Ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong tìm kiếm các chất ức chế bơm ngược đa kháng thuốc acrab tolc ở escherichia coli

UỶ BAN NHÂN DÂN THÀNH ĐỒN TP HỒ CHÍ MINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRUNG TÂM PHÁT TRIỂN SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TRẺ CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ ỨNG DỤNG TRÍ TUỆ NHÂN TẠO TRONG TÌM KIẾM CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM NGƯỢC ĐA KHÁNG THUỐC ACRAB-TOLC Ở ESCHERICHIA COLI Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: Trung tâm Phát triển Khoa học Công nghệ Trẻ Chủ nhiệm nhiệm vụ: Phan Thiện Vy Thành phố Hồ Chí Minh - 2022 UỶ BAN NHÂN DÂN THÀNH ĐỒN TP HỒ CHÍ MINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRUNG TÂM PHÁT TRIỂN SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TRẺ CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP THÀNH PHỐ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ (ỨNG DỤNG TRÍ TUỆ NHÂN TẠO TRONG TÌM KIẾM CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM NGƯỢC ĐA KHÁNG THUỐC ACRAB-TOLC Ở ESCHERICHIA COLI) (Đã chỉnh sửa theo kết luận Hội đồng nghiệm thu ngày …/…/2022) Chủ nhiệm nhiệm vụ Chủ tịch Hội đồng nghiệm thu Phan Thiện Vy Cơ quan chủ trì nhiệm vụ Đồn Kim Thành THÀNH ĐỒN TP HỒ CHÍ MINH CỘNG HỒ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRUNG TÂM PHÁT TRIỂN Độc lập – Tự – Hạnh phúc KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ TRẺ TP Hồ Chí Minh, ngày … tháng … năm 2022 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KH&CN I THÔNG TIN CHUNG Tên nhiệm vụ: Ứng dụng trí tuệ nhân tạo tìm kiếm chất ức chế bơm ngược đa kháng thuốc AcrAB-TolC Escherichia coli Thuộc: Chương trình/lĩnh vực (tên chương trình/lĩnh vực): Vườn ươm Sáng tạo Khoa học Công nghệ trẻ Chủ nhiệm nhiệm vụ: Họ tên: Phan Thiện Vy Ngày, tháng, năm sinh: 26/04/1989 Nam/ Nữ: Nữ Học hàm, học vị: Thạc sĩ Chức vụ: Quyền Trưởng môn Chức danh khoa học: Điện thoại: Tổ chức: Nhà riêng: Mobile: 0976.857.362 Fax: E-mail: ptvy@ntt.edu.vn Tên tổ chức công tác: Trường Đại học Nguyễn Tất Thành Địa tổ chức: 300A Nguyễn Tất Thành – P.13 – Quận – TP Hồ Chí Minh Địa nhà riêng: L81 – D7 – P Phú Mỹ - Quận Tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Trung tâm Phát triển Khoa học Công nghệ Trẻ Điện thoại: 028.38.230.780 Fax: E-mail: khoahoctre@gmail.com Website: khoahoctre.com.vn Địa chỉ: Số 01 Phạm Ngọc Thạch, Phường Bến Nghé, Quận Họ tên thủ trưởng tổ chức: Đoàn Kim Thành Số tài khoản: 3713.0.1083277.00000 Kho bạc: Kho bạc Nhà nước Quận Tên quan chủ quản đề tài: Trường Đại học Nguyễn Tất Thành II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ: - Theo Hợp đồng ký kết: từ ngày 08 tháng 12 năm 2021 đến - Thực tế thực hiện: từ tháng 12/ năm 2022 tháng 12 năm 2022 đến tháng 12/ năm 2022 - Được gia hạn (nếu có): - Lần từ tháng… năm… đến tháng… năm… - Lần … Kinh phí sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: 90 tr.đ, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học: 90 tr.đ + Kinh phí từ nguồn khác: tr.đ b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Số TT Thực tế đạt Theo kế hoạch Ghi Thời gian Kinh phí Thời gian Kinh phí (Số đề nghị (Tháng, năm) (Tr.đ) (Tháng, năm) (Tr.đ) toán) 12/2021 45 05/2022 45 10/2022 27 - - 27 12/2022 18 - - 18 c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đối với đề tài: Đơn vị tính: Triệu đồng Thực tế đạt Theo kế hoạch Số Nội dung TT khoản chi Trả công lao động (khoa học, phổ thông) 84,07623 84,07623 Nguyên, vật liệu, lượng - - - - - - Thiết bị, máy móc - - - - - - Xây dựng, sửa chữa nhỏ - - - - - - Tổng NSKH Nguồn khác Tổng NSKH Nguồn khác 84,07623 84,07623 Chi khác 5,92377 Tổng cộng 5,92377 - 5,92377 90 5,92377 - 90 - Lý thay đổi (nếu có): Đối với dự án: Đơn vị tính: Triệu đồng Số Nội dung TT khoản chi Thực tế đạt Theo kế hoạch Tổng NSKH Nguồn khác Tổng NSKH Nguồn khác Thiết bị, máy móc mua - - - - - - Nhà xưởng xây dựng mới, cải tạo - - - - - - Kinh phí hỗ trợ cơng nghệ - - - - - - Chi phí lao động - - - - - - Nguyên vật liệu, lượng - - - - - - Thuê thiết bị, nhà xưởng - - - - - - Khác - - - - - - - - - - - - Tổng cộng - Lý thay đổi (nếu có): Các văn hành q trình thực đề tài/dự án: (Liệt kê định, văn quan quản lý từ công đoạn xét duyệt, phê duyệt kinh phí, hợp đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực có); văn tổ chức chủ trì nhiệm vụ (đơn, kiến nghị điều chỉnh có) Số TT Số, thời gian ban hành văn Tên văn Ghi Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Số TT Tên tổ chức tham gia thực Tên tổ chức đăng ký theo Thuyết minh Trường Đại học Nguyễn Tất Thành Trường Đại học Nguyễn Tất Thành Sản phẩm chủ yếu đạt Nội dung tham gia chủ yếu Hỗ trợ giảng viên, sinh viên tham gia thực nhiệm vụ Ghi chú* Đào tạo dược sĩ đại học - Lý thay đổi (nếu có): Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, khơng q 10 người kể chủ nhiệm) Số TT Tên cá nhân đăng ký theo Thuyết minh Tên cá nhân tham gia thực Nội dung tham gia Sản phẩm chủ yếu đạt ThS Phan Thiện ThS Phan Thiện Lên kế hoạch Thiết kế nghiên cứu Vy Vy Thực nghiên cứu Phân tích kết Viết báo cáo Báo cáo DS Lư Bích Ngọc Giàu DS Lư Bích Ngọc Giàu Hỗ trợ nghiên cứu Tổng hợp tài liệu Viết báo cáo Báo cáo DS Nguyễn Vũ Thụy Vy DS Nguyễn Vũ Thụy Vy Hỗ trợ nghiên cứu phần thiết kế thuốc phần mềm máy tính Báo cáo DS Nguyễn Linh Tuyền DS Nguyễn Linh Tuyền Hỗ trợ nghiên cứu Số liệu nghiên cứu GS.TS Thái Khắc Minh GS.TS Thái Khắc Minh Cố vấn chuyên môn thiết kế thuốc phần mềm máy tính Bài báo TS Vũ Thanh Thảo Cố vấn chun mơn Bài báo SV Nguyễn Cao Hồng Hảo Hỗ trợ nghiên cứu Báo cáo TS Vũ Thanh Thảo SV Nguyễn Cao Hoàng Hảo Bài báo Bài báo Bài báo Ghi chú* SV Võ Quốc Đạt SV Võ Quốc Đạt Hỗ trợ nghiên cứu Báo cáo - Lý thay đổi ( có): Tình hình hợp tác quốc tế: Thực tế đạt Theo kế hoạch Số TT (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đồn, số lượng người tham gia ) (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Ghi chú* - - Khơng có - Lý thay đổi (nếu có): Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Số TT Theo kế hoạch Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm ) (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm ) Hội thảo Khoa học chương trình Vườn Ươm sáng tạo khoa học cơng nghệ trẻ Hội thảo Khoa học chương trình Vườn Ươm sáng tạo khoa học công nghệ trẻ Thời gian: 10/2022 Thời gian: 06/11/2022 Kinh phí 4,5 trđ Kinh phí 4,5 trđ Địa điểm: số 197 Tơn Thất Thuyết, P3, Q4, TP.HCM Địa điểm: số 197 Tôn Thất Thuyết, P3, Q4, TP.HCM Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Hội đồng bị kẹt lịch Tóm tắt nội dung, công việc chủ yếu: (Nêu mục 15 thuyết minh, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát nước nước ngoài) Số TT Các nội dung, công việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Xây dựng thuyết minh chi tiết Thời gian (Bắt đầu, kết thúc - tháng … năm) Theo kế Thực tế đạt hoạch 09/12/2021 - 09/12/2021 09/01/2022 09/01/2022 Người, quan thực Lư Bích Ngọc Giàu, Trường Đại học Nguyễn Tất Thành Nguyễn Linh Tuyền, Trường Đại học Nguyễn Tất Thành Xây dựng sở liệu chất ức chế bơm ngược AcrAB-TolC từ báo khoa học 09/12/2021 09/01/2022 09/12/2021 09/01/2022 Thiết kế mơ hình sàng lọc ảo phần mềm máy tính: pharmacophore, QSAR, docking 09/01/2022 09/03/2022 09/01/2022 09/03/2022 Nguyễn Vũ Thuỵ Vy, Trường Đại học Nguyễn Tất Thành Sàng lọc chất ức chế bơm ngược tiềm từ ngân hàng liệu Drugbank, TCM, ZINC 09/03/2022 29/06/2022 09/03/2022 29/06/2022 Nguyễn Vũ Thuỵ Vy, Trường Đại học Nguyễn Tất Thành Mô động lực học phân tử tính tốn lượng liên kết tự 30/06/2022 – 30/09/2022 30/06/2022 30/09/2022 Nguyễn Vũ Thuỵ Vy, Trường Đại học Nguyễn Tất Thành Dự đốn ADMET 1/10/2022 – 1/11/2022 1/10/2022 – 1/11/2022 Lư Bích Ngọc Giàu, Trường Đại học Nguyễn Tất Thành Báo cáo tổng kết 1/11/2022 – 1/12/2022 1/11/2022 – 1/12/2022 Lư Bích Ngọc Giàu, Trường Đại học Nguyễn Tất Thành - Lý thay đổi (nếu có): III SẢN PHẨM KH&CN CỦA NHIỆM VỤ Sản phẩm KH&CN tạo ra: a) Sản phẩm Dạng I: Số TT Tên sản phẩm tiêu chất lượng chủ yếu Đơn vị đo Số lượng Thực tế Theo kế hoạch đạt Khơng có - - - - - Lý thay đổi (nếu có): b) Sản phẩm Dạng II: Yêu cầu khoa học cần đạt Số Tên sản phẩm TT Báo cáo mơ hình sàng lọc ảo Báo cáo kết sàng lọc in silico Ghi Theo kế hoạch Thực tế đạt Kết khoa học, rõ ràng, đáp ứng với mục tiêu thuyết minh nghiên cứu Kết khoa học, rõ ràng, đáp ứng với mục tiêu thuyết minh nghiên cứu Thông tin đầy đủ, kết trung thực, rõ ràng Thông tin đầy đủ, kết trung thực, rõ ràng 01 01 - Lý thay đổi (nếu có): c) Sản phẩm Dạng III: Số TT Tên sản phẩm Bài báo Yêu cầu khoa học cần đạt Số lượng, nơi công bố Theo kế hoạch Thực tế đạt Đáp ứng yêu cầu cơng trình khoa học có phản biện Tạp chí thuộc danh mục Scopus Chấp nhận đăng tạp chí danh mục SCOPUS (Tạp chí, nhà xuất bản) Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences, Scientific Foundation SPIROSKI - Lý thay đổi (nếu có): d) Kết đào tạo: Số Số lượng Ghi TT Cấp đào tạo, Chuyên ngành đào tạo Theo kế hoạch Thực tế đạt (Thời gian kết thúc) Đại học, Dược học 02 02 20/11/2022 - Lý thay đổi (nếu có): đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp: Số Tên sản phẩm TT đăng ký Kết Theo kế hoạch Thực tế đạt Ghi (Thời gian kết thúc) - Khơng có - - - Lý thay đổi (nếu có): e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN ứng dụng vào thực tế Số TT Địa điểm Tên kết Thời gian ứng dụng (Ghi rõ tên, địa nơi ứng dụng) Kết sơ Khơng có Đánh giá hiệu nhiệm vụ mang lại: a) Hiệu khoa học công nghệ: Kết nghiên cứu trở thành khuôn khổ cho nghiên cứu sàng lọc hợp chất ức chế bơm khác tương lai việc thiết kế chất ức chế bơm ngược vi khuẩn lẫn tế bào ung thư b) Hiệu kinh tế xã hội: (Nêu rõ hiệu làm lợi tính tiền dự kiến nhiệm vụ tạo so với sản phẩm loại thị trường…) Tình hình thực chế độ báo cáo, kiểm tra nhiệm vụ: Số Thời gian Nội dung TT I thực Ghi (Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…) Báo cáo tiến độ Lần 06/2022 Xây dựng thuyết minh chi tiết Xây dựng sở liệu chất ức chế bơm ngược AcrAB-TolC từ báo khoa học Thiết kế mơ hình sàng lọc ảo phần mềm máy tính: pharmacophore, QSAR, docking Sàng lọc chất ức chế bơm ngược tiềm từ ngân hàng liệu Drugbank, TCM, ZINC Chủ trì: Trung tâm Phát triển Khoa học Công nghệ trẻ Lần 09/2022 Mô động lực học phân tử tính tốn lượng liên kết tự 0.7(+), 0.7-0.9(++), 0.9-1.0(+++) Thông thường, mã thông báo ‘+++’ ‘++’ đại diện cho phân tử có nhiều khả độc hại bị lỗi Trong ‘ ’ ‘—’ đại diện cho khơng độc hại thích hợp Nhóm tác giả khuyến cáo dự đốn ‘+’ ‘-‘ cần đánh giá thêm Các quy tắc cấu trúc có sẵn server PAINS, SureChEMBL,… thực khả nhận dạng SMARTS hàm RDKit Việc tính tốn kết hóa lý hóa dược dựa thư viện Scopy, tuân theo thông số tài liệu gốc tương ứng Nếu số lượng cảnh báo khơng 0, người dùng nhấp vào nút DETAIL để kiểm tra Cuối cùng, tập kết đầy đủ tải xuống từ trang web dạng CSV PDF Các hợp chất tiềm dự đoán ADMET theo kết Bảng 2.8 Kết dự đoán cho thấy, tất hợp chất ức chế bơm tiềm (pEPI) có giá trị PAINS = Đa số pEPI đáp ứng luật Lipinski (trừ DB02581, DB09233, DB15224, DB00430) Tất pEPI dự đốn có khả dễ tổng hợp Khả hấp thu qua ruột pEPI tốt (trừ ZINC257340772 vừa phải, DB00430 không tốt) Đa số pEPI dự đoán F30% sinh khả dụng mức vừa phải đến tốt (trừ DB11913, ZINC17098809, DB00430, DB01254, DB07630, ZINC225903905) Một số chất có khả gắn kết với protein huyết tương 90% DB15224, ZINC17098809, ZINC022275643, ZINC225903876, ZINC257340772, DB06347, DB07630, DB09207, ZINC225903905 Về khả tương tác với enzym họ Cytpchrome P450, đa số pEPI dự đốn khơng phải chất chất ức chế enzym CYP 1A2/2C19/ 2C9/ 2D6/ 3A4 Độ thải dự đoán đa số pEPI có Cl > 5.0 (trừ DB11913, ZINC257340772, DB00430, DB01254, DB07630 < 5.0) Về độc tính, đa số pEPI có độc tính gan thấp, khả gây độc cấp mức – 35 Nhìn chung, từ kết dự đoán ADMET kết hợp liệu biết cho thấy pEPI dự đóan từ mơ hình sàng lọc ảo có khả ứng dụng cao nghiên cứu phát triển thuốc 36 Bảng 2.8 Tính chất lý hố đánh giá ADMET hợp chất phần mềm ADMETlab 2.0 Hợp chất DB025 81 DB076 22 DB092 33 DB119 13 DB152 24 DB154 03 ZINC1 709880 ZINC0 222756 43 ZINC2 259038 76 ZINC2 573407 72 DB004 30 DB012 54 DB063 47 DB076 30 DB092 07 ZINC2 259039 05 Tính chất lý hoá MW 661.22 437.16 597.19 512.2 515.24 588.24 434.15 455.24 483.24 442.27 612.12 487.16 451.25 471.15 398.13 469.23 Thể tích 624.35 418.33 574.18 499.73 515.09 574.59 397.47 462.05 475.49 448.67 550.42 459.39 451.62 448.78 355.78 458.19 Tỷ trọng 1.1 1.0 1.04 1.0 1.0 1.02 1.09 0.98 1.01 0.99 1.1 1.1 1.0 1.0 1.1 1.02 nHA 13 11 12 10 12 9 15 9 nHD 6 2 2 TPSA 191.3 106.25 129.8 91.95 194.0 104.24 143.57 80.8 81.25 102.73 212.5 10.74 105.87 90.12 56.84 81.25 LogS -3.9 -5.8 -5.2 -5.7 -3.3 -4.8 -4.6 -2.7 -4.1 -1.6 -3.1 -4.3 -2.8 -6.2 -2.0 -4.0 LogD7.4 2.6 1.9 4.2 2.9 1.3 3.1 2.4 3.3 3.2 0.7 -0.6 2.9 2.3 4.4 1.8 3.0 LogP 3.4 1.6 4.3 3.2 1.3 4.1 2.5 3.1 3.1 0.02 -0.5 2.8 1.8 5.1 1.9 2.8 nRot 14 4 8 8 11 6 nRing 5 5 5 MaxRing 12 12 12 6 100 6 9 nHet 15 10 12 10 12 13 10 17 11 9 10 fChar 0 0 0 0 0 0 0 0 nRig Tính linh động 26 27 32 39 25 33 21 23 31 23 31 25 29 28 14 30 0.5 0.2 0.3 0.1 0.5 0.24 0.38 0.3 0.2 0.3 0.3 0.3 0.1 0.2 0.4 2.3 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 Cấu hình lập thể Tính chất hố dược PAINS 37 Hợp chất DB025 81 DB076 22 DB092 33 DB119 13 DB152 24 DB154 03 ZINC1 709880 ZINC0 222756 43 ZINC2 259038 76 ZINC2 573407 72 DB004 30 DB012 54 DB063 47 DB076 30 DB092 07 ZINC2 259039 05 Lipinski Không đáp ứng Đáp ứng Không đáp ứng Đáp ứng Không đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Không đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Pfizer Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Đáp ứng Khả tổng hợp 3.78 Dễ 3.01 Dễ 4.32 Dễ 3.15 Dễ 3.68 Dễ 3.35 Dễ 3.31 Dễ 3.44 Dễ 3.19 Dễ 3.11 Dễ 4.13 Dễ 3.20 Dễ 5.35 Dễ 3.46 Dễ 2.88 Dễ 3.15 Dễ Khả hấp thu qua ruột 0.02 Tốt 0.009 Tốt 0.002 Tốt 0.008 Tốt 0.10 Tốt 0.012 Tốt 0.28 Tốt 0.009 Tốt 0.023 Tốt 0.671 vừa phải 0.983 Không tốt 0.005 Tốt 0.028 Tốt 0.004 Tốt 0.013 Tốt 0.046 Tốt F20% 20% sinh khả dụng Tốt Vừa phải Không tốt Tốt Tốt Tốt Không tốt Không tốt Không tốt Không tốt Không tốt Không tốt Tốt Tốt Tốt Không tốt F30% 30% sinh khả dụng Tốt Tốt Vừa phải Không tốt Tốt Tốt Không tốt Tốt Vừa phải Vừa phải Không tốt Không tốt Tốt Không tốt Tốt Không tốt Ức ché Pgp - - +++ +++ +++ +++ - +++ - - ++ - +++ - ++ Cơ chất Pgp +++ +++ - +++ +++ - ++ - +++ +++ +++ +++ +++ + - Khả thấm qua tế bào Caco-2 -5.64 -5.59 -4.83 -5.42 -6.09 -5.32 -5.26 -5.21 -5.91 -6.45 -6.27 -4.87 -4.68 -5.58 -5.47 -5.95 Hấp thu 38 DB025 81 DB076 22 DB092 33 DB119 13 DB152 24 DB154 03 ZINC1 709880 ZINC0 222756 43 ZINC2 259038 76 ZINC2 573407 72 DB004 30 DB012 54 DB063 47 DB076 30 DB092 07 ZINC2 259039 05 0.0000 14 0.0000 072 0.00014 0.0000 21 0.0000 06 0.0000 26 0.0001 09 0.0000 11 0.0000 064 0.0000 042 0.0000 018 0.0001 0.0000 034 0.0000 12 0.0000 065 0.0000 059 0.07 0.07 0.53 0.39 0.69 0.17 0.82 0.97 0.79 0.56 0.03 0.82 0.72 0.33 0.95 0.85 93.84% 96.33 % 95.53% 92.24% 55.29% 97.12% 86.85% 63.42% 53.73% 52.17% 91.43% 93.94% 56.35% 82.84% 59.93% 44.39% 1.48 1.90 1.37 1.44 1.82 0.91 1.01 1.29 2.27 1.54 0.16 1.54 1.88 1.80 1.88 2.83 Ức chế CYP1A2 - - - - - - - - ++ Cơ chất CYP1A2 - + - - - - ++ + ++ - - Ức chế CYP2C19 - - ++ ++ - ++ ++ ++ - - - - ++ - Cơ chất CYP2C19 - ++ - - - + - - - - + - Ức chế CYP2C9 +++ ++ - +++ +++ - - + - ++ - - Hợp chất Khả thấm qua tế bào MDCK Phân bố Phân bố qua hàng rào máu não Gắn kết với protein huyết tương Phân bố dịch thể Chuyển hoá 39 Hợp chất DB025 81 DB076 22 DB092 33 DB119 13 DB152 24 DB154 03 ZINC1 709880 ZINC0 222756 43 ZINC2 259038 76 ZINC2 573407 72 DB004 30 DB012 54 DB063 47 DB076 30 DB092 07 ZINC2 259039 05 Cơ chất CYP2C9 - - - + - - ++ - - - +++ - - - - Ức chế CYP2D6 - - ++ + - - + - ++ - - Cơ chất CYP2D6 ++ + - - ++ ++ - - ++ - ++ ++ + Ức chế CYP3A4 ++ +++ +++ ++ ++ - ++ - - + + +++ - Cơ chất CYP3A4 ++ +++ +++ ++ ++ ++ +++ +++ - + ++ 5.89 9.44 12.97 3.39 5.89 8.67 9.33 9.37 6.12 2.19 0.76 2.79 6.40 3.76 6.58 6.65 0.095 0.030 0.078 0.516 0.81 0.11 0.615 0.51 0.388 0.25 0.852 0.052 0.344 0.065 0.379 0.471 Thải trừ Độ thải T1/2 (halflife) Độc tính hERG Trung bình Trung bình Thấp Trung bình Thấp Thấp Cao Trung bình Cao Cao Cao Thấp Thấp Thấp Thấp Cao Độc tính gan Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Trung bình Thấp Thấp Thấp Thấp Cao Thấp Tổn thương gan Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Trung bình Thấp Cao Thấp Thấp Thấp Trung bình Thấp Poor 40 Hợp chất DB025 81 DB076 22 DB092 33 DB119 13 DB152 24 DB154 03 ZINC1 709880 ZINC0 222756 43 ZINC2 259038 76 ZINC2 573407 72 DB004 30 DB012 54 DB063 47 DB076 30 DB092 07 ZINC2 259039 05 Nhạy cảm da Cao Cao Thấp Cao Cao Cao Trung bình Cao Thấp Cao Trung bình Cao Cao Cao Trung bình Thấp Khả gây ung thư Cao Trung bình Thấp Thấp Thấp Thấp Thấp Cao Thấp Thấp Cao Thấp Cao Cao Cao Thấp Độc tính phổi Cao Thấp Cao Cao Thấp Trung bình Cao Thấp Trung bình Thấp Cao Thấp Thấp Trung bình Thấp Trung bình Khả gây độc 2 5 3 3 Khả gây độc cấp 4 0 0 1 1 41 CHƯƠNG KẾT QUẢ ĐẠT ĐƯỢC 3.1 Nhận định kết đạt Đề tài hoàn thành nội dung đề - Báo cáo mô hình sàng lọc ảo: Đã hồn thiện - Báo cáo kết sàng lọc in silico: Đã hoàn thiện - Bài báo thuộc danh mục SCOPUS: Đã hoàn thiện - Đào tạo 02 Dược sĩ đại học: Giấy xác nhận hồn thành khóa học bảng điểm từ Trường Đại học Nguyễn Tất Thành 3.2 Sản phẩm nghiên cứu đề tài Tên báo- Tạp chí, danh mục tạp chí báo cơng bố: 3D-Pharmacophore and molecular docking studies for AcrAB-TolC efflux pump potential inhibitors from Drugbank and Traditional Chinese Medical database Tạp chí: Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences Trạng thái: Được chấp nhận đăng Discovery Of AcrAB-TolC Pump Inhibitors: Virtual screening and Molecular Dynamic Simulation Approach Tạp chí: Journal of Biomolecular Structure and Dynamics Trạng thái: Đang chỉnh sửa nhỏ, chờ định editor 2D-QSAR studies on Escherichia coli AcrAB-TolC efflux pump inhibitors Tạp chí: Chuyên san Phát triển Khoa học Công nghệ Trẻ Trạng thái: Chuẩn bị đăng 42 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Nghiên cứu kết hợp phương pháp sàng lọc ảo dựa cấu trúc mục tiêu (mơ hình docking, MD) dựa phối tử (mơ hình Pharmophore 2D-QSAR) để tiến hành sàng lọc sở liệu lớn ZINC15, DrugBank TCM nhằm tiết kiệm thời gian so với cho nghiên cứu trước Cấu trúc tinh thể nhiễu xạ tia X AcrB lựa chọn 4DX7, có độ phân giải 2,253 Å, tốt so với 1T9Y (3,64 Å) [32] 2DRD (3,10 Å) [33, 34] Sự diện vòng thơm, nhóm kỵ nước liên kết hydro mơ hình pharmacophore phù hợp với nghiên cứu trước [4, 20, 35] Site bao gồm residues Phe 136, Gln 151, Gln 176, Leu 177, Phe 178, Ser 180, Ile 277, Phe 610, Phe 615 Phe 628 Theo tác giả Nakashima, R cộng (2013) [20], residues tương ứng với vị trí túi xa Trong đó, Phe 136, Phe 178, Phe 610, Phe 615, Phe 628 tạo thành khoang kỵ nước Tương tự, Site tạo thành residues Ser 71, Asn 81, Asp 681, Asn 719 Arg 815 Theo tác giả Nakashima, R cộng (2011) [28], residue tương ứng với túi gần Site chứa residues Ser 134, Ser 135, Phe 617, tạo thành vịng lặp switch loop Các mơ hình pharmacophore, 2D-QSAR, docking mơ MD có mối tương quan với giúp dự đoán giá trị MPC4 hợp chất tiềm Mô động lực học phân tử 100 ns giúp đánh giá chi tiết trình liên kết chất ức chế tiềm với mục tiêu AcrB, làm tiền đề cho nghiên cứu Đánh giá ADMET cung cấp thơng tin chi tiết cho nghiên cứu sâu nhằm thiết kế EPI tiềm Các hợp chất có giá trị ∆Gbind thấp hình thành nhiều liên kết hydro DB02581, DB09233 DB15224, nghiên cứu lâm sàng chấp thuận Ngoại trừ DB15224, hợp chất DB02581 DB09233 giai đoạn thử nghiệm DB02581 chất ức chế thụ thể IL-2 có kích thước 1/83 thụ thể có lực liên kết tương tự thụ thể [36] DB09233 chất 43 chẹn kênh canxi có khả hạ huyết áp, tăng nhịp tim tăng cường hoạt động renin huyết tương thử nghiệm in vitro [37] DB15224 thuốc ức chế tế bào ung thư tiến hành thử nghiệm lâm sàng [38] Các nghiên cứu sàng lọc ảo mô động lực học phân tử cung cấp thơng tin hữu ích giúp thiết kế hợp chất ức chế tiềm để tiến hành thử nghiệm sâu 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO World Health Organization New report calls for urgent action to avert antimicrobial resistance crisis 2019 2019 Apr 29 [cited 2022 Apr 20] In: WHO news [Internet] Available from: https://www.who.int/news-room/factsheets/detail/antimicrobial-resistance Lomovskaya O, Bostian KA Practical applications and feasibility of efflux pump inhibitors in the clinic—a vision for applied use Biochemical pharmacology 2006;71(7):910-8 Seukep AJ, Kuete V, Nahar L, Sarker SD, Guo M Plant-derived secondary metabolites as the main source of efflux pump inhibitors and methods for identification Journal of Pharmaceutical Analysis 2019 Lamut A, Peterlin Mašič L, Kikelj D, Tomašič T Efflux pump inhibitors of clinically relevant multidrug resistant bacteria Medicinal Research Reviews 2019;39(6):2460-504 doi: 10.1002/med.21591 Eicher T, Cha H-j, Seeger MA, Brandstätter L, El-Delik J, Bohnert JA, et al Transport of drugs by the multidrug transporter AcrB involves an access and a deep binding pocket that are separated by a switch-loop Proceedings of the National Academy of Sciences 2012;109(15):5687-92 Bohnert JA, Kern WV Selected arylpiperazines are capable of reversing multidrug resistance in Escherichia coli overexpressing RND efflux pumps Antimicrobial agents and chemotherapy 2005;49(2):849-52 Seukep AJ, Kuete V, Nahar L, Sarker SD, Guo M Plant-derived secondary metabolites as the main source of efflux pump inhibitors and methods for identification Journal of Pharmaceutical Analysis 2020;10(4):277-90 Hassan I Editorial (Thematic issue: recent advances in the structurebased drug design and discovery) Current topics in medicinal chemistry 2016;16(9):899-900 Chang C, Ray A, Swaan P In silico strategies for modeling membrane transporter function Drug discovery today 2005;10(9):663-71 doi: 10 Abraham MJ, Murtola T, Schulz R, Páll S, Smith JC, Hess B, et al GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers SoftwareX 2015;1:19-25 11 Valdés-Tresanco MS, Valdés-Tresanco ME, Valiente PA, Moreno E gmx_MMPBSA: A New Tool to Perform End-State Free Energy Calculations with GROMACS Journal of Chemical Theory and Computation 2021;17(10):6281-91 12 Xiong G, Wu Z, Yi J, Fu L, Yang Z, Hsieh C, et al ADMETlab 2.0: an integrated online platform for accurate and comprehensive predictions of ADMET properties Nucleic Acids Research 2021;49(W1):W5-W14 13 Thai K-M, Ngo T-D, Phan T-V, Tran T-D, Nguyen N-V, Nguyen T-H, et al Virtual screening for novel Staphylococcus aureus NorA efflux pump inhibitors from natural products Medicinal Chemistry 2015;11(2):135-55 14 Minh TK, Dao TT, Vy PT, Tung H, Minh NH Efflux Pumps and These Inhibitors VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences 2019;35(2) 15 Le M-T, Phan T-V, Tran-Nguyen V-K, Tran T-D, Thai K-M Prediction model of human ABCC2/MRP2 efflux pump inhibitors: a QSAR study Molecular Diversity 2020:1-11 16 Le M-T, Hoang V-N, Nguyen D-N, Bui T-H-L, Phan T-V, Huynh PNH, et al Structure-Based Discovery of ABCG2 Inhibitors: A Homology Protein-Based Pharmacophore Modeling and Molecular Docking Approach Molecules 2021;26(11):3115 17 Molecular operating environment (MOE) 2015.10 Version 2015.10 [software] Montreal, QC (Canada): Chemical Computing Group ULC 2016 [cited 2022 Apr 20] Available from: https://www.chemcomp.com/index.htm 18 Abdali N, Parks JM, Haynes KM, Chaney JL, Green AT, Wolloscheck D, et al Reviving antibiotics: efflux pump inhibitors that interact with AcrA, a membrane fusion protein of the AcrAB-TolC multidrug efflux pump ACS infectious diseases 2017;3(1):89-98 19 Pal A, Tripathi A Quercetin inhibits carbapenemase and efflux pump activities among carbapenem‐resistant Gram‐negative bacteria Apmis 2020;128(3):251-9 20 Nakashima R, Sakurai K, Yamasaki S, Hayashi K, Nagata C, Hoshino K, et al Structural basis for the inhibition of bacterial multidrug exporters Nature 2013;500(7460):102-6 21 Dragon for Windows (Software for Molecular Descriptor Calculations) version 5.5 Version 5.5 [software] Milano (Itali): Talete srl 2007 [cited 2022 Apr 20] Available from: http://www.tatele.mi.it 22 Mierswa I, Klinkenberg R RapidMiner Studio (9.2)[Data science, machine learning, predictive analytics] Retrieved from rapidminer com 2018 23 Witten IH, Frank E, Hall MA, Pal CJ Weka DATA MINING: Practical machine learning tools and techniques 3.8 ed Morgan Kaufmann, San Francisco: The WEKA Workbench; 2005 24 Roy K, Kar S, Ambure P On a simple approach for determining applicability domain of QSAR models Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems 2015;145:22-9 25 Roy K, Kar S The rm2 metrics and regression through origin approach: reliable and useful validation tools for predictive QSAR models (Commentary on ‘Is regression through origin useful in external validation of QSAR models?’) European Journal of Pharmaceutical Sciences 2014;62:111-4 26 LeadIT 2.0.2 software Version 2.0.2 [software] Nordrhein-westfalen (Germany): BioSolveIT GmbH 2011 Aug 09 [cited 2022 Apr 20] Available from: https://www.biosolveit.de/ 27 Le M-T, Mai TT, Huynh P, Tran T-D, Thai K-M, Nguyen Q-T Structure-based discovery of interleukin-33 inhibitors: a pharmacophore modelling, molecular docking, and molecular dynamics simulation approach SAR and QSAR in Environmental Research 2020;31(12):883-904 28 Nakashima R, Sakurai K, Yamasaki S, Nishino K, Yamaguchi A Structures of the multidrug exporter AcrB reveal a proximal multisite drugbinding pocket Nature 2011;480(7378):565-9 29 Spoe LAHvd GROMACS 2020.6 Sweden: Zenodo; 2020 30 Zoete V, Cuendet MA, Grosdidier A, Michielin O SwissParam: a fast force field generation tool for small organic molecules Journal of computational chemistry 2011;32(11):2359-68 31 Humphrey W, Dalke A, Schulten K VMD: visual molecular dynamics Journal of molecular graphics 1996;14(1):33-8 32 Aparna V, Dineshkumar K, Mohanalakshmi N, Velmurugan D, Hopper W Identification of natural compound inhibitors for multidrug efflux pumps of Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa using in silico high-throughput virtual screening and in vitro validation PloS one 2014;9(7):e101840 33 Yilmaz S, Altinkanat-Gelmez G, Bolelli K, Guneser-Merdan D, Ufuk Over-Hasdemir M, Aki-Yalcin E, et al Binding site feature description of 2substituted benzothiazoles as potential AcrAB-TolC efflux pump inhibitors in E coli SAR and QSAR in Environmental Research 2015;26(10):853-71 34 Song Y, Qin R, Pan X, Ouyang Q, Liu T, Zhai Z, et al Design of new antibacterial enhancers based on AcrB’s structure and the evaluation of their antibacterial enhancement activity International journal of molecular sciences 2016;17(11):1934 35 Nguyen ST, Kwasny SM, Ding X, Cardinale SC, McCarthy CT, Kim HS, et al Structure–activity relationships of a novel pyranopyridine series of Gram-negative bacterial efflux pump inhibitors Bioorganic & medicinal chemistry 2015;23(9):2024-34 36 Thanos CD, DeLano WL, Wells JA Hot-spot mimicry of a cytokine receptor by a small molecule Proceedings of the National Academy of Sciences 2006;103(42):15422-7 37 Pruneau D, Roy F, Brown N Cardiovascular properties of LF 2.0254, a new potent vasoselective calcium channel blocker with a slow onset of action Fundamental & clinical pharmacology 1990;4(2):223-43 38 Tiu C, Tzankov A, Plummer R, Rulach R, Vivanco I, Mulholland P, et al 382P The potential utility of end-binding protein (EB1) as responsepredictive biomarker for lisavanbulin: Final results from a phase I study of lisavanbulin (BAL101553) in adult patients with recurrent glioblastoma (GBM) Annals of Oncology 2020;31:S404 PHỤ LỤC Bảng PL1 Cơ sở liệu 170 chất ức chế bơm thu thập từ 28 báo khoa học Truy cập link: https://drive.google.com/file/d/1pTdoXYLt1IYX- xqAGFIm4Q0B6uaYHgks/view?usp=sharing Bảng PL2 Giá trị đánh giá mười mơ hình PH4 xây dựng từ chất có lực gắn kết tốt (Kd < M) Models Features PH4_1 PH4_2 PH4_3 PH4_4 PH4_5 PH4_6 PH4_7 PH4_8 PH4_9 PH4_10 PH4_11 RHHH_1 RHHHa_1 RHHa_1 HHHa_5 HHHa_1 HHHa_4 HHaa_3 HHHa_2 HHHa_3 HHaa_2 HHaa_1 Active (42) TP FN 38 37 38 39 38 37 39 10 32 38 32 10 38 Inactive (73) FP TN 16 57 65 11 62 13 60 66 66 17 56 11 62 66 64 66 Sensitive (SE) 90.48% 88.10% 90.48% 92.86% 90.48% 88.10% 92.86% 23.81% 90.48% 76.19% 90.48% Specificity (SP) 78.08% 89.04% 84.93% 82.19% 90.41% 90.41% 76.71% 84.93% 90.41% 87.67% 90.41% Accuracy (ACC) 82.61% 88.70% 86.96% 86.09% 90.43% 89.57% 82.61% 62.61% 90.43% 83.48% 90.43% GH score Active Inactive 80.42% 85.76% 85.16% 90.95% 84.01% 89.44% 83.93% 88.71% 87.46% 92.35% 86.09% 91.68% 81.25% 85.81% 35.71% 75.44% 87.46% 92.35% 77.12% 87.08% 87.46% 92.35% Bảng PL3 Mười hợp chất có điểm số docking tốt site site Truy cập link: https://drive.google.com/file/d/1wO1DHRYviTjDyatIg-RXIh5wAaX3OqK/view?usp=sharing Hình PL1 Ba mơ hình PH4 tốt xây dựng từ chất có lực gắn kết tốt (Kd < M) Xanh lá: nhóm kỵ nước (Hyd), Hồng: nhóm nhận liên kết hydro (Acc2)