Thông tin tài liệu
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THẾ THỊNH NGHIÊN CỨU SỰ ĐA HÌNH VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐẾN ĐỘC TÍNH THUỐC CỦA MỘT SỐ GEN LIÊN QUAN ĐẾN QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA 6- MERCAPTOPURIN TỪ DỮ LIỆU GIẢI TRÌNH TỰ TỒN BỘ HỆ GEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THẾ THỊNH MÃ SINH VIÊN: 1601729 NGHIÊN CỨU SỰ ĐA HÌNH VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐẾN ĐỘC TÍNH THUỐC CỦA MỘT SỐ GEN LIẾN QUAN ĐẾN QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA 6- MERCAPTOPURIN TỪ DỮ LIỆU GIẢI TRÌNH TỰ TỒN BỘ HỆ GEN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Phùng Thanh Hương TS Võ Sỹ Nam Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa sinh- Đại học Dược Hà Nội Viện nghiên cứu Dữ liệu lớn Tập đoàn Vingroup HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin chân thành cảm ơn giúp đỡ PGS TS Phùng Thanh Hương, Bộ mơn Hóa sinh, Đại học Dược Hà Nội, người cô giáo nhiệt huyết, bên hỗ trợ định hướng cho nhiều cách xây dựng nội dung trình bày đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn TS Võ Sỹ Nam, trưởng phòng Tin y sinh ứng dụng, viện nghiên cứu Dữ liệu lớn, tập đồn Vingroup, tạo điều kiện cho tơi thực nghiên cứu Tiếp theo, muốn gửi lời cảm ơn chân thành tới Ths Nguyễn Thành Nguyên, chuyên viên phòng Tin y sinh ứng dụng, viện nghiên cứu Dữ liệu lớn, tập đồn Vingroup giúp tơi nhiều cho nhiều lời khuyên quý báu suốt trình nghiên cứu Viện Trân trọng cảm ơn thầy Bộ mơn Hóa sinh, phịng Đào tạo trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ trình học tập hồn thành khóa luận Cuối cùng, tơi muốn gửi lời cảm ơn tới gia đình bạn bè bên động viên bên cạnh ủng hộ Hà Nội, ngày 31 tháng năm 2021 Nguyễn Thế Thịnh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan 6- mercaptopurin 1.1.1 Dược động học 1.1.2 Dược lực học 1.2 Phương pháp giải trình tự gen hệ (NGS) giải trình tự tồn hệ gen (WGS) 1.2.1 Khái niệm NGS WGS 1.2.2 Ứng dụng NGS WGS lĩnh vực hệ gen dược học 1.2.3 Các cơng cụ phân tích liệu WGS để nghiên cứu mối liên hệ đa hình gen đáp ứng thuốc 1.3 Tổng quan gen nghiên cứu 1.3.1 Gen TPMT 1.3.2 Gen ABCC4 10 1.3.3 Gen ITPA 11 1.3.4 Gen NUDT15 12 1.4 Ứng dụng khác biệt tần suất số gen liên quan đến trình dược động học 6-MP phác đồ điều trị lâm sàng 14 1.4.1 Ứng dụng giới 14 1.4.2 Ứng dụng Việt Nam 15 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Đối tượng nghiên cứu 16 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.2.1 Quy trình nghiên cứu 16 2.2.2 Các nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Lọc biến thể so với hệ gen tham chiếu GRCh38 17 2.3.2 So sánh tần suất biến thể quần thể 18 2.3.3 Xác định biến thể đa hình 18 2.3.4 Phân tích mối liên hệ biến thể độc tính dùng 6- MP 18 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Sự đa hình gen liên quan đến dược động học 6–MP quần thể người Việt Nam số quần thể người khác 22 3.2 Mức độ liên quan số biến thể quần thể người Việt tới độc tính sử dụng 6- MP 28 3.2.1 Phân tích mức độ liên quan tới độc tính sử dụng 6- MP biến thể nhóm đề cập y văn 28 3.2.2 Phân tích mức độ liên quan tới độc tính sử dụng 6- MP biến thể nhóm chưa đề cập y văn 34 3.3 Bàn luận 36 3.3.1 Về đa hình số gen liên quan đến trình dược động học 6- mercaptopurin người Kinh Việt Nam 36 3.3.2 Về mối liên quan đến độc tính thuốc 6- mercaptopurin quần thể người Kinh Việt Nam 38 KẾT LUẬN 41 KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết đầy đủ Ký hiệu MMP 6-methylmercaptopurin MMPR 6-methylmercaptopurin Chú giải tiếng Việt ribonucleotid MTGMP 6-methylthioguanin monophosphat TdGDP 6-thio-deoxyguanin TdGMP 6-thio-deoxyguanin monophosphat TdGTP 6-thio-deoxyguanin triphosphat TGMP 6-thioguanin monophosphat TGN 6-thioguanin nucleotid TGTP 6-thioguanin triphosphat TIDP 6-thioinosin diphosphat TIMP 6-thioinosin monophosphat TITP 6-thioinosin triphosphat TUA Acid 6-thiouric TXMP 6-thioxanthosin monophosphat 6- MP 6- mercaptopurin ABCC4 ATP-binding cassette sub-family C member ADN Acid deoxyribonucleic ALL Acute lymphoblastic leukemia Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Người gốc Phi AMR ARN Acid ribonucleic C CML Cao Chronic myelogenous leukemia Bệnh bạch cầu mạn tính dịng tủy Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an CPIC DPK Clinical Pharmacogenetics Hiệp hội thực hành gen dược Implementation Consortium học lâm sàng Diphosphat kinase EAS Người gốc Đông Á EUR Người gốc Âu FST Chỉ số thể khác biệt Fixation index tần suất alen quần thể GMPS Guanosine monophosphat synthetase GnomAD The Genome Aggregation Database Cơ sở Dữ liệu Hệ gen tổng hợp HGPRT Hypoxanthin phosphoribosyl transferase HiSeq High-throughput sequencing system Hệ thống giải trình tự thơng lượng cao IBD Inflammatory bowel disease Bệnh viêm ruột IC50 Half maximal inhibitory Nồng độ ức chế nửa số concentration mẫu IMDPH Inosin-5′-monophosphat dehydrogenase ITPA Inosin Triphosphatase ITPase Inosin Triphosphatase kb Kilo base Nghìn cặp bazơ Người Kinh Việt Nam KHV mARN Acid messenger ribonucleic MPK Monophosphat kinase MRP4 Multidrug resistance associated ARN vận chuyển protein N/A NGS Khơng có số liệu Next generation sequencing Giải trình tự hệ Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an NMD Nonsense-mediated decay Quá trình phân rã codon vô nghĩa qua trung gian NST NUDT15 Nhiễm sắc thể Nudix hydrolase 15 Người gốc Nam Á SAS SNP Single nucleotide polymorphism Đột biến điểm T Thấp TB Trung bình TPMT Thiopurin methyltransferase US.FDA United State Federation of Drug and Hiệp hội Dược phẩm Food Thực phẩm Mỹ WGS Whole genome sequencing Giải trình tự toàn hệ gen XO Xanthin oxydase UTR Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số cơng cụ phân tích liệu WGS để nghiên cứu mối liên hệ đa hình gen đáp ứng thuốc .7 Bảng 1.2 Mối liên hệ kiểu gen hoạt tính TPMT Bảng 1.3 Mối liên hệ kiểu gen hoạt tính NUDT15 13 Bảng 3.1 Thơng tin biến thể có FST > 0,15 25 Bảng 3.2 Các đa hình quần thể người Kinh Việt Nam .26 Bảng 3.3 Chú giải biến thể nằm gen TPMT công cụ VEP .29 Bảng 3.4 Chú giải biến thể nằm gen ABCC4 công cụ VEP 30 Bảng 3.5 Chú giải biến thể nằm gen NUDT15 công cụ VEP 31 Bảng 3.6 Chú giải biến thể nằm gen ITPA công cụ VEP 32 Bảng 3.7 Kết giải công cụ VarSome 34 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo 6- mercaptopurin Hình 1.2 Con đường chuyển hóa 6- mercaptopurin Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu .16 Hình 3.1 FST biến thể gen TPMT 22 Hình 3.2 FST biến thể gen ABCC4 23 Hình 3.3 FST biến thể gen NUDT15 23 Hình 3.4 FST biến thể gen ITPA 24 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an hưởng xấu tới khơng riêng acid amin mà cịn chức protein thông qua tất số điểm SIFT, điểm Polyphen, Condel, CADD Cuối trường hợp biến thể ghi nhận nghiên cứu bệnh chứng với bệnh nhân ALL Một mặt, rs3765534 quan sát thấy tất bệnh nhân xuất tình trạng giảm bạch cầu sử dụng 6- MP nghiên cứu quần thể người Nhật Bản Tình trạng nghiêm trọng tới mức có tới 57,1 % bệnh nhân phải giảm liều sử dụng vào ngày 168 [49] Mặt khác, báo cáo quần thể người Iran, nhóm tác giả khẳng định mối liên hệ có mặt biến thể rs2274407 tới giảm thời gian sống thêm khơng tiến triển bệnh nhóm bệnh nhân ALL [50] Những ghi nhận y văn biến thể phù hợp với dự đốn từ cơng cụ VEP 3.3.2.2 Về mối liên hệ đến độc tính 6- MP biến thể chưa ghi nhận y văn Bên cạnh việc giải biến thể ghi nhận y văn, việc sử dụng công cụ tin sinh học để giải biến thể chưa ghi nhận đưa thêm thơng tin ảnh hưởng chúng, giúp định hướng việc sàng lọc biến thể quan trọng liên quan đến độc tính thuốc lâm sàng Trong nghiên cứu chúng tơi, biến thể nhóm cơng cụ VarSome đánh giá vào 3/5 nhóm, (i) lành tính, (iii) gần lành tính, (iii) khơng chắn hậu Các biến thể xếp vào nhóm (i), đạt tiêu chí BA1- có tần suất biến thể lớn 5% Các biển thể cịn lại xếp vào nhóm (ii) (iii) hầu hết tiêu chí PM2 (các biến thể không ghi nhận hệ gen Cơ sở liệu hệ gen tổng hợp), BP4 (số lượng cơng cụ đánh giá đa hình, biến thể có hại nhiều khơng có hại) ngược lại, PP3 (số lượng cơng cụ đánh giá đa hình, biến thể khơng có hại nhiều có hại) Sự khơng thống kết công cụ tin sinh thứ cấp làm cho nhiều biến thể xếp vào nhóm (iii) khơng chắn hậu Điều giải thích biến thể nói chưa ghi nhận tài liệu y văn nên khơng có nhiều sở liệu để tiếp tục đánh giá ảnh hưởng quần thể Do đó, cơng cụ tin sinh khơng có nhiều thông tin để đánh giá ảnh hưởng biến thể Vì vậy, có khơng đồng kết công cụ 40 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an KẾT LUẬN Về đa hình gen liên quan đến dược động học 6- MP: - Trong quần thể người Kinh Việt Nam, có 42 đa hình ghi nhận, số lượng đa hình lớn thuộc gen ABCC4 với 31 đa hình khơng tìm thấy đa hình - Khơng có khác biệt đáng kể tần suất biến thể gen so sánh với quần thể người Đông Á Phần lớn biến thể có khác biệt lớn tần suất so sánh với người Kinh Việt Nam nằm dân số châu Phi Về mối liên quan tới độc tính sử dụng 6- MP: - Trong quần thể người Kinh Việt Nam có 10 biến thể ghi nhận y văn có liên quan tới độc tính 6- MP, bao gồm: TPMT (rs7886, rs1142345), ABCC4 (rs11568658, rs2274407, rs3765534), NUDT15 (rs116855232), ITPA (rs1127354, rs9101, rs8362, rs13830) - Trong số đó, có biến thể giải thông tin đầy đủ ảnh hưởng dùng làm sở để giải thích cho hệ lâm sàng ghi nhận y văn, bao gồm: TPMT (rs1142345), ABCC4 (rs11568658, rs3765534, rs2274407), NUDT15 (rs116855232), ITPA (rs1127354) - 34 biến thể nằm nhóm chưa có tài liệu y văn giải thuộc phân nhóm: lành tính (20), gần lành tính (5), khơng chắn kết (9) KIẾN NGHỊ Trên sở kết thu được, xin đề xuất sau: - Tiến hành nghiên cứu bệnh/ chứng tập trung vào biến thể, đa hình xác nhận quan trọng gen nghiên cứu này, bệnh nhân người Kinh Việt Nam mắc bệnh bạch cầu dòng lympho để khẳng định mức độ liên quan đến 41 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an độc tính sử dụng 6- MP Điều tiền đề cho việc xây dựng kít xét nghiệm gen hướng dẫn điều trị sử dụng 6- MP cho bệnh ALL theo hướng cá thể hóa dùng thuốc cho bệnh nhân Việt Nam 42 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán số bệnh lý huyết học Tiếng Anh Ban H (2008), “Analysis of thiopurine Smethyltransferase genotypes in Japanese patients with inflammatory bowel disease”, Internal Medicine, 47:1645–pp Ban H (2010), “The multidrug-resistance protein polymorphism is a new factor accounting for thiopurin sensitivity in Japanese patients with inflammatory bowel disease”, Journal of Gastroenterology, 45, pp 1014–1021 Chantemargue B (2018), “Structural patterns of the human ABCC4/MRP4 exporter in lipid bilayers rationalize clinically observed polymorphisms”, Pharmacology Research, YPHRS-3841, pp.1 Chao K (2017), “Combined detection of NUDT15 variants could highly predict thiopurin-induced leukopenia in Chinese patients with inflammatory bowel disease: a multicenter analysis”, Inflammatory Bowel Diseases, 23:1592, pp.9 Collie-Duguid E.S (1999), “The frequency and distribution of thiopurin methyltransferase alleles in Caucasian and Asian populations”, Pharmacogenetics, 9, pp 37– 42 Dorababu P (2012), “Epistatic interactions between thiopurin methyltransferase (TPMT) and inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) variations determine 6mercaptopurin toxicity in Indian children with acute lymphoblastic leukemia”, The European Journal of Clinical Pharmacology, 68, pp 382-384 Ford L.T (2010), “Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) assessment prior to starting thiopurine drug treatment; a pharmacogenomic test whose time has come”, Journal of Clinical Pathology, 63, 288, pp 95 Gillis N (2014), “Clinical implementation of germ line cancer pharmacogenetic variants during the next-generation sequencing”, Clinical Pharmacol Therapy, 95:269, pp 80 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 10 Hareedy M.S (2015), “Genetic variants in 6- mercaptopurin pathway as potential factors of hematological toxicity in acute lymphoblastic leukemia patients”, Pharmacogenomics, pp 5- 13 11 Hartl D.L (1997), Principles of Population Genetics, Sinauer Associates Inc Publisher, Sunderland-Massachusetts-USA, pp.109 12 Hertz D.L (2013), “Use of pharmacogenetics for predicting cancer prognosis and treatment exposure, response and toxicity”, Journal of Human Genetics, 58:346, pp 52 13 Holmes S.L (1979), “Human inosine triphosphatase: catalytic properties and population studies”, Clinica Chimica Acta, 97:143, pp 53 14 Jaksic Z (2006), “Thiopurin S-Methyltransferase Pharmacogenetics: Genotype to Phenotype Correlation in the Slovenian Population”, Pharmacology, 77, pp 106 15 Kakaje A (2020), “Rates and trends of childhood acute lymphoblastic leukaemia: an epidemiology study”, Scientific Reports, 10:6756, pp.1 16 Kakuta Y (2016), “NUDT15 R139C causes thiopurine-induced early severe hair loss and leukopenia in Japanese patients with IBD”, The Pharmacogenomics Journal, 16:280, pp.5 17 Kakuta Y (2017), “Pharmacogenetics of thiopurins for inflammatory bowel disease in East Asia: prospects for clinical application of NUDT15 genotyping”, Journal of Gastroenterology, pp 2-4 18 Katzung B.G (2018), Basic and clinical pharmacology, Mc-Graw Hill Education, USA, pp 1678, 2132 19 Kham S.K (2002), “Thiopurine methyltransferase polymorphisms in a multiracial Asian population and children with acute lymphoblastic leukemia”, Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 24, pp 353– 359 20 Kim H (2012), “Pharmacogenetic Analysis of Pediatric Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia: A Possible Association between Survival Rate and ITPA Polymorphism”, Plos one, Volume 7, Issue 9, e45558, pp 3-4 21 Kim H.T (2017), “NUDT15 genotype distributions in the Korean population”, Pharmacogenetics Genomics, 27:197, pp 200 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 22 Krishnamurthy P (2008), “Transportermediated protection against thiopurininduced hematopoietic toxicity”, Cancer Research, 68:4983 pp.9 23 Kuriyama S (2016), “The Tohoku Medical Megabank Project: design and mission”, Journal of Epidemiology, 26:493, pp 51 24 Lee M.N (2015), “Impact of Genetic Polymorphisms on 6-Thioguanine Nucleotide Levels and Toxicity in Pediatric Patients with IBD Treated with Azathioprine”, Inflamm Bowel Disease, Volume 21, Number 12, pp 2901-2904 25 Lee S.S (2008), “Duplex pyrosequencing of the TPMT⁎3C and TPMT⁎6 alleles in Korean and Vietnamese populations”, Clinica Chimica Acta, pp.398 26 Lenard L (1990), “Genetic variation in response to 6- mercaptopurin for childhood acute lymphoblastic leukaemia”, Lancet, Vol 336, ppt 225- 227 27 Lennard L (1992), “The clinical pharmacology of 6- mercaptopurin”, European Journal of Clinical Pharmacology, 43, pp 329-331 28 Lin S (2001), “Cloning, expression, and characterization of a human inosine triphosphate pyrophosphatase encoded by the ITPA gene”, Journal of Biological Chemistry, 276:18695, pp 701 29 Marinaki A.M (2004), “Adverse drug reactions to azathioprine therapy are associated with polymorphism in the gene encoding inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase)”, Pharmacogenetics, 14:181, pp 30 Matimba A (2014), “Thiopurin pharmacogenomics: association of SNPs with clinical response and functional validation of candidate genes”, Pharmacogenomics, 15 (4), pp 436 31 Maxam A.M., (1977), "A new method for sequencing DNA", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(2), pp 560-564 32 McLeod H.L (1999), “Ethnic differences in thiopurin methyltransferase pharmacogenetics: evidence for allele specificity in Caucasian and Kenyan individuals”, Pharmacogenetics, 9, pp 773–776 33 Moriyama T (2015), “Inherited genetic variation in childhood acute lymphoblastic leukemia”, Blood, 125 (26), pp 3988–3995 34 Moriyama T (2016), “NUDT15 polymorphisms alter thiopurin metabolism and hematopoietic toxicity”, Nature Genetics, 48:367, pp 73 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 35 Nagamine A (2012), “Effect of genetic polymorphisms on effectiveness of lowdose azathioprine in Japanese patients with systemic lupus erythematosus”, American Journal of Health-System Pharmacy, Vol 69, pp 2075 36 Nagasaki M (2015), “Rare variant discovery by deep whole-genome sequencing of 1,070 Japanese individuals”, Nature Communications, 6, pp.8018 37 Naushad S.M (2019), “Classification and regression tree-based prediction of 6mercaptopurin-induced leucopenia grades in children with acute lymphoblastic leukemia”, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 83, pp 877 38 Randa H (2014), Goodman & Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics, McGraw-Hill Education, USA, pp 958, 960, 988, 1109, 1251, 1678, 1679, 2131-2133 39 Relling M.V (2011), “CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network”, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 89, 464, pp.7 40 Relling M.V (2018), “Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurin Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update”, CPIC Update, pp 1095- 1103 41 Relling M.V (2018), “Supplemental Material: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurin dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update”, CPIC Update, pp 4-11 42 Richards S (2015), "Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology", Genetics in medicine, pp 5-6 43 Sanger F (1977), "DNA sequencing with chain-terminating inhibitors", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(12), pp 5463-5467 44 Singh M (2017), “Emerging role of NUDT15 polymorphisms in 6- mercaptopurin metabolism and dose related toxicity in acute lymphoblastic leukaemia”, Leukemia Research, 62, pp 18, 20 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 45 Stocco G (2010), “Genetic polymorphism of inosine-triphosphate-pyrophosphatase influences mercaptopurine metabolism and toxicity during treatment of acute lymphoblastic leukemia individualized for thiopurine-S-methyl-transferase status”, Expert Opinion on Drug Safety, 9:23, pp.37 46 Szumlanski C (1996), “Thiopurin Methyltransferase Pharmacogenetics: Human Gene Cloning and Characterization of a Common Polymorphism”, ADN and cell biology, volume 15, number 1, pp 47 Takatsu N (2009), “Adverse reactions to azathioprine cannot be predicted by thiopurin S-methyltransferase genotype in Japanese patients with inflammatory bowel disease”, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 24:1258, pp 64 48 Tanaka Y (2015), “Susceptibility to 6- MP toxicity conferred by a NUDT15 variant in Japanese children with acute lymphoblastic leukaemia”, British Journal of Haematology, 171:109, pp.15 49 Tanaka Y (2017), “Interaction between NUDT15 and ABCC4 variants enhances intolerability of 6- mercaptopurin in Japanese patients with childhood acute lymphoblastic leukemia”, The Pharmacogenomics Journal, 00, pp 1, 50 Tanha H.M (2017), “ABCC4 functional SNP in the 3' splice acceptor site of exon (G912T) is associated with unfavorable clinical outcome in children with acute lymphoblastic leukemia”, Cancer Chemotherary Pharmacology, 80(1), pp 109117 51 Tsukamoto M (2017), “Quantitative Evaluation of Drug Resistance Profile of Cells Expressing Wild-Type or Genetic Polymorphic Variants of the Human ABC Transporter ABCC4”, International Journal of Molecular Sciences, 18, 1435, pp 52 Uchiyama K (2009), “Thiopurine Smethyltransferase and inosine triphosphate pyrophosphohydrolase genes in Japanese patients with inflammatory bowel disease in whom adverse drug reactions were induced by azathioprine/6mercaptopurine treatment”, Journal of Gastroenterology, 44:197–pp 203 53 Vu H.P.T (2015), “Comparative pharmacogenetic analysis of risk polymorphisms in Caucasian and Vietnamese children with acute lymphoblastic leukemia: prediction of therapeutic outcome”, British Journal of Clinical Pharmacology, 79, pp Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 54 Weinshilboum R.M (1980), “Mercaptopurin Pharmacogenetics: Monogenic Inheritance of Erythrocyte Thiopurin Methyltransferase Activity”, American Journal of Human Genetics, 32, pp 655 55 Wielinga P.R (2002), “Thiopurin metabolism and identification of the thiopurin metabolites transported by MRP4 and MRP5 overexpressed in human embryonic kidney cells”, Molecular Pharmacology, 62:1321– pp 31 56 Yamaguchi-Kabata Y (2015), “iJGVD: an integrative Japanese genome variation database based on wholegenome sequencing”, Human Genome Variation, 2, pp 5050 57 Yang J.J (2015), “Inherited NUDT15 variant is a genetic determinant of mercaptopurin intolerance in children with acute lymphoblastic leukemia”, Journal of Clinical Oncology, 33:1235, pp.42 58 Zerra P (2016), “Maintenance treatment with low-dose mercaptopurin in combination with allopurinol in children with acute lymphoblastic leukemia and mercaptopurin-induced pancreatitis”, Pediatric Blood & Cancer, 63:712, pp 59 Zhou H (2018), “Optimal predictor for 6- mercaptopurin intolerance in Chinese children with acute lymphoblastic leukemia: NUDT15, TPMT, or ITPA genetic variants?”, BMC cancer, pp.1 Trang web 60 http://agvgd.iarc.fr/agvgd_input.php 61 http://bg.upf.edu/fannsdb/ 62 http://consurftest.tau.ac.il 63 http://fathmm.biocompute.org.uk 64 http://genes.mit.edu/burgelab/maxent/Xmaxentscan_scoreseq.html 65 http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2 66 http://mendel.stanford.edu/SidowLab/downloads/MAPP/index.html 67 http://mutationassessor.org 68 http://mutpred.mutdb.org 69 http://provean.jcvi.org/index.php 70 http://sift.jcvi.org 71 http://snpanalyzer.uthsc.edu Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 72 http://snps.biofold.org/phd-snp/phd-snp.html 73 http://snps-and-go.biocomp.unibo.it/snps-and-go 74 http://www.cbcb.umd.edu/software/GeneSplicer/gene_spl.shtml 75 http://www.cbs.dtu.dk/services/NetGene2 76 http://www.fruitfly.org/seq_tools/splice.html 77 http://www.mutationtaster.org MutPred 78 http://www.pantherdb.org/tools/csnpScoreForm.jsp 79 http://www.umd.be/HSF/ 80 https://asia.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html 81 https://genome.vinbigdata.org 81 https://m.ensembl.org/info/genome/variation/prediction/protein_function.html 82 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/ 83 https://www.uicc.org/news/globocan-2020-new-global-cancer-data Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC Tần suất alen TPMT*2, 3A, 3B, 3C quần thể [14] Quần thể Số Alen đột TPMT*2 TPMT*3 TPMT* TPMT* A 3B 3C lượng biến Phi -Mỹ 23 4.6 0,4 0,8 N/A 2.4 Mỹ da trắng 21 3.8 0,2 3.2 N/A 0,2 Argentina 147 4.1 0,7 3.1 N/A N/A Brazil1 306 5.3 0,8 2.0 N/A 2.5 Brazil2 204 5.2 2.2 1.5 0,5 1.0 Anh da trắng 199 5.3 0,5 4.5 N/A 0,3 Trung Quốc 192 2.3 N/A N/A N/A 2.3 Trung Quốc3 160 1.9 0,3 1.6 Trung Quốc4 213 0,2 0 0,2 Colombia 1440 4.0 0,4 3.6 N/A N/A Ai Cập 200 0,016 0,003 0,013 Pháp da trắng 304 4.1 0,7 3.0 N/A 0,4 Đức da trắng 1.214 5.0 0,2 4.4 N/A 0,4 Ghana 217 7.6 N/A N/A N/A 7.6 Ấn Độ 200 1.3 N/A 0,5 N/A 0,8 Italia 103 5.4 0,5 3.9 N/A 1.0 Nhật 192 0,8 N/A N/A N/A 0,8 Kazakhstan 327 1.2 N/A 0,3 N/A 0,9 Kenya 101 5.4 N/A N/A N/A 5.4 Malaysia 200 2.3 N/A N/A N/A 2.3 Na Uy da trắng 66 3.7 3.4 N/A 0,3 Na Uy gốc Bồ 310 2.4 N/A 22.4 N/A N/A Ba Lan 358 3.2 0,4 2.7 N/A 0,1 Người Sami5 194 3.3 0 N/A 3.3 Tây Nam Á 99 1.0 N/A 1.0 N/A N/A Đào Nha Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Thụy Điển 800 4.4 0,4 3.8 0,1 0,1 Không biết 31742 4.8 0,3 3.6 0,0063 0,9 194 4.9 4.1 0,3 0,5 Slovenia Chú thích: Gốc châu Âu Đa dạng nguồn gốc Người Ngô Duy Nhĩ, da trắng Người Hán, người Dao, người da trắng Phía Bắc Na Uy, khơng phải người da trắng Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC Tần suất phân bố biến thể rs116855232 nghiên cứu [44] Số Đồng hợp alen lượng kiểu tự nhiên Việt Nam 504 451 49 Đông Á 61 50 10 Gốc Latin Tây 222 205 16 Châu Âu 205 204 Đài Loan- Trung 404 315 84 Thái Lan 82 70 10 Nhật Bản 92 68 18 Lebanese 137 136 Guatemalans 144 139 Singapore 72 60 11 Nhật Bản 51 41 10 Uruguay 115 104 Quần thể Dị hợp tử Đồng hợp alen đột biến Ban Nha Hoa Chú thích: Sơ liệu từ nghiên cứu Viện nghiên cứu Dữ liệu lớn- Vingroup [81] Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC Khuyến cáo liều dựa vào kiểu gen TPMT NUDT15 CPIC (2018) [41] Kiểu gen TPMT NUDT 15 Hoạt tính TPMT cao (C) Hoạt tính NUDT15 C Hoạt tính NUDT15 TB Hoạt tính NUDT15 T Hoạt tính TPMT trung bình (TB) Hoạt tính NUDT15 C Hoạt tính NUDT15 TB Xem xét giảm liều Xem xét giảm liều Hoạt tính TPMT thấp/ thấp (T) Hoạt tính NUDT15 T Hoạt tính NUDT15 C Hoạt tính NUDT15 TB Hoạt tính NUDT15 T Khuyến cáo giảm liều Khuyến cáo giảm liều Khuyến cáo giảm liều Khuyến cáo giảm liều Dùng liều chuẩn Xem xét giảm liều Khuyến cáo giảm liều Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn
Ngày đăng: 22/08/2023, 01:05
Xem thêm:
