Tổng hợp và thử tác dụng ức chế indoleamin 2,3 dioxygenase 1 của một số dẫn chất acetamid mới mang khung 6 amino 1h indazol

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI VŨ CẨM TÚ TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG ỨC CHẾ INDOLEAMIN-2,3-DIOXYGENASE CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT ACETAMID MỚI MANG KHUNG 6-AMINO-1H-INDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI VŨ CẨM TÚ MÃ SINH VIÊN: 1701635 TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG ỨC CHẾ INDOLEAMIN-2,3-DIOXYGENASE CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT ACETAMID MỚI MANG KHUNG 6-AMINO-1H-INDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Trần Phƣơng Thảo ThS Ngơ Xn Hồng Nơi thực hiện: Bộ mơn Hố dƣợc HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Những dịng khóa luận tốt nghiệp mình, tơi xin đƣợc gửi lời cảm ơn sâu sắc đến ngƣời hỗ trợ, giúp đỡ động viên suốt thời gian thực nghiên cứu, giúp tơi hồn thành khóa luận cách tốt Trƣớc hết, xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành đến hai thầy cô hƣớng dẫn thực đề tài này, PGS.TS Trần Phƣơng Thảo – Bộ mơn Hóa dƣợc – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội ThS Ngơ Xn Hồng – Bộ mơn Hóa hữu – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội Thầy cô không hƣớng dẫn tận tình tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình nghiên cứu mà cịn cho tơi dẫn xác, kịp thời, lời khuyên động viên lúc gặp khó khăn Tơi xin gửi lời cảm ơn đến giảng viên, nghiên cứu viên anh chị kỹ thuật viên công tác Bộ mơn Hóa dƣợc – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, Khoa Hóa – Trƣờng Đại học Tự nhiên Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện cho thực khóa luận Lời cuối, tơi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè thành viên khác thực nghiên cứu Bộ mơn Hóa dƣợc, đặc biệt TS Dƣơng Tiến Anh, anh Nguyễn Hữu Long, anh Dƣơng Văn Hiếu, em Nguyễn Thị Huế, em Trƣơng Cao Minh, em Lê Thiên Bảo Long đồng hành, giúp đỡ, chia sẻ nỗi buồn vui khích lệ tơi suốt q trình thực khóa luận Hà Nội, ngày tháng Sinh viên Vũ Cẩm Tú năm MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 INDOLEAMIN-2,3-DIOXYGENASE VÀ BỆNH UNG THƢ 1.1.1 Khái niệm Indoleamin 2,3 dioxygenase 1.1.2 IDO1 dung nạp miễn dịch 1.1.3 Cơ chế ức chế miễn dịch IDO1 1.2 CẤU TRÚC CỦA IDO1 VÀ CÁC CHẤT ỨC CHẾ IDO1 1.2.1 Cấu trúc IDO1 1.2.2 Cấu trúc chất ức chế IDO1 1.2.3 Một số chất ức chế IDO1 đƣợc nghiên cứu 1.3 MỘT SỐ PHẢN ỨNG ĐƢỢC THỰC HIỆN TRONG ĐỀ TÀI 11 1.3.1 Phản ứng amid hóa 11 1.3.2 Phản ứng khử nhóm nitro thơm 13 CHƢƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ THIẾT BỊ 15 2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất 15 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 16 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 16 2.2.1 Tổng hợp hóa học 16 2.2.2 Đánh tác dụng ức chế IDO1 17 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.3.1 Tổng hợp hóa học 17 2.3.2 Thử tác dụng ức chế IDO1 18 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 41 3.1 HÓA HỌC 21 3.1.1 Tổng hợp hóa học 21 3.1.2 Kiểm tra độ tinh khiết 31 3.1.3 Xác định cấu trúc 32 3.2 THỬ TÁC DỤNG ỨC CHẾ IDO1 35 3.3 BÀN LUẬN 36 3.3.1 Các phản ứng tổng hợp hóa học 36 3.3.2 Khẳng định cấu trúc 40 3.3.3 Thử tác dụng ức chế IDO1 44 CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 47 PHỤ LỤC C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR H-NMR : Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon 13 : Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton 1-MT : 1-Methyltryptophan AcOH : Acid acetic AhR : Aryl hydrocarbon receptor Amg-1 :N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-((5-(p-tolyl)thiazolo[2,3-c][1,2,4]triazol3- yl)thio)acetamid APC : Tế bào trình diện kháng nguyên CDCl3 : Dicloromethan đƣợc deuteri hóa CDI : Carbonyldiimidazol d : Vạch đơi phổ NMR (doublet) DC : Tế bào đuôi gai DCM : Dicloromethan dd : Vạch chẻ đôi lần phổ NMR (doublet of doublet) DIPEA : N,N-Disopropylethylamin DMAP : 4-Dimethylaminopyridin DMF : N,N-dimethylformamid DMSO-d6 : Dimethylsulfoxid đƣợc deuteri hóa EA : Ethyl acetat EDC : 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid EDTANa2 : Natri ethylendiamintetraacetat eIF2-α : Hợp phần α Yếu tố khởi phát dịch mã Eukaryotic Initiation Factor (eIF2) GCN2 : General control nondipressible GLK-1 : Glucokinase HOBt : Hydroxybenzotriazol IDO : Indoleamin-2,3-dioxygenase IDO1 : Indoleamin-2,3-dioxygenase Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an IDO2 : Indoleamin-2,3-dioxygenase IFN-γ : Interferon γ IR : Phổ hồng ngoại MDSC : Tế bào ức chế có nguồn gốc dịng tủy MeOH : Methanol MS : Phổ khối lƣợng mTOR : Mechanistic target of rapamycin NF-κB : Protein kiểm soát phiên mã (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer) NK : Tế bào diệt tự nhiên PD-1 : Program cell death PI : 4-Phenylimidazol s : Vạch đơn phổ NMR (singlet) t : Vạch ba phổ NMR (triplet) TAM : Đại thực bào liên quan đến khối u TEA : Triethylamin TDO : Tryptophan-2,3-dioxygenase TF-β : Trasnforming growth factor β TLC : Sắc ký lớp mỏng Treg : Tế bào T điều hòa δ : Độ dịch chuyển hóa học Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục hóa chất sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.2 Cách pha dung dịch thử sinh học 19 Bảng 3.1 Chỉ số hóa lý hiệu suất tổng hợp chất Va-d 31 Bảng 3.2 Giá tri Rf nhiệt độ nóng chảy (tonc) dẫn chất Va-d 32 Bảng 3.3 Giá tri phổ MS chất mục tiêu Va-d 33 Bảng 3.4 Dữ liệu phổ IR chất Va-d 33 Bảng 3.5 Dữ liệu phổ cộng hƣởng từ 1H-NMR dẫn chất Va-d 34 Bảng 3.6 Dữ liệu phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR dẫn chất Va-dError! Bookmark Bảng 3.7 Kết thử ức chế IDO1 Va-d 36 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Con đƣờng kynurenin Hình 1.2 Sự dung nạp miễn dịch tế bào ung thƣ Hình 1.3 Ảnh hƣởng thiếu hụt trytophan đến dung nạp miễn dịch IDO1 Hình 1.4 Cơ chế gây dung nạp miễn dịch IDO1 Hình 1.5 Cấu trúc phức hợp IDO1-PI lối vào kênh nhập xuất chất Hình 1.6 Mơ hình cấu trúc chất ức chế IDO1 Hình 1.7 Công thức số chất ức chế IDO1 mang khung indol Hình 1.8 Cơng thức số chất ức chế IDO1 mang khung imidazol Hình 1.9 Cơng thức số chất ức chế IDO1 thuộc nhóm N-hydroxyamidin 10 Hình 1.10 Các chất ức chế IDO1 mang khung indazol 10 Hình 1.11 Các chất ức chế IDO1 mang khung 6-aminoindazol 11 Hình 3.1 Phổ IR chất Va 41 Hình 3.2 Phổ MS chất Va 42 Hình 3.3 Phổ 1H-NMR chất Va 43 Hình 3.4 Phổ 13C-NMR chất Va 44 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Quá trình tạo amid nhờ tác nhân acyl hóa 11 Sơ đồ 1.2 Cơ chế tạo acyl clorid từ acid carboxylic SOCl2 12 Sơ đồ 1.3 Phản ứng amid hóa one-pot với SOCl2 có mặt TEA DCM 12 Sơ đồ 1.4 Cơ chế tạo acyl clorid với (COCl)2 có mặt DMF 13 Sơ đồ 1.5 Cơ chế khử hóa nhóm nitro thơm với kim loại môi trƣờng acid 13 Sơ đồ 1.6 Cơ chế oxy hóa Sn(II) thành Sn(IV) tạo ion [HSnCl4]- 14 Sơ đồ 1.7 Khử hóa dẫn chất indazol SnCl2 alcol 14 Sơ đồ 3.1 Quy trình tổng hợp chung 22 Sơ đồ 3.2 Quy trình tổng hợp chất II 21 Sơ đồ 3.3 Quy trình tổng hợp chất III 21 Sơ đồ 3.4 Quy trình tổng hợp chất IVa-d 22 Sơ đồ 3.5 Quy trình tổng hợp chất IVa 23 Sơ đồ 3.6 Quy trình tổng hơp chất IVb 24 Sơ đồ 3.7 Quy trình tổng hơp chất IVc 25 Sơ đồ 3.8 Quy trình tổng hợp chất IVd 26 Sơ đồ 3.9 Quy trình tổng hợp chất Va-d 26 Sơ đồ 3.10 Quy trình tổng hợp chất Va 26 Sơ đồ 3.11 Quy trình tổng hợp chất Vb 28 Sơ đồ 3.12 Quy trình tổng hợp chất Vc 29 Sơ đồ 3.13 Quy trình tổng hợp chất Vd 30 Sơ đồ 3.14 Cơ chế hình thành hai sản phẩm alkyl 6-nitro-1H-indazol 37 Sơ đồ 3.15 Cơ chế thủy phân ester tạo acid 38 Sơ đồ 3.16 Cơ chế amid hóa tạo dẫn chất IVa-d 39 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an cell tolerogenicity Immunological investigations 2012, 41(6-7), 738-764 13 Hoang, N.X., et al Design, synthesis and bioevaluation of novel 6-substituted aminoindazole derivatives as anticancer agents RSC Advances 2020, 10(73), 45199-45206 14 Hornyák, L., Dobos, N., Koncz, G., Karányi, Z., Páll, D., Szabó, Z., & Székvưlgyi, L The role of indoleamine-2, 3-dioxygenase in cancer development, diagnostics, and therapy Frontiers in immunology 2018, 151 15 Kadam, H K., & Tilve, S G Advancement in methodologies for reduction of nitroarenes RSC advances 2015, 5(101), 83391-83407 16 Kim, R Cancer immunoediting: from immune surveillance to immune escape Cancer Immunotherapy 2007, 9-27 17 Leggio, A., et al One-pot synthesis of amides from carboxylic acids activated using thionyl chloride Rsc Advances 2016, 6(41), 34468-34475 18 Li, M., Bolduc, A R., Hoda, M N., Gamble, D N., Dolisca, S B., Bolduc, A K., & Johnson, T S The indoleamine 2, 3-dioxygenase pathway controls complement-dependent enhancement of chemo-radiation therapy against murine glioblastoma Journal for immunotherapy of cancer 2014, 2(1), 1-13 19 Liu, X., et al Inhibition Mechanism of Indoleamine 2, 3-Dioxygenase (IDO1) by Amidoxime Derivatives and Its Revelation in Drug Design: Comparative Molecular Dynamics Simulations Frontiers in Molecular Biosciences 2020, 6, 164 20 Löb, S., Königsrainer, A., Zieker, D., Brücher, B L., Rammensee, H G., Opelz, G., & Terness, P IDO1 and IDO2 are expressed in human tumors: levobut not dextro-1-methyl tryptophan inhibits tryptophan catabolism Cancer immunology, immunotherapy 2009, 58(1), 153-157 21 Mbongue, J C., Nicholas, D A., Torrez, T W., Kim, N S., Firek, A F., & Langridge, W H The role of indoleamine 2, 3-dioxygenase in immune suppression and autoimmunity Vaccines 2015, 3(3), 703-729 22 Mellor, A L., & Munn, D H IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism Nature Reviews Immunology 2004, 4(10), 762-774 23 Mellor, A L., Chandler, P., Lee, G K., Johnson, T., Keskin, D B., Lee, J., & Munn, D H Indoleamine 2, 3-dioxygenase, immunosuppression and pregnancy Journal of reproductive immunology 2002, 57(1-2), 143-150 24 Mellor, A L., Chandler, P., Baban, B., Hansen, A M., Marshall, B., Pihkala, J., Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an & Munn, D H Specific subsets of murine dendritic cells acquire potent T cell regulatory functions following CTLA4-mediated induction of indoleamine 2, dioxygenase International immunology 2004, 16(10), 1391-1401 25 Mellor, A L., Lemos, H., & Huang, L Indoleamine 2, 3-dioxygenase and tolerance: where are we now? Frontiers in immunology 2017, 8, 1360 26 Metz, R., et al Novel Tryptophan Catabolic Enzyme IDO2 Is the Preferred Biochemical Target of the Antitumor Indoleamine 2,3-Dioxygenase Inhibitory Compound d-1-Methyl-Tryptophan Cancer Research 2007, 67(15), 70827087 27 Moon, Y W., Hajjar, J., Hwu, P., & Naing, A Targeting the indoleamine 2, 3dioxygenase pathway in cancer Journal for immunotherapy of cancer 2015, 3(1), 1-10 28 Munn, D H., & Mellor, A L IDO Pathway: Effect on Foxp3+ Tregs and Cancer Cancer Immunotherapy 2013, 583-596 29 Munn, D H., Shafizadeh, E., Attwood, J T., Bondarev, I., Pashine, A., & Mellor, A L Inhibition of T cell proliferation by macrophage tryptophan catabolism The Journal of experimental medicine 1999, 189(9), 1363-1372 30 Munn, D H., Sharma, M D., Baban, B., Harding, H P., Zhang, Y., Ron, D., & Mellor, A L GCN2 kinase in T cells mediates proliferative arrest and anergy induction in response to indoleamine 2, 3-dioxygenase Immunity 2005, 22(5), 633-642 31 Najfeld, V., Menninger, J., Muhleman, D., Comings, D E., & Gupta, S L Localization of indoleamine 2, 3-dioxygenase gene (INDO) to chromosome 8p12→ p11 by fluorescent in situ hybridization Cytogenetic and Genome Research 1993, 64(3-4), 231-232 32 Nguyen, N.T., et al Aryl hydrocarbon receptor negatively regulates dendritic cell immunogenicity via a kynurenine-dependent mechanism Proceedings of the National Academy of Sciences 2010, 107(46), 19961-19966 33 Orlandi, M., et al Recent Developments in the Reduction of Aromatic and Aliphatic Nitro Compounds to Amines Organic Process Research & Development 2016, 22(4), 430-445 34 Pandolfi, F., Cianci, R., Pagliari, D., Casciano, F., Bagala, C., Astone, A., & Barone, C The immune response to tumors as a tool toward immunotherapy Clinical and Developmental Immunology 2011, 2011 35 Peter, M E., Hadji, A., Murmann, A E., Brockway, S., Putzbach, W., Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Pattanayak, A., & Ceppi, P The role of CD95 and CD95 ligand in cancer Cell death & differentiation 2015, 22(4), 549-559 36 Pradhan, N., Paul, S., Deka, S J., Roy, A., Trivedi, V., & Manna, D Identification of Substituted 1H‐ Indazoles as Potent Inhibitors for Immunosuppressive Enzyme Indoleamine 2, 3‐ Dioxygenase ChemistrySelect 2017, 2(20), 5511-5517 37 Prendergast, G C., & Jaffee, E M Cancer immunologists and cancer biologists: why we didn't talk then but need to now Cancer Research 2007, 67(8), 3500-3504 38 Prendergast, G C., Smith, C., Thomas, S., Mandik-Nayak, L., Laury-Kleintop, L., Metz, R., & Muller, A J IDO in inflammatory programming and immune suppression in cancer In Tumor-induced immune suppression 2014, 311-346 39 Qian, S., He, T., Wang, W., He, Y., Zhang, M., Yang, L., & Wang, Z Discovery and preliminary structure–activity relationship of 1H-indazoles with promising indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO1) inhibition properties Bioorganic & Medicinal Chemistry 2016, 24(23), 6194-6205 40 Qian, S., Zhang, M., Chen, Q., He, Y., Wang, W., & Wang, Z IDO as a drug target for cancer immunotherapy: recent developments in IDO inhibitors discovery RSC advances 2016, 6(9), 7575-7581 41 R Selvan, S., P Dowling, J., K Kelly, W., & Lin, J Indoleamine 2, 3dioxygenase (IDO): biology and target in cancer immunotherapies Current cancer drug targets 2016, 16(9), 755-764 42 Röhrig, U F., Awad, L., Grosdidier, A., Larrieu, P., Stroobant, V., Colau, D., & Michielin, O Rational design of indoleamine 2, 3-dioxygenase inhibitors Journal of medicinal chemistry 2010, 53(3), 1172-1189 43 Soliman, H., Mediavilla-Varela, M., & Antonia, S Indoleamine 2, 3dioxygenase: is it an immune suppressor? Cancer journal (Sudbury, Mass.) 2010, 16(4) 44 Sugimoto, H., et al Crystal structure of human indoleamine 2,3-dioxygenase: Catalytic mechanism of O2 incorporation by a heme-containing dioxygenase Proceedings of the National Academy of Sciences 2006, 103(8), 2611-2616 45 Terness, P., Bauer, T M., Röse, L., Dufter, C., Watzlik, A., Simon, H., & Opelz, G Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2, 3dioxygenase–expressing dendritic cells: mediation of suppression by tryptophan metabolites The Journal of experimental medicine 2002, 196(4), 447-457 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 46 Wang, X X., Sun, S Y., Dong, Q Q., Wu, X X., Tang, W., & Xing, Y Q Recent advances in the discovery of indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO1) inhibitors MedChemComm 2019, 10(10), 1740-1754 47 Woodman, E.K., et al N, N′-Carbonyldiimidazole-Mediated Amide Coupling: Significant Rate Enhancement Achieved by Acid Catalysis with Imidazole· HCl Organic Process Research & Development 2009, 13(1), 106-113 48 Wu, H., Gong, J., & Liu, Y Indoleamine 2, 3-dioxygenase regulation of immune response Molecular medicine reports 2018, 17(4), 4867-4873 49 Yue, E.W., et al Discovery of Potent Competitive Inhibitors of Indoleamine 2,3-Dioxygenase with in Vivo Pharmacodynamic Activity and Efficacy in a Mouse Melanoma Model Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52(23), 73647367 50 Yue, E.W., et al INCB24360 (Epacadostat), a Highly Potent and Selective Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO1) Inhibitor for Immuno-oncology ACS Medicinal Chemistry Letters 2017, 8(5), 486-491 51 Zaher, S S., Germain, C., Fu, H., Larkin, D F., & George, A J 3hydroxykynurenine suppresses CD4+ T-cell proliferation, induces Tregulatory-cell development, and prolongs corneal allograft survival Investigative ophthalmology & visual science 2011, 52(5), 2640-2648 52 Zaidi, N., & Jaffee, E M Immunotherapy transforms cancer treatment The Journal of Clinical Investigation 2019, 129(1), 46-47 53 Zarour, H M., DeLeo, A., Finn, O J., & Storkus, W J Categories of tumor antigens Holland-Frei Cancer Medicine 2003 54 Zhang, S G., Liang, C G., & Zhang, W H Recent advances in indazolecontaining derivatives: synthesis and biological perspectives Molecules 2018, 23(11), 2783 55 Zhang, Y., Kang, S A., Mukherjee, T., Bale, S., Crane, B R., Begley, T P., & Ealick, S E Crystal structure and mechanism of tryptophan 2, 3-dioxygenase, a heme enzyme involved in tryptophan catabolism and in quinolinate biosynthesis Biochemistry 2007, 46(1), 145-155 56 Coluccia, Antonio, et al, New Inhibitors of Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1: Molecular Modeling Studies, Synthesis, and Biological Evaluation, Journal of Medicinal Chemistry 2016, 59(21), 9760-9773 57 Crosignani, Stefano, et al Discovery of a Novel and Selective Indoleamine 2,3Dioxygenase (IDO-1) Inhibitor 3-(5-Fluoro-1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an dione (EOS200271/PF-06840003) and Its Characterization as a Potential Clinical Candidate, Journal of Medicinal Chemistry 2017, 60(23), 9617-9629 58 Peng, Yi-Hui, et al Important Hydrogen Bond Networks in Indoleamine 2,3Dioxygenase (IDO1) Inhibitor Design Revealed by Crystal Structures of Imidazoleisoindole Derivatives with IDO1, Journal of Medicinal Chemistry 2015, 59(1), 282-293 59 Tojo, Shingo, et al Crystal Structures and Structure–Activity Relationships of Imidazothiazole Derivatives as IDO1 Inhibitors, ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(10), 1119-1123 60 Pradhan, Nirmalya, et al Identification of Substituted 1H-Indazoles as Potent Inhibitors for Immunosuppressive Enzyme Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1, ChemistrySelect 2017, 2(20), 5511-5517 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC Phụ lục Phổ IR chất Va Phụ lục Phổ IR chất Vb Phụ lục Phổ IR chất Vc Phụ lục Phổ IR chất Vd Phụ lục Phổ khối lƣợng chất Va Phụ lục Phổ khối lƣợng chất Vb Phụ lục Phổ khối lƣợng chất Vc Phụ lục Phổ khối lƣợng chất Vd Phụ lục Phổ 1H-NMR chất Va Phụ lục 10 Phổ 1H-NMR chất Vb Phụ lục 11 Phổ 1H-NMR chất Vc Phụ lục 12 Phổ 1H-NMR chất Vd Phụ lục 13 Phổ 13C-NMR chất Va Phụ lục 14 Phổ 13C-NMR chất Vb Phụ lục 15 Phổ 13C-NMR chất Vc Phụ lục 16 Phổ 13C-NMR chất Vd Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ IR chất Va Phụ lục Phổ IR chất Vb Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ IR chất Vc Phụ lục Phổ IR chất Vd Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ khối lƣợng chất Va Phụ lục Phổ khối lƣợng chất Vb Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ khối lƣợng chất Vc Phụ lục Phổ khối lƣợng chất Vd Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ 1H-NMR chất Va Phụ lục 10 Phổ 1H-NMR chất Vb Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 11 Phổ 1H-NMR chất Vc Phụ lục 12 Phổ 1H-NMR chất Vd Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 13 Phổ 13C-NMR chất Va Phụ lục 14 Phổ 13C-NMR chất Vb Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 15 Phổ 13C-NMR chất Vc Phụ lục 16 Phổ 13C-NMR chất Vd Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn