc ối III TAI BIẾN VÀ XỬ TRÍ - Đau bất thường vùng bụng - Thấy chảy máu âm đạo - Thấy chảy dịch âm đạo Cần hội chẩn chuyên khoa phụ sản có biểu để có kế hoạch xử trí kịp thời MỘT SỐ HÌNH ẢNH DỊ TẬT TIM BẨM SINH Hình ảnh siêu âm dị tật thơng liên thất (Hình ảnh siêu âm tim thai thai phụ NGUYỄN THỊ T, thai 24 tuần) Hình Hình ảnh siêu âm dị tật tứ chứng Fallot (Hình ảnh siêu âm tim thai thai phụ Đào Bích N, thai 24 tuần) Hình Hình ảnh siêu âm dị tật thơng sàn nhĩ thất (Hình ảnh siêu âm tim thai thai phụ Hoàng Thị H, thai 33 tuần) KẾT QUẢ NHIỄM SẮC THỂ Hình Bệnh nhân số 1: Mai Thị Th ( thông sàn nhĩ thất) kết NST kỹ thuật bình thường Hình 2:Bệnh nhân số 2: Nguyễn Thị Th 36 tuổi (Thơng liên thất) kết NST Trisomy 13 Hình Bệnh nhân số 3: Nguyễn Thị Xuân L 22 tuổi (thơng liên thất) kết NST: Trisomy 18 Hình Bệnh nhân số 4: Hoàng Thị L 34 tuổi (thông sàn nhĩ thất) kết NST Trisomy 21 Karyotype: 46 XX BoBs: Hc Digeorge (22q11) Hình Bệnh nhân số 5: Nguyễn Thị Hồng Nh 33 tuổi (tứ chứng Fallot) Karyotype: 46XX,add(4) BoBs: HC Wolf hirschhorn Hình Bệnh nhân số 6: Hồng Thị H 23 tuổi (Thơng liên thất) Karyotype: 46 XY BoBs: HC Cri du chat Hình Bệnh nhân số 7: Mai Bích H 35 tuổi (hẹp đường thât trái) Karyotype: 46,XX,inv(9)(p11q13) BoBs: Bình thường Hình Bệnh nhân số 8: Nguyễn Thị H 37 tuổi (hẹp động mạch phổi) Karyotype: 46,XY,t(6,16)(q13;q12,1) BoBs: Bình thường Hình Bệnh nhân số 10: Lê Thị Th 32 (thông sàn nhĩ thất)