Quá trình tái bản DNA

Sinh học phân tử_Nhóm 11 BÀI 5: Q TRÌNH TÁI BẢN DNA (DNA REPLICATION) I Sự tái DNA chu kì tế bào: - Khi DNA tái chu kỳ tế bào? + DNA chép giai đoạn interphase, giai đoạn chu kỳ tế bào trước bốn giai đoạn nguyên phân: anaphase, prophase, prometaphase telophase Theo CyberBridge, trang web khoa học sống Đại học Harvard trì, chép DNA xảy giai đoạn S interphase https://i1.wp.com/cms.jackwestin.com/wp-content/uploads/2020/02/Cell-cycle-.jpg? resize=922%2C796&ssl=1 + Tế bào dành 90% thời gian chúng khoảng thời gian pha, tế bào phát triển, sản xuất protein, chép DNA chuẩn bị cho trình nguyên phân Cũng phần lại chu kỳ tế bào, q trình xảy theo giai đoạn, khơng phải tất lúc Interphase chia thành ba giai đoạn chính: G1, S G2 Trong giai đoạn S interphase, theo sau G1, tất nhiễm sắc thể chép Sau chép, tế bào bao gồm hai cromatide chị em + Mặc dù số lượng DNA thực tế tăng gấp đôi, thể đơn bội, số lượng nhiễm sắc thể, không đổi Tế bào người lưỡng bội sau nhân đơi, có nghĩa chúng trì số lượng 46 nhiễm sắc thể Nói cách khác, số lượng cromatide tăng gấp đôi trình chép Tuy nhiên, số lượng nhiễm sắc thể tâm động không thay đổi Sinh học phân tử_Nhóm 11 + Sau chép, interphase tiếp tục vào giai đoạn G2 nó, giai đoạn tổng hợp protein Sau đó, tế bào vào phần cịn lại chu kỳ tế bào vào G0 Theo CyberBridge, G0 giai đoạn pha tế bào khơng tái tạo, tế bào khơng hoạt động cần có tế bào - Tại tế bào tạo DNA trước nguyên phân xảy ra? + Một tế bào tạo DNA trước nguyên phân xảy ra, đó, có DNA cho tế bào sau trình nguyên phân xảy Vì tế bào cần DNA riêng nên phải có hai DNA diện tế bào trước phân chia thành hai + Nguyên phân trình phân chia tế bào để tạo tế bào giống hệt tế bào ban đầu Các tế bào xơma, chẳng hạn cơ, tóc da, trải qua trình nguyên phân thường xuyên người sinh vật khác Đây kiểu phân chia tế bào quan trọng cần thiết để tạo điều kiện sửa chữa tế bào bị tổn thương, tăng trưởng thay tế bào cũ tế bào + Khi tế bào tạo ra, tế bào phải có thư viện thông tin di truyền mà tất tế bào khác thể có quyền truy cập Bởi tất vật chất tế bào phải đến từ tế bào đầu tiên, tế bào ban đầu phải tạo DNA trước hồn thành q trình ngun phân Hai DNA tồn khoảng thời gian tế bào phải trải qua q trình ngun phân, từ 30 đến 90 phút số tế bào định người Khi trình phân chia tế bào hồn tất, hai tế bào có ADN giống hệt Sinh học phân tử_Nhóm 11 II Các mơ hình tái Dựa mơ hình DNA Watson Crick, giả thuyết mô hình tái DNA gồm: Cơ chế tái bán bảo toàn: a) Cơ chế tái prokaryote: - Đặc điểm tái tái theo phương thức bán bảo toàn (semiconservative replication) Tái bán bảo toàn nghĩa hai chuỗi tất phân tử DNA có: + Một chuỗi DNA cũ (từ hai chuỗi DNA mẹ) + Một chuỗi DNA (mới tổng hợp) - Mỗi lần tái có tách rời hai chuỗi DNA mẹ, đồng thời chuỗi mẹ tiến hành chép chuỗi con, chuỗi sau lại kết hợp với chuỗi mẹ - Vị trí mở xoắn kép tổng hợp DNA lúc DNA gọi chạc ba tái (replication fork) cấu trúc vùng tái có hình chữ Y Sự tổng hợp DNA gắn liền với việc mở xoắn DNA cũ b) Cơ chế tái eukaryote: - Sự tái tế bào eukaryote phức tạp so với tế bào prokaryote chế tái eukaryote tương tự prokaryote tiến hành theo nguyên tắc: + Hai hướng + Bổ sung, đối song song, theo chiều 5’ 3’ + Không liên tục hai chuỗi + Cần RNA primer - Tuy nhiên, có số điểm khác sau: + Trong prokaryote có điểm khởi đầu, tái eukaryote bắt đầu lúc nhiều điểm khởi đầu Điều cần thiết DNA eukaryote có chiều dài lớn + Vận tốc phát triển chạc ba tái eukaryote (khoảng 50 nucleotide/s) 1/10 so với E coli Cơ chế tái bảo toàn (conservative): Chỉ phân tử tạo thành mang sợi khuôn kết hợp với nhau, phân tử lại mang DNA hoàn toàn Cơ chế tái phân tán (dispersive): Các phân tử tạo thành mang phần khuôn DNA phần DNA tổng hợp ~•~ Cơ chế phân tử chép DNA: Sao chép DNA phụ thuộc vào nhiều enzyme, để thực cách hiệu DNA có chất sợi kép để chép, cấu trúc phải giải nén Vị trí tháo gỡ ban đầu gọi điểm khởi đầu trình chép Sau đó, enzyme khác thêm đoạn ADN vào sợi giải nén để tổng hợp hai phân tử ADN Điều gọi chép bán bảo tồn cách chép DNA chấp nhận nhiều Các chế chép DNA đề xuất khác bao gồm chép DNA bảo thủ chép DNA phân tán, chế bị bác bỏ Cấu trúc hình chữ Y tạo trình tháo xoắn chép DNA gọi ngã bar chép Sinh học phân tử_Nhóm 11 Hình 1: Phân tử DNA sợi kép ban đầu tách thành hai sợi đơn, sau chúng đóng vai trị khn mẫu để tổng hợp hai sợi Những sợi gọi sợi bổ sung cặp base nucleotide chúng “bổ sung” cho chuỗi mẫu ban đầu Do đó, adenine cytosine sợi ghép nối với thymine guanine tương ứng sợi Kết trình chép bán bảo toàn hai phân tử DNA có trình tự nucleotide giống hệt trình tự phân tử mẹ phân tử có mạch từ phân tử mẹ mạch tổng hợp Thực tế mạch bảo toàn từ phân tử mẹ khơng phải hai, lý mơ hình chép DNA gọi “bán bảo tồn” Hình 2: Khi bắt đầu q trình tự nhân đơi, ADN tháo xoắn, hai mạch ADN tách theo chiều dọc Các nucleotide mạch khuôn liên kết với nucleotide tự môi trường theo nguyên tắc bổ sung để dần hình thành mạch Hai mạch ADN tổng hợp theo chiều ngược Khi trình tự nhân đôi kết thúc, phân tử ADN tạo thành đóng xoắn sau chúng phân chia cho tế bào thông qua trình phân bào Kết quả: Từ phân tử DNA mẹ ban đầu hình thành nên DNA giống giống hệt DNA mẹ (Phương thức chép liên quan đến việc phân tách chuỗi gốc, nghĩa hai phân tử có chuỗi từ phân tử DNA mẹ Phương thức chép chứng minh nghiên cứu liên quan đến ly tâm DNA huỳnh quang.) Hình 3: Phương thức chép liên quan đến việc phân phối DNA cha mẹ vào DNA tổng hợp Các phân tử DNA có khảm DNA DNA mẹ Sinh học phân tử_Nhóm 11 III Thí nghiệm Meselson-Stahl: - Kiểu tái DNA xác định M Meselson F W Stahl vào năm 1958 - Thí nghiệm phân biệt phân tử DNA ban đầu DNA tổng hợp dựa vào phát triển E coli môi trường chứa đồng vị nặng ni-tơ N 15 trước chuyển sang môi trường chứa N14 Mật độ DNA qua hệ phân tích phương pháp ly tâm gradient tỷ trọng sử dụng CsCl - Những thí nghiệm Meselson Stahl (1957) chứng minh lý thuyết tái DNA theo kiểu bán báo tồn (Hình 4.1) Các tác giả nuôi cấy E coli nhiều hệ môi trường chứa 15NH4Cl làm nguồn cung cấp nitrogen Bằng cách này, DNA tổng hợp có 15N (15N chất phóng xạ nặng chất phóng xạ thơng thường 14N) Ở thời điểm định (thời điểm 0), tác giả chuyển nuôi cấy vào môi trường chứa 14NH4Cl Tiếp đến, sau thời gian đặn, họ phân tích DNA chiết xuất từ vi khuẩn phương pháp ly tâm theo gradient CsCl + Hình 4.1 Minh họa tái bán bảo toàn Sơ đồ trình bày hợp thành sợi đơi DNA sau: 0, 1, vòng chép H: chuỗi nặng (15N), L: chuỗi nhẹ (14N) - Kết thực nghiệm cho thấy: + Ở thời điểm 0: có phân tử tương ứng với DNA nặng 15N + Sau hệ môi trường chứa 14N: phân tử DNA gồm chuỗi nặng 15N (chuỗi mẹ) chuỗi nhẹ 14N (mới tổng hợp) + Sau hai hệ mơi trường chứa 14N: có hai phân tử lai (gồm chuỗi nặng chuỗi nhẹ) hai phân tử gồm chuỗi nhẹ khơng có chuỗi nặng Sinh học phân tử_Nhóm 11 IV Quy trình tái DNA: - Xảy giai đoạn interphase - Thành phần tham gia: + Protein nhận biết bám vào điểm khời đầu tái (ori) đễ hình thành phức hợp mở (ở E.coli dnaA) + DNA gyrase: mở cuộn DNA siêu xoắn phía trước chạc tái + Helicase: tháo xoán sợi DNA mạch kép, hình thành vùng sợi đơn (ở E.coli dnaB) + Primase: Tổng hợp đoạn mồi RNA (ở E.coli protein dnaG) + Protein SSB (single strand binding protein): bám vào vùng DNA sợi đơn Helicase tách ra, giữ tạm thời không cho DNA xoắn lại + DNA polymerase IlI: enzyme tham gia q trình tổng hợp DNA, có hoạt tính polymerase 5'-3' hoạt tính exonuclease 3'-5' + Topoisomerase : enzyme giúp DNA khơng cịn siêu xoắn - Quy trình: + Chuỗi xoắn kép DNA bao gồm mạch bắt cặp bổ sung + Mỗi mạch làm để tổng hợp nên mạch + Cách thức tái gọi mơ hình bảo thủ nửa (semiconservative) + Một mạch tổng hợp liên tục, mạch tổng hợp không liên tục (các đoạn ngắn sau nối lại) gọi chép bán liên tục + Cần mồi RNA primer - Sự chép DNA: + Enzyme helicase tháo xoắn DNA Sinh học phân tử_Nhóm 11 + Các SSB protein bám vào DNA để gúp chúng tách ra: Sinh học phân tử_Nhóm 11 - Enzyme Primase tạo RNA Primer mạch để giúp DNA Polymerase bắt đầu - Một mạch chép liên tục (leading trand) hướng vào ngã ba chép (replicating fork) - Một mạch chép không liên tục(lagging strand) tạo đoạn 1-2kb Okazaki theo hướng ngược lại (hướng khỏi ngã ba chép) - Điều đảm bảo hai mạch chép theo chiều 5’-3’: - Enzyme Exonuclease loại bỏ RNA Primer đầu: Sinh học phân tử_Nhóm 11 - Enzyme polymerase khác tổng hợp đoạn thiếu - Enzyme DNA Ligase nối đoạn okazaki lại - Kết tao sợi DNA giống hệt - Tái theo nguyên tắc bán bảo tồn (semi-conservative): Mơt sợi cũ làm khn, tổng hợp thêm sợi Sinh học phân tử_Nhóm 11 V DNA polymerase (ở EUK, VK, protein tham gia trình tái bản): DNA polymerase (DNA-dependent DNA polymerase) Đây enzyme chủ yếu tái bản, chịu trách nhiệm tổng hợp hai chuỗi DNA chạc tái - Có nhiều loại DNA polymerase α, β, γ, δ, ε khác phân tử lượng đặc tính hóa học - Polymerase γ phân bố ti thể polymerase lại nhân - Có tham gia nhiều protein chuyên biệt: kháng nguyên nhân tế bào phân chia giúp hoạt hóa cho phép polymerase δ, ε gắn ổn định với mạch khuôn; yếu tố chép RFA, RFC hỗ trợ cho hoạt động polymerase - Các đặc tính DNA pol:  Gắn nucleotitde vào 3’OH vào mồi 3’OH sợi tăng trưởng  Kéo dài chuỗi theo hướng 5’-3’ (dọc theo hướng 3’-5’ sợi khuôn)  DNA pol III kéo dài chuỗi DNA  DNA polymerase I loại bỏ RNA mồi nhờ cắt đầu 5’®3’ thay vào chỗ RNA mồi DNA khác  DNA polymerase II chưa rõ tác dụng, có lẽ tham gia vào q trình sửa chữa (thay đoạn DNA hỏng đoạn DNA bình thường) thay DNA polymerase I có khó khăn tổng hợp DNA - Về tốc độ làm việc, DNA polymerase khác Trong giây, DNA polymerase I gắn 10 dNTP DNA polymerase II gắn 0,5 dNTP DNA polymerase III gắn tới 150 dNTP Sinh học phân tử_Nhóm 11   Hoạt động DNA pol III sợi tiến chậm Mơ hình Korgberg: Sợi khn tạo vịng bao quanh DNA pol III Ở EU trình tái DNA giống PRO có số đặc trưng riêng  Trên số phân tử DNA khn q trình tái xảy đồng thời nhiều điểm  Vận tốc tái chậm Pro: + Pro: v= 500 Nu/s + EU: v= 50 Nu/s  Một số enzyme khác Pro: +DNA polymerase α +DNA polymerase β +DNA polymerase  +DNA polymerase  DNA polymerase I E Coli Do Kornberg phát năm 1955 DNA polymerase I E coli mang chuỗi polypeptide có khối lượng phân tử 109.000 Da với ba hoạt tính riêng biệt Nhiệm vụ DNA polymerase I xúc tác cho trình lắp ráp dNTP vào đầu 3’ tự đoạn mồi gắn DNA khuôn mẫu Kết sợi DNA dài dần phía đầu 3’ Enzyme dịch chuyển điểm đứt (nick) DNA, nick điểm đứt sợi DNA sợi đơi Chức enzyme sửa sai dọc theo phân tử DNA Nếu gặp chỗ sai sót, ngược lại để cắt bỏ sau tổng hợp DNA DNA polymerase I E coli mang chuỗi polypeptide có khối lượng phân tử (M) 109.000 Da với ba hoạt tính riêng biệt: - Hoạt tính polymerase 5’→3’ DNA polymerase I E coli xúc tác cho tổng hợp DNA theo chiều 5’→3’ cách bổ sung gốc nucleotide vào đầu tận 3’- OH tạo sợi phân tử DNA sợi đôi bị đứt - Hoạt tính exonuclease 3’→5’ DNA polymerase I E coli cắt chuỗi nucleotide đầu tự DNA, xúc tác cho thoái biến bậc thang từ đầu 3’ DNA sợi đôi sợi đơn khơng có dNTPs Trong trường hợp có dNTPs, hoạt tính exonuclease sợi đôi bị ức chế hoạt tính polymerase Trong q trình tổng hợp DNA, hoạt tính exonuclease thực chức đọc sửa (proofreading) cách cắt bỏ nucleotide lắp ráp sai - Hoạt tính exonuclease 5’→3’ DNA polymerase I E coli chuyển chỗ nucleotide từ phía 5’ điểm đứt bổ sung tức thời nucleotide từ phía 3’ tạo chuyển động điểm đứt dọc theo DNA – Xử lý thủy phân nhẹ cho polypeptide • Phần Klenow • Phần nhỏ Sinh học phân tử_Nhóm 11 - Ứng dụng chính: + Đánh dấu đoạn DNA để làm mẫu dò dịch chuyển điểm đứt + Khởi đầu cho tổng hợp sợi thứ hai tạo dịng cDNA + Xác định trình tự DNA phương pháp dideoxynucleotide Đoạn Klenow DNA polymerase I E coli Có chức năng: Polymerase hoạt tính 3’-5’ exonuclease giúp có khả đọc ngược (proofreading) – Nếu pol I thêm nt sai, bắt cặp base không – Pol I dừng lại, exonuclease loại bỏ nt không bắt cặp – Cho phép trình chép tiếp tục – Làm tăng tính trung thực q trình chép 5’→3’ exonuclease Hoạt tính cho phép pol I cắt đầu chuỗi DNA hình thành: • Loại bỏ thay chuỗi qua • Là chức khi: – Loại bỏ primer – Sửa chữa cho đứt (nick) Enzyme có tác dụng lấp đầy đầu khuyết 3’ DNA sợi đơi Do DNA polymerase I có ba hoạt tính, hoạt tính exonuclease 5’→3’ sử dụng nên Klenow dùng protease để cắt bớt đoạn có hoạt tính Vì vậy, khối lượng phân tử enzyme lại 76.000 Da (được gọi đoạn lớn DNA polymerase I) Sinh học phân tử_Nhóm 11 - Ứng dụng + Làm đầy đầu khuyết 3’ enzyme hạn chế tạo + Đánh dấu đầu tận đoạn DNA cách dùng [ a - 32P]dNTPs để làm đầy đầu khuyết 3’ + Đánh dấu đầu tận phân tử DNA mang đầu lồi 3’ Đầu tiên, hoạt tính exonuclease 3’→5’ loại bỏ đầu lồi 3’ để tạo đầu khuyết 3’ Sau đó, nhờ có mặt nồng độ cao tiền chất đánh dấu đồng vị phóng xạ, thoái biến bậc thang cân hợp dNTP đầu 3’ + Tổng hợp sợi thứ hai cDNA tạo dòng cDNA + Tổng hợp DNA sợi đôi từ khuôn mẫu sợi đơn phát sinh đột biến in vitro Polymerases II III -Hoạt tính Pol II khơng liên quan đến chép DNA -Pol I có vai trị chủ yếu sửa sai -Chỉ có pol III cần đến cho trình chép DNA -Pol III enzyme chép vi khuẩn Enzyme Pol III hoàn chỉnh  Pol III core tạo thành bởi: – Hoạt tính DNA polymerase nằm tiểu đơn vị – Hoạt tính 3’-5’exonuclease tìm thấy tiểu đơn vị – Vai trò tiểu đơn vị chưa rõ – Hoạt tính DNA-dependent ATPase nằm phức hợp chứa tiểu đơn vị  Cuối cùng, tiểu đơn vị β thêm vào tạo thành enzyme hoàn chỉnh (holoenzyme) Holoenzyme có chứa khoảng 10 tiểu đơn vị RNA polymerase (primase): tác động hình thành đoạn mồi RNA - DNA polymerase I: loại bỏ đoạn mồi RNA - DNA polymerase III (khác với loại trên) tác động tổng hợp DNA cách kéo dài đoạn mồi RNA DNA polymerase bacteriophage T4 (T4-infected E coli) Enzyme giống đoạn Klenow DNA polymerase I E coli DNA polymerase phage T4 (M = 114.000 Da) có hoạt tính polymerase 5’→3’ exonuclease 3’→5’ Tuy nhiên, hoạt tính exonuclease DNA polymerase phage T4 lớn DNA polymerase I đến 200 lần Đoạn Klenow phải cần có đoạn mồi (primer) tổng hợp DNA được, cịn DNA polymerase phage T4 khơng cần mồi tổng hợp DNA Sinh học phân tử_Nhóm 11 - Ứng dụng + Làm đầy đánh dấu đầu khuyết 3’ enzyme hạn chế tạo + Đánh dấu đầu tận phân tử DNA mang đầu lồi 3’, tương tự ứng dụng đoạn Klenow + Đánh dấu đoạn DNA để làm mẫu dò + Biến đổi đầu sole DNA sợi đôi thành đầu Taq DNA polymerase (Thermus aquaticus) Taq DNA polymerase (Taq pol) loại DNA polymerase chịu nhiệt (M = 65.000 Da) vi khuẩn Thermus aquaticus Enzyme dùng để kiểm tra có mặt không gen cách xúc tác cho tổng hợp gen điều kiện in vitro nhờ phản ứng chuỗi polymerase (PCR) (xem chương 3) Taq pol thay cho DNA polymerase I E coli có khả chịu nhiệt cao phù hợp với điều kiện phản ứng PCR, tổng hợp sợi DNA dài kb vòng 30 giây 72oC - Một hạn chế Taq pol xác khơng cao q trình chép bị chế đọc sửa (hoạt tính exonuclease 3’→5’) Enzyme Taq pol thương mại có tỷ lệ chép lỗi 1/10.000 nucleotide, tạo 16% sản phẩm PCR dài kb bị đột biến phản ứng khuếch đại Mặc dù có nhược điểm trên, Taq pol dùng thí nghiệm địi hỏi trình tự di truyền xác (như tạo dịng phân tử) Tuy nhiên, kết cho vector mang đoạn chèn (sản phẩm PCR) cần phải kiểm tra sequencing - Ưu điểm Taq pol sản xuất đoạn gen mang hai đầu lồi A Điều đặc biệt hữu ích “TA cloning” kỹ thuật mà vector (plasmid) sử dụng có sẵn hai đầu lồi T bổ sung với hai đầu lồi A sản phẩm PCR, nhờ làm tăng hiệu phản ứng gắn - Ngoài Taq pol, nhiều DNA polymerase chịu nhiệt khác đưa thị trường với chức chuyên biệt hay hoàn thiện Chẳng hạn: Pfu DNA polymerase (Pfu pol) tách chiết từ Pyrococcus furiosus, thường dùng thay cho, kết hợp, với Taq pol Enzyme ổn nhiệt có khả đọc sửa, cho tỷ lệ chép lỗi thấp Hoặc Tth DNA polymerase (Tth pol), tách chiết từ Thermus thermophilus, có khả hoạt động enzyme phiên mã ngược có mặt RNA khn mẫu ion Mn 2+; có diện DNA khn mẫu ion Mg 2+, Tth pol lại xúc tác phản ứng khuếch đại DNA Enzyme cho phép khuếch đại khn mẫu RNA thơng qua hình thành cDNA Sinh học phân tử_Nhóm 11 VI Q trình tái DNA nhân EUK PROK ( chế tái DNA EUK, mơ hình tái DNA ty thể) Quá trình tái DNA nhân tế bào EUK: Được nghiên cứu thơng qua q trình tái DNA simian virus 40 (SV40) enzyme eukaryote SV40 có gen ~5 kb vùng khởi đầu 65 bp Các nhà máy tái chứa yếu tố tái nồng độ cao Loại bỏ histone, nới lỏng sợi nhiễm sắc Hình thành phức hợp tiền tái (điểm khác so với vi khuẩn) ngừa trường hợp tái tổ hợp thừa Phức hợp nhận biết điểm khởi đầu (ORC) gồm tiểu đơn vị Orc 1-6 a) Vị trí khỏi đầu tái bản: Là vị trí chạc ba tái hình thành DNA NST, nằm phần NAT cách khoảng 50kb, thường giàu cặp AT Có nhiều điểm khởi đầu nhiễm sắc thể genome Có tham gia nhiều Pr chuyên biệt (VD: nhân tố gắn nhiễm sắc CAF-1) b) Hoạt hóa chọn lọc điểm khởi đầu tái bản: Các yếu tố chi phối bao gồm: thay đổi mức độ tập trung nucleotide, thay đổi cấu trúc sợi nhiễm sắc, tỉ lệ protein khởi động DNA c) Cơ chế tái DNA Eukaryote: DNA tái lần nhất/ chu kì tế bào Mức độ cyclin-dependent kinase (CDKs) chi phối hình thành hoạt hóa phức hợp tiền tái (pre-RC) Sửa sai (proofreading) Tỉ lệ sai sót 10-4 - 10-5/base pair DNA polymerase δ (exonuclease 3’ -5’) Kết thúc tái Khi chạc tái gặp hay đọc đến trình tự tín hiệu chuyên biệt cho kết thúc tái Mơ hình tái ty thể: Sinh học phân tử_Nhóm 11 https://www.nature.com/scitable/topicpage/cells-can-replicate-their-dna-precisely-6524830/ #:~:text=How%20is%20DNA%20replicated%3F,specific%20location%20called%20the %20origin https://www.thoughtco.com/dna-replication-3981005 https://byjus.com/biology/dna-replication-machinery-enzymes/ https://tai-lieu.com/tai-lieu/bai-giang-sinh-hoc-phan-tu-chuong-4-tinh-on-dinh-cua-dna-dnareplication-57865/ https://www.zun.vn/tai-lieu/giao-trinh-sinh-hoc-phan-tu-chuong-4-tai-ban-dna-4860/ https://www2.hcmuaf.edu.vn/data/nhtri/Chuong%203%20Qua%20trinh%20sao%20chep %20DNA(2).pdf https://www.youtube.com/watch?v=Qqe4thU-os8 https://www.youtube.com/watch?v=TNKWgcFPHqw Phạm Thành Hổ 2003 Di truyền học NXB Giáo dục, Hà Nội Lê Đức Trình 2001 Sinh học phân tử tế bào NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K and Watson JD 2002 Molecular Biology of the Cell 3rd ed Garland Publishing, Inc New York, USA Karp G 2002 Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments 3rd ed John Wiley & Sons, Inc New York, USA Lewin B 2000 Gene VII Oxford University Press, Oxford, UK Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Zipursky SL and Darnell J 2004 Molecular Cell Biology 5th ed Freeman and Company, New York, USA Watson JD, Hopkins NH, Roberts JW and Weiner AM 2004 Molecular Biology of the Gene The Benjamin/Cummings Publishing Company, Inc California, USA Weaver RF 2003 Molecular Biology 2nd ed McGraw-Hill Company, New York, USA THAM KHẢO THÊM HÌNH ẢNH TẠI LINK : http://www.sinhhocphantu.org/2018/06/taiban-dna.html