Chuỗi tổng hợp hóa dược

Tài liệu tổng hợp các chuỗi phản ứng hóa sinh thường gặp trong các đề thi: Eribulin mesylate là một thuốc điều trị ung thư vú, được bán ra dưới tên thương mại là Halaven . Nó được tổng hợp từ 3 hợp phần a,b,c như dưới đây. Fingolimod hydrochloride có tên thương mại Gilenya được tiếp thị bởi Novartis, là một loại thuốc điều hòa miễn dịch, chủ yếu được sử dụng để điều trị bệnh đa xơ cứng (MS). Fingerolimod giúp cô lập tế bào lympho trong các hạch bạch huyết, ngăn chặn chúng tham gia vào phản ứng tự miễn dịch. Nó đã được báo cáo giúp giảm tỷ lệ tái phát trong điều trị đa xơ cứng tái phát trong khoảng thời gian hai năm. Nó được tổng hợp như sau. Iloperidone (tên thương mại là Fanapt) được chỉ định để điều trị tâm thần phân liệt. Trong một nghiên cứu năm 2013 khi so sánh 15 loại thuốc chống loạn thần về hiệu quả trong điều trị các triệu chứng tâm thần phân liệt, iloperidone đã chứng minh hiệu quả nhẹ. Peramivir (tên thương mại Rapivab) là một loại thuốc chống virus được phát triển bởi Công ty Dược phẩm BioCstall để điều trị cúm. Peramivir là một chất ức chế neuraminidase, hoạt động như một chất ức chế trạng thái chuyển tiếp của neuraminidase virus cúm do có cấu trúc tương tự và do đó ngăn chặn các virus mới xuất hiện từ các tế bào bị nhiễm bệnh. Nó được phê duyệt cho tiêm tĩnh mạch. Nó được tổng hợp như sau. Aprepitant được sử dụng để ngăn ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị liệu (CINV) và để ngăn ngừa buồn nôn và nôn sau phẫu thuật. Aprepitant được phân loại là chất đối kháng NK 1 vì nó chặn các tín hiệu phát ra từ các thụ thể NK 1 . Điều này, do đó, làm giảm khả năng nôn ở bệnh nhân. Aprepitant được tổng hợp như sau.

100 BÀI TẬP HÓA DƯỢC Eribulin mesylate thuốc điều trị ung thư vú, bán tên thương mại Halaven Nó tổng hợp từ hợp phần a,b,c đây: a OH O O HO 2SO4 OH O H Acetone, H KHMDS/THF BnBr, tBuOK 1 OsO4 K3[Fe(CN)6] C17H22O4 SO2Cl2, Py BzCl, NMM, DMAP H2-Pd/C, THF DIBALH, -40oC C9H12O5 AllylTMS, C31H32O8 TMSI, MeCN NaBH(OAc)3 C38H36O8S K2CO3, MeOH HCl 2M, MeOH 10 TBSCl, Py Tinh chê´ O3 Me2CH(OMe)2 TsOH HO NaH, MeI O C17H24O6S HO LiHMDS, PhSO2Me C31H32O7 PhO2S C13H26O5Si DMSO, TCAA, Et3N TiCl3(Oi-Pr) TMSCH2MgCl C21H30O6S OH 11 PPh3 C29H52O7SSi2 Giai đoạn tinh chế với mục đích thu đồng phân có cấu hình mong muốn b Br O TsOH H2O, 5oC Br 12 C 4H 8O Sn, HBr, H2O CH2(COOEt)2, EtONa, EtOH O o 2, MgCl2, DMF, 125 C TBDPSCl 13 C7H13BrO2 17 tinh chê´ 14 15 Py LiHMDS, MeI C8H12O2 OsO4, NMO C17H35NO3Si NaIO4, THF 20 C9H14O2 TBSCl, Imidazole OMe N i-PrOH, SiO2 (16), CrCl2, NiCl2, Et3N (CH2NH2)2 OH 20' 16 MeNHOMe, AlMe3 18 TBSO O 19 TsCl, DMAP 21 C39H63NO5Si2 OTs OTBDPS OTf MsO MeMgCl/THF HCl, MeOH 22 KHMDS, Tf2NPh 23 tinh chê´ PivCl, DMAP 24 O MsCl, Py OPiv 25 Trong thực tế, phản ứng chuyển hóa 20 sang 20’ cịn có có mặt xúc tác 28 (Chứa vịn cạnh) đóng vai trị phối tử với muối kim loại, tổng hợp sau: COOH (Cl3CO)2CO NH2 Valinol, 90oC 26 LiOH, H2O C9H7NO3 MsCl, Py 27 28 DMAP C13H20N2O2 C14H20N2O3S Biết Valinol sản phẩm thu khử Valin LAH c COOH HO HO OH OH Cyclohexanone, TsOH, 163oC MeONa, MeOH 31 C21H30O7 LAH/THF 35 DIBALH, -78 C 29 TMSCl, Imidazole H2, PtO2, MeOH Tf2O, Et3N NaI, DMF MsCl, Py C18H28O5 DBU C16H22BrNO4 C16H26O5Si 32 KCN 33 LiBH4/THF 39 C16H24INO4 TBSO O Zn/AcOH 30 C17H24O7 40 C15H25NO3 37 C13H19NO4 MeO BF3 Et2O HCl 1M, AcOH 34 C20H29NO4 K2CO3 NaIO4/THF, H2O C16H21NO4 AcOH, H2O Ac2O, Et3N DMAP KHMDS, MeI O3, MeOH NABH4 36 TMS MeOOC o O P Br AcO O o , H 2O , C COOMe OMe 38 LiCl, i-Pr2NEt C16H23NO5 HCl, i-PrOH, MeOH, to TBDPSCl, Imidazole 41 OMe N MeNHOMe, AlMe3 TBSCl, Imidazole O OTBDPS 42 Fingolimod hydrochloride có tên thương mại Gilenya tiếp thị Novartis, loại thuốc điều hòa miễn dịch, chủ yếu sử dụng để điều trị bệnh đa xơ cứng (MS) Fingerolimod giúp cô lập tế bào lympho hạch bạch huyết, ngăn chặn chúng tham gia vào phản ứng tự miễn dịch Nó báo cáo giúp giảm tỷ lệ tái phát điều trị đa xơ cứng tái phát khoảng thời gian hai năm Nó tổng hợp sau: NHAc BrCH2COCl, AlCl3 DCM LAH/THF oC Et3SiH, TiCl4 DCM C25H37NO6 Na/EtOH HCl 6N, EtOH COOEt EtOOC C25H39NO5 (Fingolimod hydrochloride) 78oC Iloperidone (tên thương mại Fanapt) định để điều trị tâm thần phân liệt Trong nghiên cứu năm 2013 so sánh 15 loại thuốc chống loạn thần hiệu điều trị triệu chứng tâm thần phân liệt, iloperidone chứng minh hiệu nhẹ Nó tổng hợp sau: F COOH HCOOH, Ac2O DMF SOCl2 N H Cl C13H13FN2O2 Br NH2OH HCl, KOH AlCl3 C13H13F2NO2 K2CO3, DMF K2CO3, DMF F (CH2OH)2/H2O OMe O C24H27FN2O4 HO Peramivir (tên thương mại Rapivab) loại thuốc chống virus phát triển Công ty Dược phẩm BioCstall để điều trị cúm Peramivir chất ức chế neuraminidase, hoạt động chất ức chế trạng thái chuyển tiếp neuraminidase virus cúm có cấu trúc tương tự ngăn chặn virus xuất từ tế bào bị nhiễm bệnh Nó phê duyệt cho tiêm tĩnh mạch Nó tổng hợp sau: Cl NH MeOH, HCl Boc2O, Et3N N OH o Et3N, 70 C O Ac2O, rt C20H36N2O6 HCl, 0oC NaOH, 10oC C 4H 6N (7) NaOH LAH C18H30N2O5 NH H 2N COOH HN OH Peramivir NHAc Biết dẫn xuất pyrazole (dị vòng thơm cạnh chứa nguyên tử nito liền kề nhau) C18H34N2O5 Vernakalant hydrochloride thuốc sử dụng để điều trị rối loạn nhịp tim nhóm III tác dụng chặn kênh Kali kéo dài q trình tái cực Nó phê duyệt sử dụng châu Âu ngày 01/09/2010 bị từ chối FDA (Mỹ) Nó tổng hợp sau: MeO Cl3CCN, Bu4NCl OH MeO KOH OH HOOC Cyclohexanon N H o Cyclohexanol, 160 C (1), HBF4 BnCl, NaOH CF3COOH DMSO OH H2 Pd-C MeO (60 psi)/ O H2O, 80oC HCl N HCl, H2O, EtOH NaOH, DCM Boc2O, Et3N O MeO Vernakalant hydrochloride Aprepitant sử dụng để ngăn ngừa buồn nôn nôn hóa trị liệu (CINV) để ngăn ngừa buồn nơn nôn sau phẫu thuật Aprepitant phân loại chất đối kháng NK chặn tín hiệu phát từ thụ thể NK Điều này, đó, làm giảm khả nơn bệnh nhân Aprepitant tổng hợp sau: Ph Ph H O F3C O N B BH3 PhNEt2 CF3 MeO MeO OMe Cl H 2N N H NH2 MeOH C3H4ClN3O OH OH NH HO COOH THF C11H13NO3 H 2O to Tf2O C11H13NO3 DCM BF3.Et2O O F MgBr (2), Pr2NEt, DMF HN NH N (1) O N CF3 O H2/Pd-C, TsOH, MeOH C20H19F7NClO2 HCl CF3 F Aprepitant Biết đồng phân cấu trúc sản phẩm tách khỏi hỗn hợp phương pháp vật lý tiếp tục tham gia chuỗi tổng hợp 7 Atazanavir sulfate, bán tên thương mại Reyataz, loại thuốc kháng virus sử dụng để điều trị ngăn ngừa HIV/AIDS Nó thường khuyến nghị sử dụng với thuốc kháng retrovirus khác Nó sử dụng để phòng ngừa sau bị chấn thương phơi nhiễm tiềm khác Atazanavir sulfate tổng hợp sau: OH TBSCl, TEA, DMAP, 50oC OH BocHN o MsCl, C Bn N CHO NH4F t-BuOK AcOH, rt Br BocNHNH2 Pd(PPh3)4, Na2CO3 to H2/Pd-C HCOONa B(OH)2 HCl/THF H2SO4 DCC, DMAP, Et3N t-Bu MeOOC COOH N H (3) t o Atazanavir sulfate C38H54SN6O11 (2:1) Atomoxetine hydrochloride bán tên thương hiệu Strattera, loại thuốc dùng để điều trị rối loạn tăng động giảm ý (ADHD) Không giống chất chủ vận adrenoceptor α2 guanfacine clonidine, việc sử dụng Atomoxetine bị dừng đột ngột mà khơng thấy tác dụng ngừng thuốc đáng kể nên chấp thuận sử dụng cho trẻ em, thiếu niên người lớn Nó tổng hợp sau: H Ph Ph F N B O Ph Cl C18H21NO2 BH3 PhNEt2 (R) NaBH4, MeOH SOCl2, DCM N Me2NH EtOH AcOH H 2O NaH, DMSO Zn/AcOH TEA ClCOOPh, t o HCl 12M to C18H23NO Atomoxetine hydrochloride C17H22ClNO Azelnidipine dẫn xuất dihydropyridine, bán tên thương hiệu CalBlock, thuốc chẹn kênh calci Azelnidipine thuốc chẹn kênh calci L T Nó bán Nhật Bản hãng Dược phẩm Daiichi-Sankyo Khơng giống nicardipine, có tác dụng giảm dần có tác dụng hạ huyết áp kéo dài, nhịp tim tăng Nó tổng hợp sau: O Ph Ph NH2 NH3 Cl ngày, to MeONa, t O CHCl3 C19H18N2O2 C21H25ClN2O3 Azelnidipine C33H34N4O6 Piperidine, t o C14H15NO5 O O O EtOH, HCl (Khí) o (5) C19H22ClN3O2 NO2 CN DCC, DMAP, Et3N C16H17NO (Khí) NH4OAc HOOC 10 Emtricitabine (thường gọi FTC), với tên thương mại Emtriva (trước Coviracil), chất ức chế chép ngược nucleoside (NRTI), sử dụng để phòng ngừa điều trị nhiễm HIV người lớn trẻ em Một kết hợp ba liều cố định emtricitabine, tenofovir efavirenz (Sustiva, bán Bristol-Myers Squibb) Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào ngày 12 tháng năm 2006 tên thương hiệu Atripla Emtricitabine thuốc nằm danh mục thuốc thiết yếu WHO Nó tổng hợp sau: O Cl OH OH TEA, DMAP N LiAl(O-tBu)3 Ac2O, DMAP O3 TMSO Thiourea, MeOH, rt C7H14O4 HSCH2COOH to Tinh chê´ NHTMS F NH2 N N Tinh chê´ TMSI, DCM DOWEX SBR (-OH) N O O HO Resin F S Emtricitabine Biết hỗn hợp đồng phân Qua trình tinh chế, thu đồng phân có cấu trúc xác định 11 Fosamprenavir calcium bán tên thương mại Lexiva Mỹ Telzir châu Âu, loại thuốc để điều trị nhiễm HIV Cơ thể người chuyển hóa fosamprenavir để tạo thành amprenavir, thành phần hoạt động Sự chuyển hóa làm tăng thời gian sử dụng amprenavir, làm cho fosamprenavir trở thành dạng giải phóng chậm amprenavir làm giảm số lượng thuốc cần thiết so với liều amprenavir tiêu chuẩn Nó tổng hợp sau: Bn H 3N COO NaBH4, H2SO4 (Cation) BnBr, K2CO3 2.Py.SO3, TEA, DMSO C23H23NO BrCH2Cl, Li HCl (2S,3S) H2, Pd(OH)2-C MeOH Boc2O, TEA C10H15Cl2NO i-BuNH2 KOH, MeOH EtOH, t o N N C20H28N3O5SCl O O EtOAc, t POCl3, Py, o Fosamprenavir calcium HCl, H2O, to H2-Pd/C Ca(OAc)2, 50oC C25H33N3O8S TEA, to O 2N HCl, to C19H32N2O3 O SO2Cl C25H34N3O9PSCa Biết (3) có trung tâm bất đối có cấu hình 2S,3S Fosamprenavir calcium muối calci dẫn xuất acid phosphoric 12 Gemifloxacin mesylate (tên thương mại Factive , tiếp thị Dược phẩm Oscient), kháng sinh phổ rộng nhóm quinolon kháng khuẩn, sử dụng điều trị viêm phế quản mãn khoảng thời gian vi khuẩn gia tăng đột biến viêm phổi nhẹ đến trung bình Nó chứng minh chống lại nhiều loại vi khuẩn sau: Streptococcus pneumoniae đa kháng thuốc (MDRSP), Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes…và nhiều vi khuẩn Gram âm Nó tổng hợp sau: H2N HCl COOEt NC KOH, H2O, t Py.SO3, Et3N DMSO o Boc2O, DCM NaHCO3, EtOH H 2O Cl COOEt N CH(OEt)3 Ac2O Cl Boc2O, dioxane-H2O TFA C6H13N3O 2CF3COOH O F 2 EtONa/EtOH MeONH2.HCl NaBH4, MeOH, 0oC LAH, THF, -5oC NH2 Et3N HCl, to C13H12Cl2FNO4 C12H8ClFN2O3 O (6), PhCHO, Et3N 10 C25H24FN5O4 F MeSO3H 45oC H 2N N COOH N N MeSO3H MeO N Gemifloxacin mesylate 13 Ibandronate sodium loại thuốc bisphosphonate sử dụng phịng ngừa điều trị lỗng xương gãy xương liên quan đến di người bị ung thư Nó sử dụng để điều trị tăng calci máu Nó tổng hợp sau: PhCHO NH2 NaOH H2, Pd/C 2 HCHO, HCOOH H3PO3/POCl3 H 2O C10H21NO2 H2, Pd/C NaOH Ibandronate sodium H 2O C9H23NO7P2 MeOOC C9H21NNa2O7P2 Biết Ibandronate sodium muối dinatri dẫn xuất Phosphorous acid (H3PO3) 14 Mycophenolate sodium loại thuốc ức chế miễn dịch sử dụng để ngăn ngừa thải ghép sau ghép tạng điều trị bệnh Crohn, cụ thể sử dụng sau ghép thận, tim gan Nó tổng hợp sau: Cl OHC COOMe MeOOC OPiv O NaH, THF (33%) C25H34O7 NaH C17H26O5 (62%) C24H36O6 NaH, MeI DMF C18H22O5 NaBH4 MsCl C27H38O7 CrO3,H + CH2N2 NaBH4 DMF BCl3, DCM LiOH, H2O K2CO3 C27H40O6 NaOH 10 MeOH Me2S C21H28O4 NaOOC OH O O MeO O Piv-O-R O3 O R Mycophenolate sodium Biết chuyển hóa chất (1) thu chất (2) (3) (2) sản phẩm phụ tách để tham gia chuyển hóa tiếp tạo Mycophenolate sodium 15 Pitavastatin calcium thuốc điều trị tăng mỡ máu thuộc nhóm Statin Một nghiên cứu năm 2009 thử nghiệm LIVES 104 tuần cho thấy pitavastatin làm tăng cholesterol 24,6%, HDL (một loại cholesterol có lợi cho thể), đặc biệt bệnh nhân có HDL thấp 40 mg/dL, ngồi cịn giúp giảm đáng kể (31,3%) cholesterol LDL – loại cholesterol có hại cho thể Nó tổng hợp sau: O TsCl, Na2CO3, H2O, 80oC NH2 COOH o PCl5, 80 C COOEt 1 PhF, AlCl3 H2O, 80oC PTSA, t o C21H18FNO2 KOH, H2O PhI(OAc)2, I2, to C18H13FIN OLi OEt o ONa -78 C CHO TMS Et2BOMe NaBH4 2,2-dimethoxypropane EtONa, EtOH F OH OH O O NaOH CaCl2 PdCl2, MeCN Sia2BH TsOH C9H14O4 HCl (4) [7] Ca Pitavastatin calcium N 16 Rupatadine fumarate thuốc đối kháng kháng histamine PAF hệ thứ hai sử dụng để điều trị dị ứng Hiệu rupatadine điều trị viêm mũi dị ứng (AR) mề đay vơ mãn tính (CIU) nghiên cứu người lớn thiếu niên (trên 12 tuổi) số nghiên cứu có kiểm sốt, cho thấy thuốc an tồn thời gian điều trị kéo dài năm Nó tổng hợp sau: EtOCOCl, TEA, DCM N COOH p-Chloroaniline H2O, to C20H14Cl2N2 BuLi, THF C13H11ClN2O Cl PCl5, DCM Cl C20H16Cl2N2O AlCl3 C14H10ClNO HO COOH N NH DCC, HOBT, TEA C26H26ClN3 POCl3 NaBH4 C12H18N2O SOCl2 to Mg/THF (4) H2SO4 Fumaric acid EtOH Rupatadine fumarate 17 Vardenafil chất ức chế PDE5 sử dụng để điều trị rối loạn cương dương bán tên thương mại Levitra USFDA tìm thấy vardenafil chất ức chế PDE5 tổng hợp khác nhiều sản phẩm bán thị trường dạng thực phẩm bổ sung "hoàn toàn tự nhiên" để tăng cường sinh lý nam Nó tổng hợp sau: OH CN EtBr, K2CO3 NH4Cl, AlMe3, to O N H ClOC COOH N 2H COOEt DMAP, Py, THF N EtOH C9H13N3O (2) POCl3 to C17H22N4O3 ClSO3H DCM C17H20N4O2 Et HN C17H19ClN4O4S Vardenafil DCM 18 Alvimopan (tên thương mại Entereg) loại thuốc hoạt động chất đối kháng thụ thể μopioid ngoại vi Alvimopan định người để tránh hồi tràng sau phẫu thuật cắt bỏ phần ruột lớn nhỏ với bệnh lý nguyên phát Alvimopan đẩy nhanh thời gian phục hồi đường tiêu hóa theo thời gian xác định đến lần tiêu Nó tổng hợp sau: OH K2CO3, i-PrBr o EtOH, 60 C Br Mg/ether N n-BuLi/THF Me2SO4, -50oC LDA BnBr C24H31NO3 3R,4S NaOH H 2O NaBH4 PhOCOCl 10 H 2N decalin, 190oC (3S,4R) O EtOCOCl, Et3N, EtOAc HBr C23H29NO3 AcOH COOEt DCC HOBT C23H28NNaO3 11 C13H19NO COOMe o 40-45 C OH NaOH H2O, rt C17H25NO3 Alvimopan N O Bn N H COOH 19 Ceftobiprole medocaril cephalosporin hệ (mới) để điều trị viêm phổi bệnh viện (không bao gồm viêm phổi thở máy) viêm phổi cộng đồng Nó bán Basilea Pharmaceutica Anh, Đức, Thụy Sĩ Áo tên thương mại Zevtera, Pháp Ý tên thương mại Mabelio Giống cephalosporin khác, ceftobiprole thực hoạt động kháng khuẩn cách liên kết với protein gắn penicillin quan trọng ức chế transpeptidase – enzyme cần thiết cho trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Ceftobiprole có lực cao với protein gắn với penicillin 2a chủng Staphylococcus aureus kháng methicillin có tác dụng với chủng tương đồng gen mecA khác (mecC mecALGA251) Ceftobiprole liên kết với protein gắn với penicillin 2b Streptococcus pneumoniae (trung gian penicillin), với protein gắn penicillin 2x Streptococcus O O HgSO4 H2SO4 O4SHg O 4S Hg H2SO4 O O O H HO O Bilobanone O 81 Quy trình 1: O Br Br PhCH2NH2 CO2H HO2C BnHN NHBn HO2C CO2H Cl2C=O Bn N HO2C O Bn N N Bn HO MeSO2Cl Na2S OH LiAlH4 CO2H N Bn Bn N MeLi, THF, HMPA S O I O O Bn N NaIO4 N Bn S N Bn CO2Bu H N TiCl3 HBr, reflux N H CO2H S S O Biotin Quy trình 2: HS NH2 O Cysteine MeO OH OMe Boc2O NH S OH TsOH + O O Bn N MeOH, H N Bn O N S Boc OH O DIBAL-H -78oC O OBu N S Boc Bu BrZn H N S Ether N Bn N p-TsOH S N S 11 O H N N Bn CsOH Bu 13 SH O N Bn Bu S Bu H 14 O O H N NHBn Bu OH H N H2O, THF 12 H2, Pd HBr TsOH, MeOH BnN=C=O, Py 10 O KH, pTsCl THF, HMPA Bu OH O O Boc N H Microbial oxidation H N N H CO2H S S Biotin 15 Các sản phẩm phụ phụ trình: S N Boc O H N Bu N Bn S OH 10' Bu 14' 82 NH2 N O i-PrBr + H3O O SOCl2 HCO2Et O Cl H LiAlH4 HO hv H HCl, EtOH Ph3P=CH2 H H β−Bourbonene O LiAlH4 HO NaOMe EtMgBr H H H α−Bourbonene O H H 83 CO2Me BuOOH, Mo(CO)6 KH, 18-crown-6 CrO3, H2SO4 OH O O3, MeOH Me2SO4 O OMe O CO2Me DBU O CO2Me LiNPr2 O NCS OH NaOMe HO S H Ph H CO2Me O NTs HO OMEM S H OH MeSO2Cl H S H H CO2Me S H O OMEM DBU TFAA, NaI CO2Me BH3 OMEM O Cl MEMCl, DMAP NaBH4 H CO2Me AcSH OH CO2Me O O Me2S HO H2O2, NaOH H S H OMEM 10 84 PPh3, DEAD p-NO 2C6H4CO2H NaOH O I2, Py O O I O O O I O I O HO O HO O NaBH4, CeCl3 MeO N O NH Ts MeO N O I O O O N Ts H O O N H Ts PPh3, DIAD CuI N Ts H O NaBH4, CeCl3 O t-BuCOCl, Py O O O O BrMg O n-BuLi O O O O N Ts H O Na/Naphth, DME O N H H O OH O Me2N=CH2 DMF, 90o C O HCl, MeOH OH N H Brunsvigine 85 Bn AcO OH 1.LiAlH4 Ac2O, Py O (CH2OH)2, RSO 3H O O O NaH, DMSO PhCH 2Br O O OBn BnO H OH O NaOMe, HOMe O O H Ph3P=CH2 BnO O H H BnO MeLi H OH H HOAc H2, Pd/C TsCl, Py O H OH 11 10 Bulnesol H OH Tổng hợp α-Bulnesene TsO BnO H2, Pd/C H 10 O Ph3P=CH2 TsCl, Py HOAc H 12 H2O2, NaOH TsO PCC H H BnO Me O H BH3/THF Ph3P=CH-Me O O BnO H2, Rh-Al2O3 : epimers HOAc, H2O O BnO BnO CrO3.2Py O BH3 H2O2, NaOH H α−Bulnesene 86 H N O O HS O O N O HS NaOAc HOAc O O=C(OEt)2 O O NaH H2, Ni Raney HCl N 240o S O MeLi EtO NH2NH2 S TsOH O HN O C KOH Calarene 87 HO NaBH4 N O Ac2O N OH OH HOAc, Ac2O N AcO K2CO3, MeOH O HO N OH N HO O N CO2Me ToI NH2 N N CO2Me O SeO2 N N O O O O2 N O CuCl, DMF O HO CO2Me N O Camptothecin H2SO4 O OAc CO2Me N DMSO, DCC H3PO4 HOAc, Ac2O N O 145oC N O C(OMe)3 O OAc SeO2 O AcONa O O N AcO 88 Quy trình 1: O O CH2=CH-MgBr H O P2O5 Li C C H OH HCO2H H2SO4 H H CH2=CH-MgBr Me2S O H H KOH H O H H H2, Pt MeOH O (BuOK) Quy trình 2: OTf Tf2O O SnMe3 Me3Sn BF3.OEt2 Pd(PPh3)4, CO, LiCl Pyridine, 2,6-di-Bu SnMe3 10 O H Capnellene O LiBH3Bu3 Tf2O H H Ph3P=CH2 H H H O3, MeOH CuI O H 11 OTf O SnMe3 Me3Sn H SnMe3 BF3.OEt2 Pd(PPh3)4, CO, LiCl 13 12 H H O 14 HH O H H H2, Pd/C H Ph3P=CH2 H H 15 Capneliene 16 89 Cl O O EtMgBr O (CH2OH)2, H + O O SeO2 O O O O O THF H H MeSO3H MnO2 H Me2CuLi LiAlH4 O O O O Hg(OAc)2 CH2=CH-OEt 190oC O HO H H O O O TsOH O O O [7] Carvone 90 Bn H N MeONa, MeOH N N BnCH2Br,DMF, 18h N ClOC O N N H N HCHO/HCOOH N O NaOH 2HBr N COOEt N 7d N OH N O N MnO2 HCHO 40% N NaOH N N TfOH, 110oC N HBr 48% N Py, Et3N, 4h O N N COOEt N CHCl3 N Alcaftadine N 91 NH2 I O 1, Br t-BuOK, 18h PCl5, CHCl3 N Cl Et3N O I Cl Cl N O I NH NH O N 130oC O N Cu(PPh3)3Br, Cs2CO3 O O I N O N O O N CONH2 COOEt (5), TEA, EtOAc N O HCl 4N N Apixaban Cl 92 COOEt N , AcONa, H2O NO2 NO2 Br NBoc NH HCl/EtOH MeOOC MeOOC CN NaHCO K2CO3, DMF NH2 N NH CN N2H4 C(OEt)4 MeOOC OEt CN N N N OH N NH2 NH2OH HCl DMSO, Et3N MeOOC N AcOH OEt CN FeCl3/C/MeOH MeOOC OMe MeO CN NO2 N Cl H N COOEt N O N OMe O N O DMF, 0oC NaNO2, HCl MeO NHBoc COOMe HCONH2, MeONa O N NH2 N ClCOOR, Py, DMF Xylene, toC MeOOC OEt N O N O NH NaOH, 70oC HCl 2N N N HOOC OEt N O O N R1COCl, Et3N NH O HO O DMAP, DCM Azilsartan O O O Et O o Acetone, C O O O OEt N O O O O N O NH N COOK OEt N O O N O N + K Azilsartan kamedoxomil Cơ chế giải phóng hoạt chất từ tiền thuốc: N OEt N O O O O O N O O N N H + K + N O O O O OEt O O N O NH H + H 2O Azilsartan kamedoxomil N OEt N HO HO O O N HOOC N OEt O N N O H NH + N HO HO O OEt OH O N O NH O O N NH Azilsartan 93 Br O B B O OH O B Pd(PPh3)4, K2CO3 BH3.Me2S MsCl NaOH, H2O2 Et3N COOMe COOMe OMs COOMe COOMe N (4), DIPEA o N N DMF, 80 C NH N H OEt N NaH, DMF 94 Hợp phần 1: TMSCl, Et3N COOTMS H 2N COOH H 2N OEt NH OEt NBoc N N THF N Cl EtO NBoc N H N COOH Bilastine Boc2O, NaOH 1M HCl 1M N N LiOH,MeOH OEt N N COOMe H 2O N C O O N H Bu4NF N H COOH Hợp phần 2: O2 N H Monoamine oxidase N Hợp phần 3: N COOEt Ph SO3Na N H [3] Ph NaCN NaHSO3 HCl N H CN [4] H 2N t-BuOK, bromomethylcyclobutane COOEt HCl, H2O KHCO3 LiBH4 OH TEMPO, NaOCl Boc2O BocHN COOEt MTBE BocHN NaBr, NaHCO3 COOMe HCl BocHN N H MeOH O Acetone cyanohydrin DMSO CN BocHN K2CO3 10 11 OH OH H2O2, 40oC OH NH2 BocHN HCl O H2O H 2N HCl 12 NH2 O 13 Tổng hợp từ hợp phần: O N H N H O EDCI, DMAP COOH N H COOMe HCl COOMe O OH H 2N HCl O N N H N H LiOH,H2O N N H N H O NH2 EDCI DMAP O N H N H COOH O N O OH H N NH2 O O 13 TEMPO, NaClO O N H N H KBr N O O H N NH2 O Boceprevir O 95 Br2 KOH O CCl Br O Br COOH H2O H2SO4 H 2O NaOH E B O OAc AcOH OH Me OAc G I Me O to O COOH O Pb(OAc)4 KOH Me O O H O H2/PtO2 (Xúc tác Adam) F D C O O O PPA O MeOH A Pulegone O HCl O OH K Me Me 96 N Bn H N S O N O MsCl, DIPEA OH COOCHPh2 H N Bn S O MeCN N O OMs COOCHPh2 N Bn H N S O N O N H N Bn S O S S COOCHPh2 N O N O S N H 2N HCl, MeCN S S COOCHPh2 S N O H 2N N OEt N PCl5, EtOAc COOH HN P Cl Cl O N OEt H N S N O N 97 S HCl S N O HN P HO OH N S COOH N i-BuOH N Cl N O N OEt COCl S N N S N N S COO S , MeONa, MeOH PCl5, Py N I H 2N S N S S COOCHPh2 N THF, 0oC I MeI/THF HS AcOH.H2O Ceftaroline fosamil acetate (5), AcONa AcOH, H2O Boc N MsCl, Et3N, DMAP H N OH N Boc N Boc N , Cs2CO3, NMP, t o N i-PrMgBr O N N I O Cl OH Ketoreductase NaOH F N O B O F Cl NO2 F N O 2N H2, Ni, MeOH N O HO Cl N Cl DIAD, PPh3 Na-NADP Cl THF N Boc N B OMe IMg I Cl O Br Cl N O NH2 Cl F Cl NBS, MeCN O Na2S2O5, KOH Et3N HCl EtOH/EtOAc, DCM NH2 Cl F (3), PdCl2(dppf), Cs2CO3, Bu4NF N Cl N F O Cl H 2N N NH Crizotinib N 98 N NH2-CN, S8, pyrrolidine O S N 50oC N NH2 NaNO2, HBr, H2O, 30oC N NaOH, H2O 1 BuLi, CO2 S N HCl 1N N S N COOH HCl COOEt O COOEt NaN3, NH4Cl,DMF Boc2O, H2/PdC, EtOAc HO NHBoc COOEt MsCl, Et3N NaN3/DMF N3 NHBoc Br O COOEt H2, Pd-C-EtOAc CbzCl, NaHCO3 CbzHN LiOH/H2O-THF Me2NH.HCl, EDCI, HOBt Et3N NHBoc N H 2N CbzHN OEt O Cl Et3N, MeCN, 60 C O N H O Cl N O H N N o NHBoc NHBoc O H N N O H2, Pd-C-EtOAc N NHBoc O O MsOH, MeCN N (3), HOBt,EDCI, Et3N O Cl N O H N N H HN S O N TsOH, H2O N N N O H N N H HN O Cl TsOH.H2O O S N N edoxaban edoxaban tosilate 99 HO COOEt HO O OTs O OTs O O K2CO3, DMF O O COOEt HNO3/H2SO4 O O COOEt AcOH O O NO2 H2-Pd/C O O O COOEt HCONH2 O O NH2 HCOONH4, 165 C o O O O O O O O O H 2N N N N HCl , EtOH, DMF HN O O O O N N Icotinib.HCl POCl3, DMF CHCl3 Cl NH HCl 100 HN N Cl HN N Cl NaH, SEMCl N N H N N DMAC N CN N N Tinh chê ′ N N N N SEM N O CN N Pd(PPh3)4, K2CO3 N 2 NH4OH H3PO4 N N SEM CN N N H3PO4 N N DBU N SEM CN N N LiBH4, MeCN N O CN N N SEM B N H N H N Ruxolitinib phosphate Ruxolitinib Tổng hợp: N NH NIS, H2O N NH I TMSCl, Et3N N N I TMS O O B OR PrMgCl/THF O O B NH N