Thông tin tài liệu
BỘGIÁODỤCVÀ ĐÀOTẠO BỘ Y TẾĐẠIHỌCYDƯỢCTHÀNH PHỐHỒCHÍMINH TRẦNVĂNMƯỜI TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP TẠP CHUẨNCAPTOPRIL DISULFID, 7-ADCA,DPHENYLGLYCIN,TẠPD CỦAAMLODIPIN,TẠPAVÀ BCỦANIFEDIPIN DÙNGTRONGKIỂMNGHIỆM THUỐC LUẬNÁNTIẾNSĨDƯỢCHỌC TP.HỒ CHÍMINH,Năm2021 BỘGIÁODỤCVÀ ĐÀOTẠO BỘ Y TẾĐẠIHỌCYDƯỢCTHÀNH PHỐHỒCHÍMINH TRẦNVĂNMƯỜI TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP TẠP CHUẨNCAPTOPRIL DISULFID, 7-ADCA,DPHENYLGLYCIN,TẠPDCỦAAMLODIPIN,TẠPAVÀBC ỦANIFEDIPIN DÙNGTRONGKIỂMNGHIỆM THUỐC NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐCMÃSỐ:62720410 LUẬNÁNTIẾNSĨDƯỢCHỌC NGƯỜIHƯỚNGDẪNKHOAHỌC:PGS.TS.NGUYỄNĐỨCTUẤN PGS.TS.ĐẶNG VĂNTỊNH TP.HỒ CHÍMINH,Năm2021 LỜICAM ĐOAN Tơixincamđoanđây làcơngtrìnhnghiêncứucủariêngtơi.Cáckếtquảtrong luậnánnàylàtrungthựcvàchưatừngcơngbốtrongbấtkỳcơngtrìnhnàokhác Tácgiả TRẦNVĂNMƯỜI DANHMỤCCÁCKÝHIỆU,CÁCCHỮVIẾTTẮT Kýhiệu, Từnguyên chữviếttắt ACN TiếngViệt Acetonitrile Asean ACRS chemical referencesubstance 7-ADCA 7-amino-3desacetoxycephalosporanicacid As Asymmetricfactor BMIM-BF4 1-Buthyl-3methylimidazoliumtetrafluoroborate BP BritishPharmacopoeia Chấtchuẩnđốic hiế u h óa họcAsean Hệsốbấtđối DượcđiểnAnh CĐC Chấtđốichiếu CCĐC Chấtchuẩnđốichiếu CP Captopril CPDS Captoprildisulfide CTCL Chỉtiêuchấtlượng d Doublet DCM Dichloromethane dd Doubletofdoublets DĐVN Đỉnhđơi Đỉnhđơi-đơi DượcđiểnViệtNam DSC Differentialscanningcalorimetry Phântíchnhiệtqtvi sai dt Doubletoftriplets Đỉnhđôi-ba EtOAc Ethylacetate EP EuropeanPharmacopoeia ) GTAĐ DượcđiểnChâuÂu Nănglựctriềnquangở25hoặc 20oC Giátrịấnđịnh HĐDĐ HộiđồngDượcđiển HPLC Highperformanceliquidchr omatography Hz Hertz ICRS International chemical referencestandard Chất chuẩn đối chiếu hóahọcquốc tế IR Infrared Hồngngoại LOD Limitofdetection Giớihạnpháthiện LOQ Limitofquantitation Giớihạnđịnhlượng M Sắckýlỏnghiệunăngcao Phântửlượng m Multiplet Đỉnhbội MS Massspectrum Phổkhối N Numberof theoreticalplates Sốđĩalýthuyết NMR Nuclear magneticresonance Cộnghưởng từhạtnhân NLĐC Nguyênliệuđốichiếu NSX Nhàsảnxuất PCRS Primary chemical referencestandard PDA Photodiodearray PGA PenicillinGacylase Chấtchuẩnđốichiếu hóa họcgốc Dãydiod quang Phổ1H-NMR Phổcộnghưởngtừhạtnhâ nproton1H Phổ13C-NMR Phổcộnghưởngtừhạtnhâ ncarbon13C ppm Partper million PTN Phầntriệu Phịngthínghiệm q Quadruplet Đỉnhbốn Rs Resolution Độphângiải RSD Relativestandarddeviation Độlệchchuẩntương đối S Peakarea Diệntíchpic s Singlet Đỉnhđơn SCRS Secondarychemicalreferencesta ndard Chất chuẩn đối chiếu hóahọcthứ cấp SD Standarddeviation Độlệchchuẩn SKĐ Sắckýđồ SKLM Sắckýlớp mỏng S/N Signal/Noise Tỷsốtínhiệu/nhiễu t Triplet Đỉnhba TB Trungbình TCCL Tiêuchuẩnchấtlượng TGA Thermogravimetricanalysis Phântíchnhiệttrọnglượ ng tt/tt Thểtích/thể tích tt/tt/tt Thểtích/thể tích/thể tích tR Retentiontime Thờigian lưu Ubb Uncertainty Độkhơng đảmbảođo USP UnitedStatesPharmacopoeia DượcđiểnMỹ UV Ultraviolet Tửngoại UV-Vis Ultraviolet -Visible Tửngoại–khảkiến δC(δδH) Chemicalship Độdịchchuyểnhóahọccủa 13 Cvà1H DANHMỤCCÁCBẢNG Trang Bảng1.1.Phương phápvàgiới hạncáctạptrongnguyênliệuvà thànhphẩm theodượcđiểnViệtNamvàdượcđiển thamchiếu .22 Bảng2.1.Mộtsốnguyênliệu,chất chuẩndùngtrongnghiêncứu 36 Bảng2.2.Mộtsốdungmơi,hóachấtdùngtrongnghiêncứu 37 Bảng2.3.Trangthiếtbịchínhdùngtrongnghiêncứu 38 Bảng3.1.Kếtquả khảosát ảnhhưởngcủanồngđộsắt(δIII)cloridđếnhiệu suấttổnghợpcaptoprildisulfid(δn=3) 66 Bảng3.2.Kếtquảkhảosátảnhhưởngcủathểtíchacidhydrocloric đậmđặc vớinồngđộsắt(δIII)clorid8%đếnhiệusuấttổnghợpcaptoprildisulfid 66 Bảng3.3.Kếtquả khảosát ảnhhưởngcủakhốilượngiod đếnhiệusuấttổng hợpcaptoprildisulfid(δn=3) 67 Bảng3.4.Kếtquả khảosátảnhhưởngcủakhốilượngkaliiodidđến hiệusuất tổnghợpcaptoprildisulfid(δn=3) 67 Bảng3.5.Kếtquảkhảosát ảnhhưởngcủakhốilượngkalipermanganatđến hiệusuấttổnghợpcaptoprildisulfid(δn=3) 67 Bảng3.6.Kếtquảkhảosát ảnhhưởngcủathểtíchacidsulfuricđậmđặcvới khốilượngkalipermanganatđếnhiệusuấttổnghợpcaptoprildisulfid 68 Bảng3.7.Kếtquả khảosátảnhhưởngcủakhốilượngkali dicromatđếnhiệu suấttổnghợpcaptoprildisulfid(δn=3) 68 Bảng3.8.Kếtquảkhảosát ảnhhưởngcủathểtíchacidsulfuricđậmđặc, khốilượngkalidicromatđếnhiệusuấttổnghợpcaptoprildisulfid(δn=3) 68 Bảng3.9.Kếtquảkhảosátảnhhưởngcủathểtíchhydrogenperoxyd 30% (δ100thể tích)đếnhiệusuấttổnghợp captopril disulfid (δn=3) .69 Bảng3.10.Hiệusuấttổnghợp, tinhchếvàtồnquitrình (δn=3) .69 Bảng3.11.Mãhóacácyếutốkhảosátquitrìnhtổnghợpcaptoprildisulfid 70 Bảng3.12.BốtríthínghiệmBox-Behnken mứccơbảnkiểubềmặtđáp ứngvàhiệusuấttrungbìnhtồnquitrìnhtươngứngvớitừngthínghiệm 70 Bảng3.13.Kếtquảtối ưuhóaquitrìnhtổng hợpcaptoprildisulfid 72 Bảng3.14.Hiệusuấtphảnứngtổnghợpcaptopril disulfidtheođiềukiệndự đoán 72 Bảng3.15.Khối lượngsảnphẩmthôthuđược sauphảnứng thủyphân cephalexinvớienzymPGA 76 Bảng3.16.Hiệu suấtđiềuchếhaitạpchấtcủa cephalexin 80 Bảng3.17.Kếtquảkhảosátảnhhưởngcủa khốilượnghỗnhợp SiO2–HNO3 80 Bảng3.18.Kếtquảkhảosátảnhhưởngcủathờigianphảnứng 81 Bảng3.19.Khốilượng sảnphẩm Dsaukhitinhchế 82 Bảng3.20.HiệusuấttổnghợptạpAcủa nifedipin .84 Bảng3.21.Hiệusuấttổng hợptạpBcủanifedipin 85 Bảng3.22.HiệusuấttinhchếsảnphẩmAbangsắckýcột .85 Bảng3.23.Hiệusuấtđiềuchếcáctạp 88 Bảng3.24.Giátrịcácthôngsốsắcký vớicáctỷlệphađộngkhảosát 91 Bảng3.25.Giátrịcácthôngsốsắckývớicácnhiệtđộcộtkhảosát 92 Bảng3.26.Bảng tómtắtđiềukiện sắckýcủacácquitrình kiểmtrađộtinh khiếtcáctạptổnghợpbangphương phápsắckýlỏnghiệunăngcao 98 Bảng3.27.Kếtquảkhảosáttính phùhợphệthống 99 Bảng3.28.Kếtquảxácđịnh miềngiátrị, độđúng,độchínhxáccủacácqui trìnhphântíchcáctạpchất .107 Bảng3.29.Kếtquảxácđịnhđộtinhkhiết(δ%)tínhtheochếphẩmnguyêntrạng củacáctạpchấtbangphươngphápsắc kýlỏnghiệunăngcao 108 Bảng3.30.Kếtquảxácđịnhđộtinhkhiết(δ%)cáctạpchấtbangphươngphápDSCvàhà m ẩmbang phươngpháp TGA .108 Bảng3.31.Kếtquảđánhgiácaptoprildisulfid 109 Bảng3.32.Kếtquảđánhgiátạp Dcủaamlodipin .109 Bảng3.33.KếtquảđánhgiáD-phenylglycin và7-ADCA 110 Bảng3.34.Kếtquảđánhgiátạp AvàBcủanifedipin 110 Bảng3.35.Khối lượngchấtkhảosátđóng trong1lọvàsốlọđóngđược .111 Bảng3.36.Kếtquảđánhgiáđồngnhấtlọcủacác chấtkhảosátsaukhiđóng gói .112 Bảng3.37.KếtquảphântíchrobustAcủacaptoprildisulfid .113 Bảng3.38.KếtquảphântíchrobustAcủa 7-ADCA 114 Bảng3.39.KếtquảphântíchrobustAcủaD-phenylglycin 114 Bảng3.40.KếtquảphântíchrobustAcủa tạpDamlodipin 115 Bảng3.41.KếtquảphântíchrobustAcủa tạpAnifedipin 115 Bảng3.42.KếtquảphântíchrobustAcủa tạpBnifedipin 116 Bảng3.43.Tómtắtkết quảxácđịnhgiátrịấn địnhvàcơngbốcáctạpđốichiếu116 Bảng3.44.Kếtquảkiểmtratính phùhợphệthốngcủaquitrình định lượng tạpcaptoprildisulfidtrênmẫuchuẩn, mẫuthửvàmẫuthửgiả lập 118 Bảng 3.45.Kết xác định miền giá trị, giới hạn phát hiện, giới hạn địnhlượng,độđúng,độchínhxáccủaquitrìnhkiểmtratạpchấtcaptopril disulfidtrongngunliệuvàthànhphẩmchứacaptopril 121 Bảng3.46.Kếtquảđịnhlượngtạpcaptopril disulfidtrong mộtsốnguyên liệu vàchếphẩmcaptopriltrênthịtrường (δn=3) .123 Bảng3.47.Kếtquảkiểmtratính phùhợphệthốngcủaquitrìnhđịnh lượng 7-ADCAvàD-phenylglycin ngunliệu vàthànhphẩmcephalexin .124 Bảng3.48.Kếtquảkiểmtratạp7-ADCAvàD-phenylglycin trongmộtsố nguyênliệu vàchếphẩmcephalexintrênthịtrường(δn= 6) 125 Bảng3.49.Kếtquảkiểmtratính phùhợphệthốngcủaquitrìnhđịnh lượng tạpDcủaamlodipintrongngunliệuvàthànhphẩmamlodipin 126 Bảng3.50.KếtquảkiểmtratạpDcủaamlodipintrong mộtsốngunliệu vàchếphẩmchứaamlodipinbesilat trênthịtrường(δn=6) 127 Bảng 3.51.Kết kiểm tra tính phù hợp hệ thống qui trình định lượngtạpAvàtạpBcủanifedipintrongthànhphẩmchứanifedipintrênmẫu chuẩn(δn=6) 128 Bảng3.52.Kếtquảkiểmtratínhphùhợphệthốngcủaquitrìnhđịnh lượng tạpAvàtạpBcủanifedipintrongngunliệunifedipintrênmẫuchuẩn 128 Bảng3.53.KếtquảkiểmtratạpA vàtạp BcủaBnifedipintrongmột số nguyênliệu vàchế phẩmnifedipintrênthịtrường .129 DANHMỤCCÁCHÌNH Trang Hình1.1.Cấutrúchóahọccủacaptoprildisulfid Hình1.2.Phảnứngphânhủycaptoprilvớitácnhânoxykhơng khí Hình1.3.Tổng hợpcaptoprildisulfidvớitácnhânoxykhơng khí,mơitrường[BMIM]-BF4vàNa2CO3 Hình1.4.Cácphươngphápcốđịnhenzymphổbiến .8 Hình1.5.Cấutrúchóa họccủaacid 7-aminodesacetoxycephalosporanic Hình1.6.Sơđồđiềuchếcephalexinbang phươngpháphóahọc 10 Hình1.7.Sơđồtổnghợpcephalexinvới xúctácenzymPGA 11 Hình1.8.Sơđồtổnghợp7-ADCAtheo Yehvàcộngsự 12 Hình1.9.Cấutrúchóa họccủaD-phenylglycin 12 Hình1.10.SơđồtổnghợpD-phenylglycintừbenzaldehyd 13 Hình1.11.Tổng hợpD-phenylglycinbangphươngphápvisinhvật .14 Hình1.12.Cấutrúchóahọccủa3-ethyl5-methyl 2-[(δ2-aminoethoxy)methyl] -4-(δ2-clorophenyl)-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylat(δtạpDamlodipin) 14 Hình1.13.Nguồngốchìnhthành tạpDcủaamlodipin 15 Hình1.14.TổnghợpN-(δ2-hydroxyethyl)phthalimid[II] 15 Hình1.15.Tổnghợpethyl-4-[2-phthalimidoethoxy]acetoacetat[III] 15 Hình1.16.Tổnghợpethyl-2-(δclorobenzylidin)4-[2(δphthalimido)ethoxy]acetoacetat[IV] 16 Hình1.17.Tổnghợpphthaloylamlodipin[V] 16 Hình1.18.x y hóaphthaloylamlodipin 17 Hình1.19.Thủyphânsảnphẩm[VI] tạo3-ethyl 5-methyl 2-[(δ2-aminoethoxy)methyl]-4-(δ2-clorophenyl)-6-methylpyridin-3,5dicarboxylat[VII] 17 Hình1.20.CấutrúchóahọccủatạpAnifedipin 18 Hình1.21.Sựhình thànhtạpAcủanifedipin 18
Ngày đăng: 30/08/2023, 18:04
Xem thêm:
