Nghiên cứu sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế janus kinase 1 bằng mô hình dược lý tin học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM QUANG TIẾN NGHIÊN CỨU SÀNG LỌC CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ JANUS KINASE BẰNG MƠ HÌNH DƯỢC LÝ TIN HỌC Ngành: Dược lý-Dược lâm sàng Mã số: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh-2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM QUANG TIẾN NGHIÊN CỨU SÀNG LỌC CÁC CHẤT CĨ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ JANUS KINASE BẰNG MƠ HÌNH DƯỢC LÝ TIN HỌC Ngành: Dược lý-Dược lâm sàng Mã số: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Thái Khắc Minh Thành phố Hồ Chí Minh – 2022 i LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Phạm Quang Tiến ii NGHIÊN CỨU SÀNG LỌC CÁC CHẤT CĨ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ JANUS KINASE BẰNG MƠ HÌNH DƯỢC LÝ TIN HỌC Phạm Quang Tiến Giáo viên hướng dẫn: GS TS Thái Khắc Minh ĐẶT VẤN ĐỀ Janus kinase protein nằm tế bào chất có vai trị việc truyền tín hiệu cytokin từ thụ thể màng tế bào, góp phần vào q trình hoạt hóa yếu tố phiên mã chúng có chức sinh lý quan trọng liên quan đến nhiều bệnh lý khác viêm khớp, vảy nến, ung thư máu… MỤC TIÊU Thiết kế mơ hình sàng lọc in silico (Docking, 2D-QSAR, 3D-pharmacophore) tiến hành sàng lọc nhằm tìm cấu trúc phân tử nhỏ có khả ức chế protein JAK1 sau mơ động lực học chất tìm PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mơ tả phân tử docking, 3D-Pharmacophore 2D-QSAR xây dựng dựa cấu trúc protein JAK1 (mã PDB: 6BBU) chất ức chế JAK1 thu thập Sử dụng mơ hình kết hợp với đánh giá ADME, nghiên cứu tiến hành sàng lọc ngân hàng liệu chất hóa học ZINC, Drugbank tập chất từ thuốc cổ truyền Trung Hoa (TCM) nhằm tìm chất ức chế JAK1 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Từ 21 triệu chất sở liệu ZINC, Drugbank, TCM, nghiên cứu tiến hành sàng lọc mơ hình pharmacophore L8, đánh giá ADME, mơ hình 2D QSAR, mơ hình docking Kết thu 10 chất có hoạt tính ức chế JAK1 dự đốn tốt Áp dụng mơ động lực học (50ns) đánh giá lượng gắn kết tự do, nghiên cứu tìm chất tiềm ức chế JAK1 ZINC60358201 với khả gắn kết tốt với protein JAK1 KẾT LUẬN Các mơ hình in silico xây dựng áp dụng sàng lọc thành công tập sở liệu với 21 triệu chất Nghiên cứu đề nghị tiếp tục tiến hành nghiên cứu in vitro để đánh giá khả ức chế JAK1 ZINC60358201 thực tế iii VIRTUAL SCREENING FOR SMALL MOLECULES WITH JANUS KINASE INHIBITOR ACTIVITY BY COMPUTATIONAL PHARMACOLOGY Pham Quang Tien Supervisors: Prof Khac-Minh Thai INTRODUCTION Janus kinase is a cytoplasmic protein that plays a role in the signaling of cytokines from membrane receptors that contribute to the activation of transcription factors and thus have important physiological functions and are associated with related to many different diseases such as arthritis, psoriasis, leukemia… OBJECTIVE In silico modelings (Docking molecular descriptions, 3D-Pharmacophore, and 2DQSAR) were performed and used for screening new small molecules inhibitor of JAK1 MATERIALS AND METHODS In silico models (molecular docking, 3D-Pharmacophore, and 2D-QSAR modelings) were built based on the structure of JAK1 (PDB ID:6BBU) and JAK1 inhibitors Those models and ADME assessment were used to screen on ZINC, Drugbank and Traditional Chinese Medicine (TCM) databases to figure out RESULTS Starting more than 21 million substances of three databases namely ZINC, Drugbank, TCM, the study conducted the virtual screening via L8 pharmacophore, ADME assessment, 2D QSAR model, docking modeling The results indicated that 10 substances with good predictive JAK1 inhibitory activity By mocular dynamics simulation and free binding energy assessment calculation on 10 compounds was considered as the most potential JAK1 inhibitors ZINC60358201 with the best binding ability to JAK1 protein (-248,62 ±0,97 kJ./mol) CONCLUSION In silico models have been successfully built and applied screening on a database with more than 21 million substances.The in vitro experiments on JAK1 need to perform to confirm the real inhibitory activity of ZINC60358201 iv MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC iii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC HÌNH v LỜI CẢM ƠN x MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Janus kinase 1.2 Con đường tín hiệu JAK/SAT 1.3 Vai trò JAK 1.4 Janus kinase 1.5 Các thuốc ức chế JAK 1.6 Thiết kế thuốc hợp lý 10 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Xây dựng sở liệu 17 2.2 Mơ hình docking 36 2.3 Mơ hình pharmacophore: 20 2.4 Mơ hình 2D QSAR 30 2.5 Dự đốn đặc tính dược động học độc tính 25 2.6 Mô động lực học phân tử: 40 CHƯƠNG KẾT QUẢ 45 3.1 Kết mô hình mơ tả phân tử docking 45 3.2 Mơ hình pharmacophore chất ức chế JAK1 50 3.3 Mơ hình 2D-QSAR dự đốn hoạt tính ức chế protein JAK1 53 3.4 Ứng dụng mơ hình in silico để sàng lọc chất có hoạt tính ức chế JAK1 58 3.5 Đánh giá mô tả động lực học phân tử 61 Chương BÀN LUẬN 81 Chương KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC v DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Tên viết tắt CD4 EPO FERM IL JAK JH L-20%-O LOO Tiếng Anh Cluster of differentiation Erythropoietin Band 4.2 ezrin, radixin and moesin Granulocyte-macrophage colonystimulating factor Interleukin Janus kinase Janus homology domain Leave-20%-Out Leave-One-Out MDS Molecular Dynamics Simulation PCR Polymerase Chain Reaction PLS Partial Least Squares PTP Protein tyrosine phosphatase Quantitative Structure Activity Relationship GM-CSF QSAR SAR Structure Activity Relationship SOCS1 Suppressor of cytokine signaling Sinal transducer and activator of transcription Tumor necrosis factor Thrombopoietin Tyrosine kinase STAT TNF TPO TYK2 Tiếng Việt Bỏ 20% Bỏ Mô động lực học phân tử Phản ứng chuỗi Polymerase Thuật tốn bình phương tối thiểu phần Mối quan hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính Quan hệ cấu trúc- hoạt tính sinh học Yếu tố hoại tử khối u vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Cấu trúc giá trị IC50 số hoạt chất ức chế JAK Bảng 1.2 Các thuốc ức chế JAK phê duyệt Bảng 1.3 Một số nghiên cứu chất ức chế JAK1 15 Bảng 2.1 Bảng tóm tắt cấu trúc nhóm chất tập sở liệu 18 Bảng 2.2 Một số nhóm thơng số mơ tả phân tử 2D tính MOE 32 Bảng 2.3 Luật Ghose, Verber, Muegge Egan 28 Bảng 2.4 Các mơ hình tiêu chí đánh giá ADME 29 Bảng 3.1 Kết re-docking protein JAK1 (Mã PDB: 6BBU) 45 Bảng 3.2 Các chất không docking thành công vào khoang gắn kết protein JAK1 49 Bảng 3.3 Tập xây dựng mơ hình pharmacophore chất ức chế JAK1 50 Bảng 3.4 Đánh giá mô hình pharmacophore tập có hoạt tính khơng có hoạt tính 51 Bảng 3.5 Thông số đánh giá khả chọn lọc mơ hình pharmacophore 51 Bảng 3.6 Mơ hình QSAR trung gian từ tập xây dựng thông số mô hình 54 Bảng 3.7 Sự tương quan thơng số mơ tả mơ hình 2D QSAR 55 Bảng 3.8 Các giá trị đánh giá nội tập xây dựng mơ hình QSAR trung gian 55 Bảng 3.9 Các giá trị đánh giá thực phương pháp đảo biến ngẫu nhiên Y mơ hình 2D QSAR trung gian 56 Bảng 3.10 Các giá trị đánh giá tập kiểm tra mơ hình QSAR trung gian 56 Bảng 3.11 Mơ hình QSAR hồn chỉnh từ tồn tập giá trị đánh giá 57 Bảng 3.12 Kết sàng lọc sở liệu với mơ hình pharmacophore L8 59 Bảng 3.13 Kết đánh giá ADME 59 Bảng 3.14 10 chất dự đoán gắn kết tốt với protein JAK1 (6BBU) có pIC50 > 7,5 60 vii Bảng 3.15 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC60358200 với protein JAK1 thời gian mô MDs 50ns 65 Bảng 3.16 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC60358201 với protein JAK1 thời gian mô MDs 50ns 66 Bảng 3.17 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC72821207 protein JAK1 thời gian mô MDs 50ns 67 Bảng 3.18 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC89996452 protein JAK1 thời gian mô MDs 50ns 68 Bảng 3.19 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC89996453 protein JAK1 thời gian mô MDs 50ns 69 Bảng 3.20 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC89996454 protein JAK1 thời gian mô MDs 50ns 70 Bảng 3.21 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC73259420 protein JAK1 thời gian mô MDs 50ns 71 Bảng 3.22 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC33260737 protein JAK1 thời gian mô MDs 50ns 72 Bảng 3.23 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC33260779 protein JAK1 thời gian mô MDs 50ns 73 Bảng 3.24 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC72128206 protein JAK1 thời gian mô MDs 50ns 74 Bảng 3.25 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC60358201 protein JAK1 thời gian mô MDs 200ns 76 Bảng 3.26 Tần suất biểu liên kết hydro ligand ZINC72128206 protein JAK1 thời gian mô MDs 200ns 76 Bảng 3.27 Kết tính tốn lượng tự 77 Bảng 3.28 So sánh với kết số nghiên cứu khác 81 viii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Các thành phần cấu tạo JAK Hình 1.2 Con đường truyền tín hiệu JAK/STAT Hình 1.3 Vai trò sinh lý JAK thể người Hình 1.4 PF-04965842 gắn kết với protein JAK1 Hình 1.5 Q trình mơ động học phân tử 13 Hình 1.6 Cơng thức ước tính lực tác động lên nguyên tử hệ 13 Hình 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu……………………………………… 17 Hình 2.2 Các bước xây dựng mơ hình 2D-QSAR 31 Hình 2.3 Loại chất gây nhiễu phương pháp phân tích thành phần 33 Hình 2.4 Giao diện công cụ SwissADME 26 Hình 2.5 Minh họa mơ hình BOILED-Egg 27 Hình 3.1 Cấu dạng gắn kết arocitinib với protein JAK1 (mã PDB: 6BBU) (A) re-docking (B) 45 Hình 3.2 Biểu đồ thống kê điểm số docking chất trên protein JAK1-6BBU 46 Hình 3.3 Tần suất tạo tương tác acid amin khoang gắn kết với chất 46 Hình 3.4 Mơ hình tương tác số chất gắn kết với protein JAK1 48 Hình 3.5 Biểu đồ mối tương quan điểm số docking vùng xúc tác JAK1 với giá trị pIC50 thực nghiệm 49 Hình 3.6 Mơ hình pharmacophore L8 chất ức chế JAK1 52 Hình 3.7 So sánh mơ hình 3D pharmacophore docking Tofacitinib Decernotinib (tập xây dựng) 53 Hình 3.8 Đồ thị tương quan giá trị pIC50 thực nghiệm pIC50 dự đốn từ mơ hình QSAR hồn chỉnh toàn tập liệu 58 Hình 3.9 RMSD protein 10 hoạt chất tiềm ức chế JAK1 abrocitinib 62 Hình 3.10 RMSD-L 10 hoạt chất tiềm ức chế JAK1 63 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh BMC-2017-27-3101-31 8,89 8,59 BMC-2017-27-3101-32 8,70 8,70 BMC-2017-27-3101-33 8,18 8,45 BMC-2017-27-3101-34 8,66 8,57 BMC-2017-27-3101-35 8,72 8,45 BMC-2017-27-3101-36 8,40 8,69 BMC-2017-27-3101-36 8,40 8,69 BMC-2017-27-3101-37 8,92 8,97 BMC-2017-27-3101-38 8,18 8,67 BMC-2017-27-3101-7 9,15 8,92 BMC-2017-27-3101-8 9,05 8,84 BMC-2017-27-3101-9 9,10 8,83 BMC-2018-26-1495-10 6,80 6,96 BMC-2018-26-1495-11 6,29 7,12 BMC-2018-26-1495-12 8,39 7,55 BMC-2018-26-1495-12 8,39 7,55 BMC-2018-26-1495-13 7,72 7,56 BMC-2018-26-1495-14 7,77 7,51 BMC-2018-26-1495-15 7,28 7,05 BMC-2018-26-1495-17 8,00 7,16 BMC-2018-26-1495-18 7,16 7,31 BMC-2018-26-1495-19 6,96 7,33 BMC-2018-26-1495-20 7,66 7,10 BMC-2018-26-1495-21 7,16 7,18 BMC-2018-26-1495-22 6,85 7,70 BMC-2018-26-1495-23 7,10 7,23 BMC-2018-26-1495-23 7,10 7,23 BMC-2018-26-1495-24 6,77 7,29 BMC-2018-26-1495-25 7,47 7,43 BMC-2018-26-1495-26 7,19 7,28 BMC-2018-26-1495-27 7,55 7,47 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh BMC-2018-26-1495-27 7,55 7,47 BMC-2018-26-1495-28 7,60 7,59 BMC-2018-26-1495-29 7,85 7,46 BMC-2018-26-1495-29 7,85 7,46 BMC-2018-26-1495-30 7,96 7,46 BMC-2018-26-1495-31 7,28 7,70 BMC-2018-26-1495-31 7,28 7,70 BMC-2018-26-1495-32 7,96 7,51 BMC-2018-26-1495-33 6,96 7,80 BMC-2018-26-1495-34 7,72 7,64 BMC-2018-26-1495-35 7,44 7,51 BMC-2018-26-1495-36 7,54 7,54 BMC-2018-26-1495-36 7,54 7,54 BMC-2018-26-1495-37 7,72 7,54 BMC-2018-26-1495-38 7,58 7,33 BMC-2018-26-1495-39 8,02 7,80 BMC-2018-26-1495-40 7,89 7,72 BMC-2018-26-1495-41 7,18 7,30 BMC-2018-26-1495-42 6,57 7,18 BMC-2018-26-1495-6 6,96 7,00 BMC-2018-26-1495-7 7,58 7,57 BMC-2018-26-1495-8 7,80 7,62 BMC-2018-26-1495-9 7,21 7,01 JMC-2013-56-345-3a 6,65 6,67 JMC-2013-56-345-3b 7,12 6,79 JMC-2013-56-345-3c 7,35 7,05 JMC-2013-56-345-3d 6,62 6,52 JMC-2013-56-345-3e 7,35 7,35 JMC-2013-56-345-3f 6,59 6,83 JMC-2013-56-345-3g 7,00 6,83 JMC-2013-56-345-3h 6,97 7,16 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh JMC-2013-56-345-3i 5,96 6,79 JMC-2013-56-345-3j 6,20 6,50 JMC-2013-56-345-3k 6,44 6,73 JMC-2013-56-345-3l 6,37 6,66 JMC-2013-56-345-3m 6,06 6,81 JMC-2013-56-345-3n 7,35 6,82 JMC-2013-56-345-3o 6,57 6,84 JMC-2013-56-345-3p 7,33 6,99 JMC-2013-56-345-3q 7,49 7,61 JMC-2013-56-345-3s 7,33 6,72 JMC-2016-59-733-10 7,05 6,95 JMC-2016-59-733-10 7,05 6,95 JMC-2016-59-733-11 6,64 6,86 JMC-2016-59-733-12 6,58 7,25 JMC-2016-59-733-13 7,82 7,59 JMC-2016-59-733-14 8,16 7,59 JMC-2016-59-733-15 7,00 7,59 JMC-2016-59-733-16 7,52 7,17 JMC-2016-59-733-17 7,80 7,34 JMC-2016-59-733-18 7,62 7,44 JMC-2016-59-733-19 7,17 7,78 JMC-2016-59-733-20 7,80 7,65 JMC-2016-59-733-5 7,04 6,77 JMC-2016-59-733-8 6,89 6,68 JMC-2016-59-733-9 7,10 7,17 JMC-2018-61-1130-10 7,04 7,83 JMC-2018-61-1130-11 6,85 7,37 JMC-2018-61-1130-12 7,16 7,44 JMC-2018-61-1130-13 6,91 7,30 JMC-2018-61-1130-14 7,29 7,27 JMC-2018-61-1130-15 6,84 7,41 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh JMC-2018-61-1130-16 7,24 7,67 JMC-2018-61-1130-17 7,28 7,62 JMC-2018-61-1130-18 7,40 7,85 JMC-2018-61-1130-19 8,05 7,92 JMC-2018-61-1130-20 8,00 7,88 JMC-2018-61-1130-21 7,41 7,74 JMC-2018-61-1130-22 7,72 7,81 JMC-2018-61-1130-23 7,52 7,88 JMC-2018-61-1130-24 7,96 7,63 JMC-2018-61-1130-25; PF-04965842 7,54 7,53 JMC-2018-61-1130-26 7,24 7,53 JMC-2018-61-1130-27 7,92 7,60 JMC-2018-61-1130-28 7,51 7,35 JMC-2018-61-1130-29 7,38 7,49 JMC-2018-61-1130-30 8,00 7,60 JMC-2018-61-1130-30 8,00 7,60 JMC-2018-61-1130-31 7,96 7,76 JMC-2018-61-1130-32 8,10 7,73 JMC-2018-61-1130-33 7,07 7,32 JMC-2018-61-1130-34 7,43 7,30 JMC-2018-61-1130-35 7,82 7,50 JMC-2018-61-1130-36 7,55 7,33 JMC-2018-61-1130-37 7,44 7,50 JMC-2018-61-1130-38 7,77 7,44 JMC-2018-61-1130-39 7,85 7,50 JMC-2018-61-1130-4 8,22 7,59 JMC-2018-61-1130-40 7,66 7,47 JMC-2018-61-1130-41 7,72 8,23 JMC-2018-61-1130-42 8,30 8,00 JMC-2018-61-1130-43 7,68 7,92 JMC-2018-61-1130-5 7,05 7,42 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh JMC-2018-61-1130-6 6,75 7,35 JMC-2018-61-1130-7 7,85 7,77 JMC-2018-61-1130-8 7,66 7,78 JMC-2018-61-1130-9 8,52 7,58 JMC-2021-64-958-17b 6,71 7,21 JMC-2021-64-958-17c 7,19 7,20 JMC-2021-64-958-17d 6,39 7,05 JMC-2021-64-958-17e 7,75 7,10 JMC-2021-64-958-17f 6,70 7,11 JMC-2021-64-958-17h 7,09 7,25 JMC-2021-64-958-17i 6,94 7,39 JMC-2021-64-958-17m 6,80 6,74 JMC-2021-64-958-18a 6,67 7,57 JMC-2021-64-958-18b 7,61 7,78 JMC-2021-64-958-18c 7,14 7,75 JMC-2021-64-958-18d 6,88 7,47 JMC-2021-64-958-18e 7,03 7,48 JMC-2021-64-958-19a 6,40 7,02 JMC-2021-64-958-19b 7,22 7,22 JMC-2021-64-958-19c 7,10 7,21 JMC-2021-64-958-19d 6,08 6,92 JMC-2021-64-958-19e 6,83 6,92 JMC-2021-64-958-20a 7,13 7,48 JMC-2021-64-958-20b 7,39 7,69 JMC-2021-64-958-20c 7,76 7,66 JMC-2021-64-958-20d 7,34 7,36 JMC-2021-64-958-20e 7,47 7,38 JMC-2021-64-958-20f 7,82 7,51 JMC-2021-64-958-30a 7,42 7,49 JMC-2021-64-958-30b 8,03 7,68 JMC-2021-64-958-30c 7,92 7,68 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh JMC-2021-64-958-30d 8,06 7,39 JMC-2021-64-958-30e 7,52 7,40 JMC-2021-64-958-30f 7,49 7,50 JMC-2021-64-958-31a 7,97 7,49 JMC-2021-64-958-31b 8,95 7,68 JMC-2021-64-958-31c 8,25 7,68 JMC-2021-64-958-31d 8,47 7,38 JMC-2021-64-958-31e 7,56 7,39 JMC-2021-64-958-31f 7,50 7,68 JMC-2021-64-958-31g 7,15 7,68 JMC-2021-64-958-31h 7,89 7,38 JMC-2021-64-958-31i 7,62 7,39 JMC-2021-64-958-31k 8,16 7,79 JMC-2021-64-958-31l 7,76 7,49 JMC-2021-64-958-32a 7,77 7,21 JMC-2021-64-958-32b 7,11 6,92 JMC-2021-64-958-32c 8,11 6,92 JMC-2021-64-958-38a 7,84 7,68 MCC-2018-9-477-(R)-6c 7,07 7,19 MCC-2018-9-477-(S)-6c 7,00 7,19 MCC-2018-9-477-10 7,68 7,33 MCC-2018-9-477-11 7,11 7,53 MCC-2018-9-477-12 6,77 7,51 MCC-2018-9-477-13 6,77 7,10 MCC-2018-9-477-14 6,28 6,86 MCC-2018-9-477-15 6,17 6,86 MCC-2018-9-477-16 6,75 7,27 MCC-2018-9-477-17 7,28 7,17 MCC-2018-9-477-18 6,82 7,50 MCC-2018-9-477-19 6,80 7,19 MCC-2018-9-477-20 6,85 7,19 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh MCC-2018-9-477-21 7,00 7,59 MCC-2018-9-477-22 6,72 7,55 MCC-2018-9-477-23 7,30 7,87 MCC-2018-9-477-25 7,70 7,19 MCC-2018-9-477-26 7,47 7,68 MCC-2018-9-477-27 7,12 7,22 MCC-2018-9-477-28 7,16 7,20 MCC-2018-9-477-29 7,92 7,28 MCC-2018-9-477-30 7,64 7,27 MCC-2018-9-477-31 6,92 7,63 MCC-2018-9-477-32 7,40 7,63 MCC-2018-9-477-33 7,27 7,63 MCC-2018-9-477-34 7,13 7,63 MCC-2018-9-477-35 7,07 7,54 MCC-2018-9-477-38 8,14 7,56 MCC-2018-9-477-39 7,70 7,64 MCC-2018-9-477-39 7,70 7,64 MCC-2018-9-477-40 8,16 7,79 MCC-2018-9-477-41 8,05 7,62 MCC-2018-9-477-41 8,05 7,62 MCC-2018-9-477-42 7,89 7,74 MCC-2018-9-477-43 7,55 7,61 MCC-2018-9-477-44 8,03 7,61 MCC-2018-9-477-45 7,30 7,85 MCC-2018-9-477-46 8,24 7,70 MCC-2018-9-477-46 8,24 7,70 MCC-2018-9-477-47 8,01 7,68 MCC-2018-9-477-48 7,58 7,96 MCC-2018-9-477-49 7,85 7,79 MCC-2018-9-477-50 8,20 7,66 MCC-2018-9-477-51 7,92 7,69 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh MCC-2018-9-477-52 8,03 7,48 MCC-2018-9-477-53 7,80 7,95 MCC-2018-9-477-54 7,77 7,86 MCC-2018-9-477-55 7,82 7,63 MCC-2018-9-477-56 7,51 7,50 MCC-2018-9-477-6c 7,54 7,19 MCC-2018-9-477-9 7,92 7,82 MCC-2018-9-477-Filgotinib 8,00 7,61 MCC-2018-9-477-Upadacitinib 8,10 7,54 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Các chất bị loại khỏi tập xây dựng mơ hình 2D-QSAR phương pháp PCA điểm số Z-score chất nhiễu loại phương pháp PCA JMC-2016-59-733-1 JMC-2016-59-733-2 JMC-2016-59-733-3 JMC-2016-59-733-6 JMC-2016-59-733-7 18 chất nhiễu loại điểm số Z-score ACSMC-2019-10-306-21 BMC-2013-23-2522-12c BMC-2013-23-2522-1b BMC-2013-23-2522-5 BMC-2013-23-2522-6k BMC-2018-26-1495-16 JMC-2013-56-345-3t JMC-2021-64-958-17g JMC-2021-64-958-17j JMC-2021-64-958-17l JMC-2021-64-958-31j JMC-2021-64-958-Tofacitinib MCC-2018-9-477-24 MCC-2018-9-477-36 MCC-2018-9-477-37 MCC-2018-9-477-7 MCC-2018-9-477-8 JMC-2018-61-1130-26 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Điểm số docking với cấu dạng gắn kết tốt 157 chất sau sàng lọc với 3D-Pharmacophore L8, đánh giá ADME mô hình 2D QSAR IC50 dự đốn Điểm số docking STT Tên pIC50 dự đoán (nM) (kJ/mol) ZINC73259420 7,589 26 -32,941 ZINC89996452 7,563 27 -32,681 ZINC89996454 7,563 27 -32,675 ZINC89996453 7,563 27 -32,65 ZINC60358200 7,737 18 -29,936 ZINC60358201 7,737 18 -29,931 ZINC72128207 7,529 30 -29,845 ZINC72128206 7,529 30 -29,843 ZINC33260737 7,666 22 -29,542 10 ZINC33260779 7,533 29 -29,019 11 ZINC90112023 7,571 27 -28,872 12 ZINC90112025 7,571 27 -28,862 13 ZINC19762524 7,979 11 -28,858 14 ZINC19762526 7,979 11 -28,853 15 ZINC79718490 7,627 24 -28,127 16 ZINC91526432 7,545 28 -27,627 17 ZINC90093440 7,504 31 -26,698 18 ZINC77999000 7,680 21 -26,683 19 ZINC03441392 7,601 25 -26,602 20 ZINC71283636 7,682 21 -26,56 21 ZINC19744656 7,545 28 -26,459 22 ZINC77998999 7,680 21 -26,399 23 ZINC04249470 7,519 30 -26,396 24 ZINC72354310 7,504 31 -26,393 25 ZINC77999003 7,680 21 -26,391 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 26 ZINC89469302 7,541 29 -26,378 27 ZINC76901611 7,591 26 -26,328 28 ZINC71283634 7,682 21 -26,321 29 ZINC93930311 7,797 16 -26,321 30 ZINC93930312 7,797 16 -26,319 31 ZINC41124651 8,031 -26,282 32 ZINC71283637 7,682 21 -26,178 33 ZINC09519062 7,600 25 -26,104 34 ZINC68076740 8,121 -26,1 35 ZINC77999001 7,680 21 -25,631 36 ZINC90093443 7,504 31 -25,591 37 ZINC33260660 7,676 21 -25,387 38 ZINC90093442 7,504 31 -25,362 39 ZINC72346268 7,799 16 -25,282 40 ZINC80690086 7,532 29 -25,191 41 ZINC80690078 7,532 29 -25,179 42 ZINC80690081 7,532 29 -25,175 43 ZINC05958373 7,601 25 -25,072 44 ZINC85470286 7,558 28 -24,84 45 ZINC15863842 7,561 28 -24,726 46 ZINC04249469 7,519 30 -24,627 47 ZINC20730063 7,512 31 -24,459 48 ZINC84252500 7,792 16 -24,453 49 ZINC91562681 7,608 25 -24,304 50 ZINC01626044 7,609 25 -24,208 51 ZINC77591200 7,712 19 -23,49 52 ZINC64966155 7,545 29 -23,161 53 ZINC75278082 7,674 21 -23,143 54 ZINC75278079 7,674 21 -23,116 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 55 ZINC75278081 7,674 21 -23,089 56 ZINC93922809 7,871 13 -23,036 57 ZINC93922807 7,871 13 -23,035 58 ZINC75278080 7,674 21 -22,983 59 ZINC09519061 7,600 25 -22,935 60 ZINC76901614 7,591 26 -22,915 61 ZINC76901625 7,591 26 -22,909 62 ZINC76901617 7,591 26 -22,905 63 ZINC89469299 7,541 29 -22,904 64 ZINC52433064 7,589 26 -22,512 65 ZINC52433063 7,589 26 -22,51 66 ZINC52433065 7,589 26 -22,508 67 ZINC52433066 7,589 26 -22,508 68 ZINC19873775 7,515 31 -22,276 69 ZINC06412857 7,538 29 -22,243 70 ZINC64612542 7,643 23 -22,134 71 ZINC80690089 7,532 29 -22,035 72 ZINC55116068 7,500 32 -21,796 73 ZINC77448451 7,764 17 -21,729 74 ZINC08725175 7,775 17 -21,608 75 ZINC67841845 7,567 27 -21,313 76 ZINC65101886 7,828 15 -20,973 77 ZINC20622474 7,648 22 -20,916 78 ZINC55108225 8,109 -20,793 79 ZINC20987254 7,783 16 -20,733 80 ZINC21537632 7,606 25 -20,724 81 ZINC73320128 7,758 17 -20,531 82 ZINC91664296 7,593 26 -20,512 83 ZINC70459421 7,563 27 -20,51 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 84 ZINC15376998 7,767 17 -20,313 85 ZINC12161911 7,853 14 -20,175 86 ZINC75126449 7,733 18 -20,127 87 ZINC92304182 7,571 27 -20,025 88 ZINC13722549 7,689 20 -20,004 89 ZINC13722551 7,689 20 -19,995 90 ZINC08602989 7,609 25 -19,99 91 ZINC21537683 7,746 18 -19,98 92 ZINC20677256 7,612 24 -19,905 93 ZINC27338229 7,700 20 -19,789 94 ZINC12520679 7,626 24 -19,765 95 ZINC73478301 7,504 31 -19,536 96 ZINC21874533 7,523 30 -19,526 97 ZINC22501039 7,829 15 -19,517 98 ZINC65008631 7,550 28 -19,372 99 ZINC27338231 7,700 20 -19,315 100 ZINC21537682 7,746 18 -19,029 101 ZINC73724012 7,543 29 -19 102 ZINC90092509 8,050 -18,978 103 ZINC12548095 7,548 28 -18,937 104 ZINC80685421 7,646 23 -18,664 105 ZINC75162409 7,515 31 -18,418 106 ZINC71764689 7,775 17 -18,386 107 ZINC71764690 7,775 17 -18,362 108 ZINC20100295 7,609 25 -18,301 109 ZINC01341477 7,679 21 -18,244 110 ZINC15840320 7,503 31 -18,151 111 ZINC12220506 8,078 -18,119 112 ZINC75417962 7,762 17 -18,118 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 113 ZINC77323222 7,535 29 -18,094 114 ZINC19129623 7,612 24 -18,034 115 ZINC33260732 7,624 24 -18,005 116 ZINC15732700 7,684 21 -17,996 117 ZINC58167488 7,645 23 -17,961 118 ZINC12337286 7,781 17 -17,834 119 ZINC28015400 7,954 11 -17,823 120 ZINC04249339 7,523 30 -17,76 121 ZINC88403499 7,516 30 -17,752 122 ZINC65008623 7,616 24 -17,629 123 ZINC80685417 7,646 23 -17,596 124 ZINC88494841 8,297 -17,453 125 ZINC21802964 7,780 17 -17,332 126 ZINC75162408 7,515 31 -17,299 127 ZINC71034538 7,702 20 -17,297 128 ZINC21537600 7,989 10 -17,281 129 ZINC77408445 7,501 32 -17,274 130 ZINC75286303 7,745 18 -17,17 131 ZINC15732693 7,573 27 -17,142 132 ZINC21537607 7,572 27 -17,031 133 ZINC21537599 7,989 10 -16,964 134 ZINC65008620 7,616 24 -16,811 135 ZINC88403501 7,516 30 -16,751 136 ZINC40473698 7,562 27 -16,731 137 ZINC72728040 7,640 23 -16,262 138 ZINC04249488 7,696 20 -16,233 139 ZINC04249487 7,696 20 -16,208 140 ZINC88403500 7,516 30 -16,121 141 ZINC72405058 7,721 19 -16,067 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 142 ZINC75431859 7,831 15 -15,53 143 ZINC88494843 8,297 -15,506 144 ZINC75162406 7,515 31 -15,4 145 ZINC27474767 8,098 -15,36 146 ZINC78228864 7,564 27 -14,748 147 ZINC35475993 7,854 14 -14,739 148 ZINC58330018 7,513 31 -14,011 149 ZINC73723915 7,658 22 -13,721 150 ZINC73723913 7,658 22 -13,578 151 ZINC74828407 7,573 27 -13,298 152 ZINC74828409 7,573 27 -13,295 153 ZINC77469746 7,734 18 -12,43 154 ZINC75196152 7,667 22 -12,109 155 ZINC75196151 7,667 22 -10,758 156 ZINC49889867 7,753 18 -10,496 157 ZINC88411546 7,766 17 -7,385 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn