Dược lý học (dùng cho đào tạo bác sĩ đa khoa) t 1

Dược lý học - Bộ Y tế Page of 224 BỘ Y TẾ DƯỢC LÝ HỌC TẬP (DÙNG CHO ĐÀO TẠO BÁC SĨ ĐA KHOA) Mã số: Đ.01.Y.14 NHÀ XUẤT BẢN GIÁO DỤC HÀ NỘI  2007 Chỉ đạo biên soạn: VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ Chủ biên: GS.TS ĐÀO VĂN PHAN Những người biên soạn: PGS.TS NGUYỄN TRẦN THỊ GIÁNG HƯƠNG GS.TS ĐÀO VĂN PHAN file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page of 224 PGS.TS NGUYỄN TRỌNG THÔNG Thư ký biên soạn: NGUYỄN KIỀU VÂN Tham gia tổ chức thảo: ThS PHÍ VĂN THÂM TS NGUYỄN MẠNH PHA  Bản quyền thuộc Bộ Y tế (Vụ Khoa học Đào tạo) 874 - 2007/CXB/9 - 1918/GD Mã số: 7K729M7 - DAI Lời giới thiệu Thực số điều Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo Bộ Y tế ban hành chương trình khung đào tạo Bác sĩ đa khoa Bộ Y tế tổ chức biên soạn tài liệu dạy - học mơn sở chun mơn theo chương trình nhằm bước xây dựng sách đạt chuẩn chuyên môn công tác đào tạo nhân lực y tế Sách DƯỢC LÝ HỌC biên soạn dựa chương trình giáo dục Trường Đại học Y Hà Nội sở chương trình khung phê duyệt Sách tác giả PGS.TS Nguyễn Trần thị Giáng Hương, GS.TS Đào Văn Phan, PGS.TS Nguyễn Trọng Thông biên soạn theo phương châm: kiến thức bản, hệ thống; nội dung xác, khoa học, cập nhật tiến khoa học, kỹ thuật đại thực tiễn Việt Nam Sách DƯỢC LÝ HỌC Hội đồng chuyên môn thẩm định sách tài liệu dạy - học chuyên ngành Bác sĩ đa khoa Bộ Y tế thẩm định năm 2007 Bộ Y tế định ban hành tài liệu dạy - học đạt chuẩn chuyên môn ngành giai đoạn Trong thời gian từ đến năm, sách phải chỉnh lý, bổ sung cập nhật Bộ Y tế xin chân thành cảm ơn tác giả Hội đồng chun mơn thẩm định giúp hồn thành sách; Cảm ơn GS.TSKH Hồng Tích Huyền, PGS.TS Mai Phương Mai đọc phản biện để sách sớm hồn thành kịp thời phục vụ cho cơng tác đào tạo nhân lực y tế file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page of 224 Lần đầu xuất bản, mong nhận ý kiến đóng góp đồng nghiệp, bạn sinh viên độc giả để lần xuất sau hoàn thiện VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ LỜI NÓI ĐẦU Cuốn sách biên soạn dùng để giảng dạy môn DƯỢC LÝ HỌC cho Trường Đại học Y, đào tạo Bác sĩ đa khoa định hướng cộng đồng Ngày nay, thị trường Việt Nam có tới mười nghìn mặt hàng thuốc lưu hành Các thầy thuốc đứng trước thử thách lớn việc lựa chọn thuốc cho điều trị nhằm thực phương châm "sử dụng thuốc an tồn hợp lý" Thầy thuốc điều trị khơng "chạy" theo tên thuốc mà cần phải hiểu rõ tác dụng nhóm thuốc để có hướng sử dụng cho Cuốn sách biên soạn nhằm cung cấp cho sinh viên kiến thức chế tác dụng nhóm thuốc phân theo tác dụng sinh lý - bệnh lý điều trị học Trên sở hiểu rõ chế tác dụng, thầy thuốc hiểu rõ áp dụng lâm sàng thuốc định, chống định, tác dụng không mong muốn Từ kiến thức này, trình thực hành, với phát triển thuốc mới, người đọc hồn tồn hiểu thêm đặc điểm thuốc cụ thể để sử dụng "an toàn hợp lý" Khoa học kỹ thuật không ngừng phát triển Các loại thuốc liên tục xuất Thậm chí cịn có thuốc bị loại trừ sau vài năm phép lưu hành Vì thầy thuốc cần ln cập nhật thông tin nguồn khác Cuốn sách giáo khoa khơng thể làm việc sau vài năm tái lần Các tác giả cố gắng biên soạn kiến thức dược lý học cho sinh viên theo chương trình quy định Bộ Y tế Những kiến thức đủ để làm sở cho sinh viên y đa khoa thực hành tự học sau trường Các tác giả mong nhận ý kiến đóng góp đông đảo bạn đọc đồng nghiệp ngành y dược CÁC TÁC GIẢ KHÁI NIỆM VỀ DƯỢC LÝ HỌC Dược lý học (Pharmacology) theo tu từ học môn khoa học thuốc Nhưng để tránh ý nghĩa rộng từ này, Dược lý học bao hàm nghiên cứu tương tác thuốc với hệ sinh học Thuốc chất hợp chất có tác dụng điều trị dự phòng bệnh tật cho người súc vật, dùng chẩn đốn bệnh lâm sàng, dùng để khơi phục, điều chỉnh chức quan thể file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page of 224 Thuốc có nguồn gốc từ thực vật (cây canhkina, ba gạc), từ động vật (insulin chiết xuất từ tụy tạng bò, lợn), từ khoáng vật, kim loại (kaolin, thuỷ ngân, muối vàng) từ chất bán tổng hợp, tổng hợp hoá học (ampicilin, sulfamid) Đầu tiên, thuốc phải nghiên cứu súc vật thực nghiệm để xác định tác dụng, chế tác dụng, độc tính, liều điều trị, liều độc, tác dụng gây đột biến, gây quái thai, gây ung thư Đó đối tượng môn Dược lý học thực nghiệm (Experimental pharmacology) Những nghiên cứu nhằm đảm bảo an toàn đến mức tối đa cho người dùng thuốc Chỉ sau có đủ số liệu đáng tin cậy thực nghiệm súc vật áp dụng cho người Tuy nhiên, súc vật phản ứng với thuốc khơng hồn tồn giống người; sau giai đoạn thực nghiệm súc vật, thuốc phải thử nhóm người tình nguyện, nhóm bệnh nhân sở khác nhau, có so sánh với nhóm dùng thuốc kinh điển thuốc vờ (placebo), nhằm đánh giá lại tác dụng gặp thực nghiệm đồng thời phát triệu chứng mới, tác dụng không mong muốn chưa thấy thấy súc vật (buồn nơn, chóng mặt, nhức đầu, phản ứng dị ứng ) Những nghiên cứu mục tiêu môn Dược lý học lâm sàng (Clinical pharmacology) Cuốn sách giáo khoa mang tính chất Dược lý y học (Medical pharmacology), viết cho sinh viên trường Y thầy thuốc thực hành, nhằm cung cấp kiến thức tác dụng thuốc vấn đề liên quan đến điều trị để thầy thuốc kê đơn an toàn hợp lý Dược lý học dựa thành tựu ngành khoa học có liên quan sinh lý, sinh hoá, sinh học, di truyền học để ngày hiểu sâu chế phân tử thuốc, giúp cho nghiên cứu sản xuất thuốc ngày có tính đặc hiệu, khơng ngừng nâng cao hiệu điều trị Dược lý học chia thành: Dược lực học (Pharmacodynamics) nghiên cứu tác động thuốc thể sống Mỗi loại thuốc, tuỳ theo liều dùng có tác dụng sớm, đặc hiệu mơ, quan hay hệ thống thể, sử dụng để điều trị bệnh, gọi tác dụng Ngồi ra, thuốc lại cịn có nhiều tác dụng khác, khơng dùng để điều trị, trái lại gây phiền hà cho người dùng thuốc (buồn nơn, chóng mặt, đánh trống ngực ), gọi tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn hay tác dụng ngoại ý Tất tác dụng đối tượng nghiên cứu Dược lực học Trong sách này, viết vào mục "tác dụng dược lý" Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu tác động thể đến thuốc, động học hấp thu, phân phối, chuyển hoá thải trừ thuốc Người thầy thuốc cần thông tin để biết cách chọn đường đưa thuốc vào thể (uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch ), số lần dùng thuốc ngày, liều lượng thuốc tuỳ theo trường hợp (tuổi, trạng thái bệnh, trạng thái sinh lý ) Dược lý thời khắc (Chronopharmacology) nghiên cứu ảnh hưởng nhịp sinh học ngày, năm đến tác động thuốc Hoạt động sinh lý người động vật chịu ảnh hưởng rõ rệt thay đổi môi trường sống ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm Các hoạt động biến đổi nhịp nhàng, có chu kỳ, gọi nhịp sinh học (trong ngày, tháng, năm) Tác động thuốc thay đổi theo nhịp Người thầy thuốc cần biết để chọn thời điểm liều lượng thuốc tối ưu Dược lý di truyền (Pharmacogenetics) nghiên cứu thay đổi tính cảm thụ cá thể, gia đình hay chủng tộc với thuốc nguyên nhân di truyền Ví dụ người thiếu G PD dễ bị thiếu máu tan máu dùng sulfamid, thuốc chống sốt rét với liều điều trị thơng thường Có thể nói Dược lý file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page of 224 di truyền môn giao thoa Dược lý - Di truyền - Hoá sinh Dược động học Dược lý cảnh giác hay Cảnh giác thuốc (Pharmacovigilance) chuyên thu thập đánh giá cách có hệ thống phản ứng độc hại có liên quan đến việc dùng thuốc cộng đồng Phản ứng độc hại phản ứng không mong muốn (ngoại ý) xảy cách ngẫu nhiên với liều thuốc dùng để dự phịng, chẩn đốn hay điều trị bệnh Phenacetin thuốc hạ sốt, phải 75 năm sau dùng phổ biến phát tác dụng gây độc thuốc; sau 30 năm thấy chứng suy giảm bạch cầu amidopyrin Những môn học chuyên khoa sâu Dược lý học Người thầy thuốc biết rõ thuốc nắm "nghệ thuật" kê đơn an tồn hợp lý Vì điều kiện thời gian khuôn khổ, sách chủ yếu cung cấp kiến thức dược lực học, dược động học với số thuốc đặc biệt, có lưu ý đến dược lý di truyền, dược lý cảnh giác Mục tiêu môn Dược lý học để sinh viên sau học xong có thể: - Trình bày giải thích chế tác dụng, áp dụng điều trị thuốc đại diện nhóm - Phân tích tác dụng khơng mong muốn độc tính thuốc để biết cách phịng xử trí - Kê đơn thuốc nguyên tắc, chuyên môn, pháp lý Người thầy thuốc nên nhớ rằng:  Khơng có thuốc vô hại  Chỉ dùng thật cần, tránh lạm dụng thuốc  Không phải thuốc đắt tiền luôn thuốc tốt  Trong trình hành nghề, thầy thuốc phải ln ln học hỏi để nắm kiến thức dược lý thuốc hiểu biết mới, áp dụng thuốc cũ Chương I DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG Bài ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC MỤC TIÊU file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page of 224 Phân tích trình hấp thu phân phối thuốc thể Nêu ý nghĩa thông số dược động học trình hấp thu phân phối thuốc Nêu ý nghĩa việc gắn thuốc vào protein huyết tương Trình bày trình ý nghĩa chuyển hố thuốc thể Kể ý nghĩa thông số dược động học hệ số thải, thời gian bán thải (t1/2) đường thải trừ thuốc khỏi thể Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu trình chuyển vận thuốc từ lúc hấp thu vào thể bị thải trừ hoàn tồn (Hình 1.1) Các q trình là: - Sự hấp thu (Absorption) - Sự phân phối (Distribution) - Sự chuyển hố (Metabolism) - Sự thải trừ (Excretion) Hình 1.1 Sự chuyển vận thuốc thể Để thực trình này, thuốc phải vượt qua màng tế bào Vì thế, trước nghiên cứu trình này, cần nhắc lại chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học đặc tính lý hố thuốc màng sinh học có ảnh hưởng đến q trình vận chuyển CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC 1.1 Đặc tính lý hố thuốc - Thuốc phân tử thường có khối lượng phân tử PM  600 Chúng acid base file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page of 224 yếu - Kích thước phân tử thuốc thay đổi từ nhỏ (PM = ion lithi) lớn (như alteplase - tPA - protein có PM = 59.050) Tuy nhiên, đa số có PM từ 100 - 1.000 Để gắn "khít" vào loại receptor, phân tử thuốc cần đạt kích cỡ đủ với kích thước receptor đặc hiệu để thuốc không gắn vào receptor khác (mang tính chọn lọc) Kinh nghiệm cho thấy PM nhỏ phải đạt khoảng 100 không q 1.000, lớn q khơng qua màng sinh học để tới nơi tác dụng Một số thuốc acid yếu: phân tử trung tính phân ly thuận nghịch thành anion (điện tích âm) proton (điện tích dương) Một số thuốc base yếu: phân tử trung tính tạo thành cation (điện tích dương) cách kết hợp với proton: - Các phân tử thuốc sản xuất dạng bào chế khác để: + Tan nước (dịch tiêu hoá, dịch khe), dễ hấp thu + Tan lipid để thấm qua màng tế bào, gây tác dụng dược lý màng tế bào chứa nhiều phospholipid Vì để hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có tỷ lệ tan nước/tan lipid thích hợp - Các phân tử thuốc đặc trưng số phân ly pKa pKa suy từ phương trình Henderson - Hasselbach: Cho acid Cho base file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page of 224 K số phân ly acid; pKa = -logK pKa dùng cho acid base Một acid hữu có pKa thấp acid mạnh ngược lại Một base có pKa thấp base yếu, ngược lại Nói cách khác, thuốc có số pKa với pH mơi trường 50% thuốc có dạng ion hố (khơng khuếch tán qua màng) 50% dạng khơng ion hố (có thể khuếch tán được) Vì đó, nồng độ phân tử/nồng độ ion = log1 = Nói chung, thuốc phân tán tốt, dễ hấp thu khi: + Có trọng lượng phân tử thấp + Ít bị ion hố: phụ thuộc vào số phân ly (pKa) thuốc pH môi trường + Dễ tan dịch tiêu hoá (tan nước) + Tan lipid màng tế bào 1.2 Vận chuyển thuốc cách lọc Những thuốc có khối lượng phân tử thấp (100 - 200), tan nước không tan lipid chui qua ống dẫn (d = - 40Å) màng sinh học chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh Ống dẫn mao mạch vân có đường kính 30Å, mao mạch não - 9Å, nhiều thuốc khơng vào thần kinh trung ương 1.3 Vận chuyển khuếch tán thụ động Những phân tử thuốc tan nước/lipid chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp Điều kiện khuếch tán thụ động thuốc bị ion hố có nồng độ cao bề mặt màng Chất ion hố dễ tan nước, cịn chất khơng ion hố tan lipid dễ hấp thu qua màng Sự khuếch tán acid base yếu phụ thuộc vào số phân ly pKa thuốc pH mơi trường Ví dụ: uống thuốc acid yếu, có pKa = 4, gian dày có pH = gian huyết tương có pH = (Hình 1.2) file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page of 224 Hình 1.2 Sự khuếch tán qua màng Áp dụng phương trình Henderson - Hasselbach, ta có: Ở gian (dạ dày): Ở gian (máu): Vì phần khơng ion hố có nồng độ cao khuếch tán qua màng acid chuyển từ gian (dạ dày) sang gian (huyết tương) hấp thu Trị số pKa số thuốc acid yếu base yếu ghi bảng 1.1 Nên nhớ base có pKa cao base mạnh acid có pKa cao acid yếu Bảng 1.1 Trị số pKa số thuốc acid base yếu (ở nhiệt độ 250C) Acid yếu pKa Base yếu pKa Acid salicylic 3,00 Reserpin 6,6 Acid acetylsalicylic 3,49 Codein 7,9 Sulfadiazin 6,48 Quinin 8,4 Barbital 7,91 Procain 8,8 Acid boric 9,24 Atropin 9,65 Sự ion hố thuốc cịn phụ thuộc vào pH mơi trường Bảng 1.2 Ảnh hưởng pH đến ion hoá acid salicylic có pKa = file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 10 of 224 pH % khơng ion hố 99,0 90,9 50,0 9,09 0,99 0,10 Như vậy, acid salicylic (aspirin) hấp thu nhiều dày phần ống tiêu hoá Qua bảng cho thấy bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu thuốc bị hấp thu ngoài, ta thay đổi pH mơi trường Ví dụ phenobarbital (Luminal, Gardenal) acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường có pH 7,2 nên phenobarbital bị ion hoá 50% Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ ion hoá thuốc 86%, thuốc khơng thấm vào tế bào Điều dùng điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO3 1,4% để base hoá nước tiểu, thuốc bị tăng thải trừ Đối với chất khí (ví dụ thuốc mê bay hơi), khuếch tán từ khơng khí tới phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần chất khí gây mê có khơng khí thở vào độ hồ tan khí mê máu 1.4 Vận chuyển tích cực Vận chuyển tích cực tải thuốc từ bên sang bên màng sinh học nhờ "chất vận chuyển" (carrier) đặc hiệu có sẵn màng sinh học * Đặc điểm vận chuyển là: - Có tính bão hồ: số lượng carrier có hạn - Có tính đặc hiệu: carrier tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với - Có tính cạnh tranh: thuốc có cấu trúc gần giống gắn cạnh tranh với carrier, chất có lực mạnh gắn nhiều - Có thể bị ức chế: số thuốc (như actinomycin D) làm carrier giảm khả gắn thuốc để vận chuyển * Hình thức vận chuyển: có hai cách - Vận chuyển thuận lợi: kèm theo carrier lại có chênh lệch bậc thang nồng độ, vận chuyển khơng cần lượng Ví dụ vận chuyển glucose, pyramidon - Vận chuyển tích cực thực thụ: vận chuyển ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 210 of 224 MỤC TIÊU Trình bày thuốc chống lao thường dùng mặt tác dụng, chế tác dụng, điểm dược động học tác dụng khơng mong muốn Trình bày ngun tắc phác đồ điều trị lao Trình bày tác dụng, chế tác dụng, điểm dược động học tác dụng khơng mong muốn dapson clofazimin Nêu nguyên tắc phác đồ điều trị phong THUỐC CHỐNG LAO Lao bệnh nhiễm khuẩn phổ biến trực khuẩn lao gây nên chữa khỏi hoàn toàn Trực khuẩn lao gây bệnh lao phổi quan khác loại vi khuẩn kháng cồn, kháng acid, sống mơi trường ưa khí, phát triển chậm (chu kỳ phân chia khoảng 20 giờ) Màng tế bào trực khuẩn lao cấu tạo ba lớp: phospholipid cùng, polysacharid liên kết với peptidoglycan Các peptidoglycan gắn với arabingolactose acid mycolic lớp Acid mycolic liên kết với lipid phức tạp myosid, peptidoglycolipid, phenolglycolipid Độ dày, mỏng chứa nhiều hay lipid màng tế bào ảnh hưởng rõ rệt đến khuếch tán thuốc chống lao vào tế bào sức đề kháng vi khuẩn với tác nhân hố học lý học từ bên ngồi Trong thể, vi khuẩn lao tồn dạng quần thể vùng tổn thương khác Các quần thể chịu tác động thuốc chống lao mức độ khác - Quần thể hang lao gọi quần thể A Trong hang lao có pH trung tính, lượng oxy dồi dào, vi khuẩn nằm tế bào phát triển nhanh, mạnh nên số lượng vi khuẩn nhiều, dễ xuất đột biến kháng thuốc Quần thể bị tiêu diệt nhanh rifampicin, INH streptomycin - Quần thể đại thực bào gọi quần thể B Trong đại thực bào pH acid, số lượng vi khuẩn phát triển chậm có khả sống sót cao nên tồn dai dẳng gây nguy tái phát bệnh lao Pyrazinamid có tác dụng tốt với quần thể Rifampicin có tác dụng, INH tác dụng cịn streptomycin khơng có tác dụng với loại quần thể - Quần thể nằm ổ bã đậu gọi quần thể C Ổ bã đậu vùng oxy, có pH trung tính, vi khuẩn chuyển hoá đợt ngắn nên phát triển chậm, có rifampicin có tác dụng với quần thể vi khuẩn - Quần thể nằm tổn thương xơ, vơi hố gọi quần thể D Số lượng vi khuẩn lao không lớn không phát triển gọi trực khuẩn "ngủ" Các thuốc chống lao tác dụng quần thể vi khuẩn file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 211 of 224 Mục tiêu quan trọng điều trị lao dùng thuốc để tiêu diệt tất quần thể, đặc biệt quần thể B, C Ngoài ra, tuỳ theo thể bệnh dùng số phương pháp điều trị thích hợp phẫu thuật, cắt lọc, bó bột chọc hút Hiện thuốc chống lao chia thành hai nhóm: Nhóm I: Là thuốc chống lao thường dùng, có số điều trị cao, tác dụng không mong muốn: isoniazid (INH, Rimifon), rifampicin, ethambutol, streptomycin pyrazinamid Nhóm II: Là thuốc dùng hơn, dùng thay vi khuẩn lao kháng thuốc, có phạm vi điều trị hẹp, có nhiều tác dụng không mong muốn: ethionamid, para - aminosalicylic (PAS), cycloserin, amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon, fluorquinolon azithromycin, clarythromycin 1.1 Các thuốc chống lao thường dùng 1.1.1 Isoniazid (Rimifon, INH, H) Là dẫn xuất acid isonicotinic, vừa có tác dụng kìm khuẩn, vừa có tác dụng diệt khuẩn Nồng độ ức chế tối thiểu trực khuẩn lao 0,025 - 0,05 g/mL Khi nồng độ cao 500 g/mL, thuốc có tác dụng ức chế phát triển vi khuẩn khác Thuốc có tác dụng vi khuẩn nhân lên tế bào, kể môi trường nuôi cấy 1.1.1.1 Cơ chế tác dụng Mặc dù isoniazid sử dụng điều trị lao từ vài thập kỷ đến coi thuốc số điều trị tất thể lao chế tác dụng thuốc cịn chưa giải thích đầy đủ Theo Takayama cộng (1975), acid mycolic thành phần quan trọng cấu trúc màng trực khuẩn lao Giai đoạn đầu trình tổng hợp mycolic kéo dài mạch acid nhờ desaturase Với nồng độ thấp INH, enzym bị ức chế làm ngăn cản kéo dài mạch acid mycolic giảm số lượng lipid màng vi khuẩn, vi khuẩn khơng phát triển Ngồi ra, số tác giả cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ ức chế cạnh tranh với nicotinamid pyridoxin làm rối loạn chuyển hoá trực khuẩn lao 1.1.1.2 Dược động học Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Sau uống - giờ, nồng độ thuốc máu đạt tới - g/mL Thức ăn thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc Isoniazid khuếch tán nhanh vào tế bào dịch màng phổi, dịch cổ trướng nước não tuỷ, chất bã đậu, nước bọt, da, Nồng độ thuốc dịch não tuỷ tương đương với nồng độ máu Thuốc chuyển hoá gan nhờ phản ứng acetyl hoá, thuỷ phân liên hợp với glycin Sự acetyl hố isoniazid thơng qua acetyltransferase có tính di truyền Ở người có hoạt tính enzym mạnh, thời gian bán thải thuốc khoảng giờ, người có hoạt tính enzym yếu thời gian bán thải thuốc khoảng Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận Sau dùng thuốc 24 giờ, thuốc thải trừ khoảng 75 - 95% file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 212 of 224 dạng chuyển hoá Gần đây, số tác giả cho dạng acetyl hoá INH khử acetyl thể tạo thành dạng cịn hoạt tính 1.1.1.3 Tác dụng khơng mong muốn - Dị ứng thuốc, buồn nơn, nơn, chóng mặt, táo bón, khơ miệng, thối hố bạch cầu hạt, thiếu máu - Viêm dây thần kinh ngoại vi chiếm 10 - 20%, đặc biệt hay gặp bệnh nhân dùng liều cao, kéo dài, nghiện rượu, suy dinh dưỡng tăng glucose máu Vitamin B6 làm hạn chế tác dụng không mong muốn isoniazid - Viêm dây thần kinh thị giác - Vàng da, viêm gan hoại tử tế bào gan thường hay gặp người 50 tuổi người có hoạt tính acetyltransferase yếu Cơ chế gây tổn thương gan isoniazid đến chưa giải thích đầy đủ Có giả thuyết cho rằng, acetylhydrazin chất chuyển hoá isoniazid bị chuyển hoá qua cytocrom - P450 sinh gốc tự gây tổn thương tế bào gan Một số thuốc gây cảm ứng cytocrom - P450 phenobarbital, rifamycin gây tăng tổn thương gan INH - Isoniazid ức chế hydroxyl hố phenytoin, gây ngộ độc phenytoin điều trị phối hợp thuốc 1.1.1.4 Áp dụng điều trị - Rimifon: viên nén 50 - 100 - 300 mg; Ống tiêm mL chứa 50 mg 100 mg/mL; Siro 10 mg/mL - Phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị tất thể lao Người lớn dùng mg/kg thể trọng, trẻ em 10 - 20 mg/kg thể trọng, tối đa 300 mg/24 - Thuốc dùng dự phịng cho người có test tuberculin dương tính bệnh nhân sau điều trị công thuốc chống lao Người lớn dùng 300 mg/24 giờ, trẻ em 10 mg/kg thể trọng, tối đa 300 mg/24 kéo dài - tháng Khi điều trị, cần dùng kèm vitamin B6: 10 - 50 mg/24 để giảm bớt tác dụng không mong muốn INH 1.1.2 Rifampicin (RMP,R) Rifamycin từ họ kháng sinh có cấu trúc giống chiết xuất từ Streptomyces mediterranei Rifampicin kháng sinh bán tổng hợp từ rifamycin B có tác dụng diệt khuẩn ngồi tế bào, chuyển hoá thải trừ chậm so với chất nhóm 1.1.2.1 Tác dụng Thuốc khơng có tác dụng diệt trực khuẩn lao, phong, mà diệt vi khuẩn Gram âm, E coli, trực khuẩn mủ xanh, Haemophilus influenzae, Nesseria meningitis Rifampicin diệt vi khuẩn ngồi tế bào Trong mơi trường acid, tác dụng thuốc mạnh file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 213 of 224 gấp lần 1.1.2.2 Cơ chế tác dụng Rifampicin gắn vào chuỗi  ARN - polymerase phụ thuộc ADN vi khuẩn làm ngăn cản tạo thành chuỗi ban đầu trình tổng hợp ARN Thuốc không ức chế ARN - polymerase người động vật liều điều trị Khi dùng liều cao gấp nhiều lần liều điều trị, thuốc gây ức chế ARN - polymerase ty thể tế bào động vật 1.1.2.3 Dược động học Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá Sau uống - giờ, đạt nồng độ tối đa máu Acid amino salicylic làm chậm hấp thu thuốc Trong máu, thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 75 - 80% Đường thải trừ chủ yếu thuốc qua gan thận Ngồi ra, thuốc cịn thải trừ qua nước bọt, đờm, nước mắt, làm cho dịch có màu đỏ da cam Thời gian bán thải thuốc khoảng 1,5 - Khi chức gan giảm, thời gian bán thải thuốc kéo dài Ngược lại, tự gây cảm ứng hệ enzym oxy hoá thuốc gan, sau điều trị khoảng 14 ngày thời gian bán thải thuốc bị rút ngắn lại Thuốc có chu kỳ gan - ruột Rifampicin làm tăng chuyển hố số thuốc thơng qua tác dụng gây cảm ứng cytocrom - P450 như: thuốc tránh thai, phong toả  - adrenergic, chẹn kênh calci, diazepam, quinidin, digitoxin, prednisolon, sulfonylurea, số thuốc chống đông máu 1.1.2.4 Tác dụng khơng mong muốn Thuốc có tác dụng khơng mong muốn, song gặp số người: - Phát ban 0,8%; buồn nôn, nôn (1,5%); Sốt (0,5%); rối loạn tạo máu - Vàng da, viêm gan hay gặp người có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu cao tuổi Tác dụng không mong muốn tăng lên dùng phối hợp với isoniazid 1.1.2.5 Áp dụng điều trị - Chế phẩm Rifampicin (Rifampin, Rimactan, Rifadin) viên nang viên nén 150 - 300 mg, siro 100mg/mL, dung dịch tiêm truyền 300 - 600 mg/lọ - Phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị thể lao, không dùng đơn độc rifampicin điều trị lao Ngoài thuốc định số bệnh nhiễm khuẩn vi khuẩn nhậy cảm gây nên - Liều dùng cho người lớn lần ngày 10 - 20mg/kg thể trọng, tối đa 600 mg/24 - Không dùng thuốc người giảm chức gan điều trị cần theo dõi chức gan thường xuyên 1.1.3 Ethambutol (EMB, E) 1.1.3.1 Tác dụng file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 214 of 224 Là thuốc tổng hợp, tan mạnh nước vững bền nhiệt độ cao, có tác dụng kìm trực khuẩn lao mạnh kỳ nhân lên, khơng có tác dụng vi khuẩn khác 1.1.3.2 Cơ chế tác dụng Theo Takayama cộng (1979), ethambutol có tác dụng kìm khuẩn ức chế nhập acid mycolic vào thành tế bào trực khuẩn lao, làm rối loạn tạo màng trực khuẩn lao Ngoài ra, số tác giả cho ethambutol gây rối loạn tổng hợp acid nhân thông qua ức chế cạnh tranh với polyamin tạo chelat với Zn2+ Cu2+ 1.1.3.3 Dược động học Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, sau uống - giờ, đạt nồng độ tối đa máu Trong thể, thuốc tập trung cao mô chứa nhiều Zn2+, Cu2+, đặc biệt thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tụy Sau 24 giờ, nửa lượng thuốc uống vào thải ngồi qua thận, 15% dạng chuyển hố 1.1.3.4 Tác dụng không mong muốn Khi điều trị lao ethambutol gặp số tác dụng khơng mong muốn như: rối loạn tiêu hoá, đau đầu, đau bụng, đau khớp, phát ban, sốt, viêm dây thần kinh ngoại vi, nặng viêm dây thần kinh thị giác gây rối loạn nhận biết màu sắc Cắt nghĩa cho tổn thương thị giác, có tác giả cho dây thần kinh thị giác chứa nhiều Zn2+, ethambutol tạo chelat với Z2+ gây viêm 1.1.3.5 Áp dụng điều trị Ethambutol viên nén 100 đến 400 mg phối hợp với thuốc chống lao để điều trị thể lao, người lớn uống liều khởi đầu 25 mg/kg/ngày tháng sau giảm liều xuống 15 mg/kg/ngày Trẻ em uống 15 mg/kg/ngày Khơng dùng cho người có thai, cho bú, trẻ em tuổi người có viêm thần kinh thị giác giảm thị lực 1.1.4 Streptomycin (SM, S) Là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid có tác dụng diệt trực khuẩn lao mạnh đặc biệt vi khuẩn hang lao số vi khuẩn Gram (+) Gram (-) Nồng độ 10  g/mL có tác dụng diệt trực khuẩn lao Được phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị lao Tiêm bắp ngày cách ngày liều 15 mg/kg thể trọng, tối đa không vượt g/ngày Đối với người cao tuổi, liều dùng 500 - 750 mg/ngày Dược động học, chế tác dụng, tác dụng không mong muốn chống định thuốc xin đọc "kháng sinh nhóm aminoglycosid" 1.1.5 Pyrazinamid(Z, PZA) 1.1.5.1 Tác dụng Là thuốc có nguồn gốc tổng hợp, tan nước, tác dụng mạnh mơi trường acid, có tác dụng kìm khuẩn lao có cấu trúc tương tự nicotinamid Thuốc diệt trực khuẩn lao đại thực bào file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 215 of 224 có pH acid tế bào đơn nhân với nồng độ 12,5 g/mL, đặc biệt vi khuẩn nhân lên Cơ chế: chưa biết dù cấu trúc gần giống acid nicotinic INH 1.1.5.2 Dược động học Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Uống sau hai đạt nồng độ tối đa máu khuếch tán nhanh vào mô dịch thể Thuốc qua hàng rào máu não tốt nên có hiệu điều trị cao lao màng não Thời gian bán thải thuốc khoảng 10 đến 16 1.1.5.3 Tác dụng không mong muốn Thuốc gây số tác dụng không mong muốn như: đau bụng, chán ăn, buồn nôn, nôn, sốt, nhức đầu, đau khớp Đặc biệt lưu ý, thuốc gây tổn thương tế bào gan, vàng da 15% số bệnh nhân Do vậy, điều trị cần kiểm tra chức gan trước điều trị Nếu có dấu hiệu giảm chức gan phải ngừng thuốc Do cạnh tranh với acid uric hệ vận chuyển tích cực ống thận, pyrazinamid gây tăng acid uric máu Pyrazinamid làm giảm tác dụng hạ acid uric probenecid, aspirin, vitamin C làm tăng tác dụng hạ glucose máu thuốc nhóm sulfonylurea 1.1.5.4 Áp dụng điều trị Viên nén 500 mg Pyrazinamid thường phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị lao tháng đầu, sau thay thuốc khác Liều trung bình người lớn 1,5 - 2,0 g/ngày trẻ em 35 mg/kg/ngày 1.2 Các thuốc chống lao khác 1.2.1 Ethionamid - Là thuốc vừa kìm khuẩn vừa diệt khuẩn (do ức chế tổng hợp acid mycolic) Uống hấp thu từ từ qua đường tiêu hoá, sau đạt nồng độ tối đa máu thải trừ chủ yếu qua thận dạng chuyển hoá - Thuốc định vi khuẩn lao kháng với thuốc nhóm I Ngồi ra, ethionamid dùng phối hợp với dapson, rifampin để điều trị phong với liều 10 mg/kg thể trọng - Một số tác dụng khơng mong muốn gặp như: chán ăn, buồn nôn, nôn, lỏng, rối loạn thần kinh trung ương (đau đầu, co giật, ngủ), viêm dây thần kinh ngoại vi Ethionamid gây rối loạn chức gan, cần phải theo dõi chức gan trước điều trị - Thuốc dùng với liều tăng dần Khởi đầu 500 mg cách ngày tăng 125 mg đến đạt 15 - 20 mg/kg thể trọng không vượt gam/24giờ 1.2.2 Acid paraaminosalicylic (PAS) Là thuốc kìm trực khuẩn lao có chế tác dụng giống sulfonamid, khơng có tác dụng vi khuẩn khác Liều dùng: 200 - 300 mg/kg/ngày, tối đa 14 - 16 g/ngày PAS gây ỉa lỏng, nơn, file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 216 of 224 đau bụng Để hạn chế tác dụng không mong muốn, cần uống vào lúc no 1.2.3 Một số kháng sinh khác có tác dụng chống lao - Kanamycin amikacin có nồng độ ức chế tối thiểu với trực khuẩn lao 10 g/mL Liều điều trị lao g/24 - Capreomycin peptid vịng có tác dụng chống lao với liều 15 - 30 mg/kg/24 - Ofloxacin ciprofloxacin hai kháng sinh nhóm fluorquinolon có nồng độ tổ chức phổi cao huyết tương có nồng độ ức chế tối thiểu trực khuẩn lao thấp từ 0,25 - g/mL Trong điều trị lao ciprofloxacin uống 1,5 g chia lần/ngày; ofloxacin uống 600 - 800 mg/ngày - Azithromycin clarithromycin hai macrolid có tác dụng trực khuẩn lao định trực khuẩn lao kháng thuốc chống lao - Cycloserin định điều trị lao với liều 15 - 200 mg/kg/ngày Chi tiết xem "Thuốc kháng sinh" 1.2.4 Thiacetazon (Amithiozon) Là thuốc kìm khuẩn Có hoạt tính chống lao với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) g/mL Trong lâm sàng phối hợp với INH để điều trị lao Liều dùng ngày 150mg 1.2.5 Clofazimin Thuốc dùng cho bệnh nhân có trực khuẩn lao đa kháng thuốc với liều dùng 200 mg/24 (Chi tiết đọc "Thuốc điều trị phong") 1.3 Sự kháng thuốc vi khuẩn lao Tỷ lệ vi khuẩn lao kháng thuốc ngày tăng, nguyên nhân chủ yếu dùng thuốc không phác đồ phối hợp, liều lượng thời gian dùng thuốc chất lượng thuốc Sự kháng thuốc xếp thành ba loại: - Kháng thuốc tiên phát: kháng thuốc xảy bệnh nhân chưa dùng thuốc chống lao lần Nguyên nhân vi khuẩn lao kháng thuốc lan truyền từ bệnh nhân khác sang - Kháng thuốc mắc phải hay gọi kháng thuốc thứ phát: kháng thuốc sau dùng thuốc chống lao tháng Nguyên nhân dùng thuốc không liều lượng phối hợp thuốc không gây nên chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc - Đa kháng thuốc tượng vi khuẩn lao kháng lại hai loại thuốc chống lao có kháng rifampicin INH kháng với thuốc chống lao khác Để đối phó với kháng thuốc vi khuẩn lao, ngăn ngừa chọn lọc tạo chủng kháng thuốc file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 217 of 224 lan truyền chủng kháng thuốc cộng đồng, cần phải áp dụng nguyên tắc điều trị lao 1.4 Nguyên tắc dùng thuốc chống lao số phác đồ điều trị lao 1.4.1 Nguyên tắc dùng thuốc chống lao - Để giảm tỷ lệ kháng thuốc rút ngắn thời gian điều trị, thuốc chống lao dùng lúc (vào thời gian định ngày) loại thuốc 24 phối hợp - thuốc giai đoạn công - tháng đầu, sau chuyển sang điều trị trì - Cần phải cấy vi khuẩn làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp - Phối hợp thuốc theo tính tác dụng nhằm nâng cao hiệu điều trị giảm tác dụng không mong muốn Thường phối hợp thuốc vừa diệt khuẩn tế bào tế bào với thuốc diệt khuẩn thể phát triển thể "ủ bệnh" - Điều trị liên tục, khơng ngắt qng, tháng kéo dài - 12 tháng - Trị liệu ngắn ngày có kiểm sốt trực tiếp (DOTS = directly observed treatment short course) - Liệu pháp dự phòng INH tháng cho người tiếp xúc với bệnh nhân có khả bị lao, chưa có dấu hiệu nhiễm khuẩn người có test tuberculin rộng 10 mm người trước bị lao thể không hoạt động dùng thuốc ức chế miễn dịch - Thường xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc - Trong trường hợp trực khuẩn lao kháng với thuốc chống lao thường dùng có tác dụng khơng mong muốn mà bệnh nhân chấp nhận lựa chọn thuốc chống lao khác 1.4.2 Một số phác đồ điều trị lao Việt Nam Dựa phác đồ điều trị lao Tổ chức Y tế Thế giới, chương trình chống lao Quốc gia đề xuất số phác đồ áp dụng cho điều trị lao Việt Nam 1.4.2.1 Người bệnh chưa chữa lao 2SRHZ/6HE - Điều trị công tháng liên tục dùng loại thuốc S (SM); H (INH); R (RMP); Z (PZA) ngày - Điều trị trì ngày liên tục tháng với thuốc H E (EMB) 1.4.2.2 Người bệnh có lao tái phát thất bại điều trị 2SHRZE/1HRZE/5H3 R3 E3* - Điều trị công ngày liên tục hai tháng với loại thuốc SHRZE, tháng dùng ngày loại thuốc HRZE file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 218 of 224 - Sau điều trị trì loại thuốc H, R, E tuần dùng ba lần cách quãng tháng liên tục * H: Isoniazid R: Rifampicin Z: pyrazinamid S: Streptomycin E: Ethambutol Số trước chữ thời gian điều trị tính tháng; chữ số sau chữ số ngày dùng thuốc tuần, khơng có chữ số dùng thuốc ngày THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG Bệnh phong bệnh nhiễm khuẩn Mycobacterium leprae Nếu điều trị sớm đúng, bệnh phong khỏi, khơng để lại di chứng Hiện nay, ba thuốc chủ yếu điều trị phong là: dapson, rifampicin clofazimin 2.1 Dapson (DDS) Là dẫn xuất - diamino diphenyl sulfon cấu trúc gần giống para - acid aminobenzoic có tác dụng kìm trực khuẩn phong Mặc dù, tổng hợp từ năm 1940, đến DDS coi thuốc quan trọng điều trị phong 2.1.1 Dược động học Thuốc hấp thu gần hoàn toàn qua ống tiêu hoá Uống 100mg, sau 24 đạt nồng độ máu gấp 50 - 100 lần nồng độ ức chế tối thiểu Trong máu, thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 50% khuếch tán nhanh vào tổ chức: da, cơ, gan, thận dịch não tuỷ Dapson chuyển hoá gan nhờ phản ứng acetyl hoá tạo thành monoacetyl - DDS khơng có tác dụng kìm khuẩn Sự chuyển hố DDS mang tính di truyền Thận mật đường thải trừ chủ yếu thuốc Do có chu kỳ gan - ruột, nên thuốc tồn lâu thể, thời gian bán thải thuốc khoảng 28 2.1.2 Tác dụng chế tác dụng Dapson có tác dụng kìm trực khuẩn phong, không diệt khuẩn Cơ chế tác dụng giống sulfonamid Cơ chế chi tiết đọc "Thuốc kháng sinh", phần "sulfamid" 2.1.3 Tác dụng không mong muốn Dùng Dapson gặp số tác dụng khơng mong muốn sau: - Buồn nôn, nôn, đau đầu, phát ban da - Rối loạn tâm thần, viêm dây thần kinh ngoại vi - Thiếu máu tan máu, đặc biệt hay gặp người có thiếu hụt G6PD - Methemoglobin - Hội chứng "sulfon" hay "Jarish - Herxheimer" Hội chứng thường xuất sau dùng thuốc file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 219 of 224 - tuần Biểu hiện: sốt, vàng da, hoại tử gan, viêm da, met - Hb thiếu máu.Đây hội chứng nặng, cần phải ngừng thuốc hồi sức tích cực tránh tử vong 2.1.4 Áp dụng điều trị Do tỷ lệ trực khuẩn phong kháng thuốc ngày cao, nên từ năm 1982 Việt Nam không dùng riêng dapson để điều trị mà thường phối hợp với clofazimin rifampin Thuốc dạng viên nén 25 mg, 100mg uống khởi đầu liều thấp 50 mg/24 Nếu bệnh tiến triển không tốt, tăng liều lên 100 mg/24 trì năm Trong điều trị cần theo dõi công thức máu thường xuyên Ở bệnh nhân có dị ứng với thuốc, suy giảm chức gan, thiếu hụt G6PD met - hemoglobinreductase, chống định dùng thuốc 2.2 Rifampicin Là kháng sinh không diệt khuẩn lao vi khuẩn Gram (+), Gram (-) khác, mà cịn có khả diệt trực khuẩn phong mạnh So với dapson, thuốc khuếch tán vào mô thần kinh nên không làm giảm triệu chứng tổn thương thần kinh trực khuẩn phong gây nên Thuốc phối hợp với thuốc điều trị phong khác với liều 600mg/24 Chi tiết rifampicin đọc "Thuốc kháng sinh" "Thuốc chống lao" 2.3 Clofazimin (Lampren) Thuốc có tác dụng kìm khuẩn phong số vi khuẩn gây viêm loét da (Mycobacterium ulcerans) gây nên viêm phế quản mạn tính (Mycobacterium avium) Ngồi ra, clofazimin cịn có tác dụng chống viêm ngăn chặn phát triển nốt sần bệnh phong Theo Morrison Marley (1976), clofazimin có tác dụng kìm khuẩn thuốc gắn vào ADN trực khuẩn làm ức chế nhân đôi ADN Uống hấp thu nhanh tích lũy lâu mô Thận đường thải trừ chủ yếu thuốc Ngồi ra, thuốc cịn thải qua mồ Trong q trình dùng thuốc, gặp số tác dụng không mong muốn như: màu da, viêm ruột, tăng bạch cầu ưa acid Viên 100 mg - phối hợp với dapson rifampin điều trị số thể phong với liều 50 mg/24 100 - 300 mg/24 giờ/tuần Khi điều trị, cần theo dõi chức gan thận 2.4 Các thuốc điều trị phong khác 2.4.1 Sulfoxon Thuốc có cấu trúc tương tự dapson, hấp thu khơng hồn tồn qua đường tiêu hoá thải trừ chủ yếu qua mật qua phân Cơ chế tác dụng tác dụng không mong muốn thuốc giống dapson Thuốc dùng thay dapson để điều trị phong với liều 330mg/24 file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 220 of 224 2.4.2 Thalidomid Là thuốc an thần, có tác dụng điều trị phong, đặc biệt thể phong củ Liều dùng 100 300mg/24 Do gây quái thai, đặc biệt giai đoạn 24 - 36 tuần đầu thời kỳ thai nghén, nên thuốc dùng 2.4.3 Ethionamid Có tác dụng vừa kìm khuẩn vừa diệt khuẩn lao phong thay clofazimin trường hợp kháng clofazimin Liều dùng ngày 250 - 375mg Chi tiết đọc thêm "Thuốc chống lao" 2.5 Nguyên tắc số phác đồ điều trị phong Nhằm tăng hiệu điều trị, rút ngắn thời gian dùng thuốc hạn chế kháng thuốc trực khuẩn phong từ 1982, Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo số nguyên tắc điều trị phong sau: - Đa hố trị liệu, khơng dùng loại thuốc để điều trị phong thường dùng thuốc dapson, rifampicin clofazimin - Phối hợp hoá trị liệu với vật lý liệu pháp thể dục liệu pháp để tránh tàn phế - Uống thuốc liều lượng, phác đồ, đủ thời gian định kỳ theo dõi tác dụng lâm sàng, xét nghiệm vi khuẩn tác dụng không mong muốn - Thời gian điều trị kéo dài tuỳ thuộc vào mức độ nhiễm trực khuẩn 2.5.1 Phác đồ điều trị nhóm có nhiều trực khuẩn Dapson Rifampicin Clofazimin Thời gian điều trị Theo dõi 100 mg tự uống ngày 600 mg tháng uống lần có giám sát 300 mg tháng uống lần có giám sát + 50 mg ngày tự uống năm xét nghiệm tìm trực khuẩn âm tính Sau - - tháng (trong năm) 2.5.2 Phác đồ điều trị nhóm vi khuẩn Dapson 100mg tự ngày uống Rifampicin Thời gian điều trị Theo dõi 600mg tháng uống lần có giám sát tháng Sau - - - tháng (trong năm) 2.5.3 Phác đồ điều trị nhóm bệnh nhiều vi khuẩn trẻ em Clofazimin Cân nặng trẻ Rifampicin tháng có kiểm tra Dapson Hằng tháng có giám sát Hàng tuần, ngày tự Thời gian điều trị tự uống file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 221 of 224 (uống) (uống) ngày uống  20 kg 150 mg 100 mg 100 mg (hàng tuần) 25 mg Ít 21 - 30 kg 300 mg 150 - 200 mg 150 mg (hàng tuần) 25 - 50 mg năm đến 31 - 50 kg 450 mg 200 - 300 mg 50 mg (hàng tuần) 50 - 75 mg xét nghiệm âm tính 2.5.4 Phác đồ điều trị nhóm bệnh vi khuẩn trẻ em Cân nặng trẻ Rifampicin tháng có giám sát (uống) Dapson ngày tự uống  20kg 150 mg 25 mg 21 – 30 kg 300 mg 25 – 50 mg 31 – 50 kg 450 mg 50 – 70 mg Thời gian điều trị tháng TỰ LƯỢNG GIÁ Trình bày tác dụng, chế tác dụng, đặc điểm dược động học tác dụng không mong muốn INH nguyên tắc điều trị lao Trình bày tác dụng, chế tác dụng, đặc điểm dược động học tác dụng không mong muốn rifampicin, phác đồ điều trị lao Trình bày tác dụng, chế tác dụng, đặc điểm dược động học tác dụng không mong muốn ethambutol pyrazinamid Trình bày tác dụng, chế tác dụng, đặc điểm dược động học tác dụng không mong muốn cuả streptomycin Trình bày tác dụng, chế tác dụng, đặc điểm dược động học tác dụng khơng mong muốn cuả dapson Trình bày tác dụng, chế tác dụng, đặc điểm dược động học tác dụng khơng mong muốn cuả clofazimin Trình bày nguyên tắc phác đồ điều trị phong TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội (2000): Dược lâm sàng đại cương NXBYH file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 222 of 224 Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội (1998): Dược lý học – NXBYH Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội (2005): Dược lý học lâm sàng - tái lần thứ – NXBYH Bộ Y tế - Dược thư Quốc gia Việt Nam - lần xuất thứ – Hà Nội 2002 Bộ Y tế - Danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam lần thứ V (2005) Bộ môn Ký sinh trùng Trường Đại học Y Hà Nội (1997): Ký sinh trùng Y học - NXBYH Các môn Nội Trường Đại học Y Hà Nội (2000): Điều trị học Nội khoa - NXBYH American Medical Association (1993): Drug evaluation annual Bart Chernow (1994): The pharmacologic approach to the critically ill patient, 3rd edition Williams & Wilkins 10 Bertram G Katzung (2007): Basic and clinical pharmacology 10th edition Appleton & Lange USA 11 British national formulary (2004) BNF 47th British Medical Association and Royal pharmaceutical society of Great Britain 12 Bradley R Williams (1994): Essentials of clinical pharmacology in nursing, 2nd edition Springhouse corporation Pennsylvania 13 Cohen Y (2001): Pharmacologie Masson 14 Eric J Nestler (2001): Molecular neuropharmacology - McGraw - Hill Companies, Inc 15 Drug information (2002) American hospital formulary service (AHFS) 16 Goodman & Gilman’s (2006): The pharmacological basis of therapeutics 11th edition - McGraw - Hill 17 Graham Smith D.G (2002) Aronson J.K: Oxford textbook of clinical pharmacology and drug therapy 3rd edition - Oxford university press 18 Harrison’s principles of internal medicine (1998), 14th edition - McGraw - Hill 19 Ingeborg C Radde (1993): Pediatric pharmacology & therapeutics - Mosby 20 Lechat P (2002): Phamacologie médicale - Masson Paris 21 Martindale (2005) The complete drug reference, 34th edition 22 Michael J Neal (2002): Medical pharmacology at a glance, 4th edition Blackwell science 23 Page Cl., M Cintis, M Walker, B Hoffman (2007): Integrated pharmacology  3rd edition  Mosby Elsevier 24 PDR (2003) Physical desk references Edward R Barnhart 25 Rang and Dale's (2007): Pharmacology - 6th edition - Churchill Livingstone Elsevier 26 Smith and Reynard (1992): Textbook of pharmacology - W.B Saunders company 27 Wingard, L.B (1991): Human pharmacology Mosby file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Dược lý học - Bộ Y tế Page 223 of 224 28 Yakoub Aden Abdi (1995): Handbook of drugs for tropical parasitic infections 2nd edition Taylor & Francis Chịu trách nhiệm xuất bản: Chủ tịch HĐQT kiêm Tổng Giám đốc NGƠ TRẦN ÁI Phó Tổng Giám đốc kiêm Tổng biên tập NGUYỄN QUÝ THAO Chịu trách nhiệm nội dung: Chủ tịch HĐQT kiêm Giám đốc Công ty CP Sách ĐH  DN TRẦN NHẬT TÂN Biên tập sửa in: VŨ THỊ BÌNH Trình bày bìa: BÙI QUANG TUẤN Chế bản: THÁI SƠN DƯỢC LÝ HỌC  TẬP Mã số: 7K729M7 DAI In bản, (QĐ: ) khổ 19  27 cm, file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn 7/14/2011 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn