Nghiên cứu cải thiện độ ổn định thuốc nang cứng hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HOA NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC NANG CỨNG HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HOA Mã sinh viên: 1601282 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC NANG CỨNG HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn : PGS TS Vũ Thị Thu Giang ThS Phan Thị Nghĩa Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Với tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Vũ Thị Thu Giang ThS Phan Thị Nghĩa – người tận tình hướng dẫn, dạy, đưa cho em lời khuyên, kiến thức, kinh nghiệm vô quý báu động viên em suốt trình thực khóa luận Em xin trân trọng cảm ơn TS Trần Thị Hải Yến sẵn sàng giúp đỡ, góp ý cho em lời khuyên quý báu suốt thời gian qua Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô, anh chị kỹ thuật viên, nghiên cứu viên, bạn sinh viên làm nghiên cứu Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội Em xin gửi lời cảm ơn tới bạn Hoàng Kiều Yến, Bùi Thu Phương, Phạm Thúy Hạnh sẵn sàng hỗ trợ chia sẻ em chặng đường nghiên cứu vừa qua Đặc biệt, em xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Nguyễn Đăng Hịa chương trình “Nghiên cứu ứng dụng phát triển công nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ chăm sóc sức khỏe cộng đồng KC.10/16-20” hỗ trợ điều kiện tài kỹ thuật trình nghiên cứu em Em xin đặc biệt cảm ơn Bộ Khoa học Công nghệ Việt Nam Công ty cổ phần Traphaco hỗ trợ kỹ thuật cho em hoàn thành khóa luận Em xin gửi lời tri ân sâu sắc tới ban giám hiệu nhà trường, phòng ban, mơn trường tồn thể cán bộ, giảng viên trường Đại học Dược Hà Nội, trường kính mến gắn bó với em suốt năm qua, nơi cho em kiến thức rèn luyện suốt chặng đường sinh viên Cuối cùng, lòng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình bạn bè bên động viên em, tiếp cho em nguồn sức mạnh vơ to lớn để hồn thành khóa luận Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 07 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Nguyễn Thị Hoa MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 Tổng quan rosuvastatin 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tính chất dược lý 1.2 Sơ lược động học phân hủy thuốc 1.2.1 Một số phương trình động học đơn giản 1.2.2 Mơ hình động học phân hủy thuốc 1.3 Độ ổn định thuốc 1.4 Một số phản ứng phân hủy 1.4.1 Phân hủy hóa học 1.4.2 Phân hủy vật lý .7 1.4.3 Phân hủy sinh học 1.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10mg 1.5.1 Bản chất dược chất .8 1.5.2 Nhiệt độ 1.5.3 Ánh sáng .8 1.5.4 Ảnh hưởng dung môi pha chế tá dược dính 1.5.5 Ảnh hưởng tá dược công thức C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 1.6 Nghiên cứu đánh giá tính tương hợp dược chất tá dược .9 1.7 Các phương pháp đánh giá tính tương hợp dược chất tá dược .10 1.7.1 Sắc ký lỏng hiệu cao 10 1.7.2 Phân tích nhiệt quét vi sai 11 1.7.3 Quang phổ hồng ngoại .11 1.7.4 Nhiễu xạ tia .11 1.7.5 Phép đo vi nhiệt lượng đẳng nhiệt .12 1.7.6 Quét kính hiển vi điện tử 12 1.8 Một số nghiên cứu khoa học động học phân hủy rosuvastatin đánh giá tính tương hợp dược chất - tá dược 12 1.8.1 Nghiên cứu động học phân hủy rosuvastatin điều kiện khắc nghiệt 12 1.8.2 Một số nghiên cứu đánh giá tính tương hợp dược chất- tá dược 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên vật liệu 16 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Phương pháp bào chế 18 2.3.2 Phương pháp đánh giá 19 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu .28 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29 3.1 Kết nghiên cứu động học phân hủy 29 3.1.1 Đánh giá biến đổi hàm lượng dược chất điều kiện khác 29 3.1.2 Đánh giá biến đổi tổng hàm lượng tạp chất điều kiện khác 32 3.2 Nghiên cứu cải thiện độ ổn định dược chất hạt SNEDDS rosuvastatin 35 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng tá dược dính đến độ ổn định .36 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tá dược chống oxy hóa đến độ ổn định viên 37 3.3 Bào chế bước đầu đánh giá độ ổn định thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10mg 43 3.3.1 Bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10mg 43 3.3.2 Đánh giá đặc tính hạt SNEDDS thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg 44 3.3.3 Bước đầu đánh giá độ ổn định thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Acc Acconon ACN Acetonitril AUC Area Under the Curve (Diện tích đường cong) CETP Cholesteryl Ester Transfer Protein (protein trung chuyển cholesterol-este) Cmax Nồng độ thuốc tối đa Cr RH40 Cremophor RH 40 CYP Cytochrome P450 DC Dược chất DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Different Scanning Calorimetry (Phân tích nhiệt quét vi sai) EP European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) HDL-C High Density Lipoprotein-Cholesterol (Cholesterol tỷ trọng cao) HLB Hydrophilic Lipophilic Balance (Chỉ số cân dầu nước) HMG-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) kl/kl Khối lượng/khối lượng LDL-C Low Density Lipoprotein-Cholesterol (Cholesterol tỷ trọng thấp) NL Nguyên liệu PEG Polyethylene Glycol PVP Polyvinylpyrrolidone RCa Rosuvastatin calci RH Độ ẩm tương đối SNEDDS Self - nanoemulsifying Drug Delivery Systems (Hệ nano tự nhũ hóa) S-SNEDDS Solid Self – nanoemulsifying Drug Delivery Systems (Hệ nano tự nhũ hóa rắn) Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an TC Tạp chất TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất Tmax Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa UPLC Ultra Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng siêu hiệu năng) USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) v/v Thể tích/thể tích Vd Thể tích phân bố VLDL-C Very Low-Density Lipoprotein-Cholesterol (Cholesterol tỷ trọng thấp) XRD X-Ray Diffraction (Nhiễu xạ tia X) Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Bảng tóm tắt phương trình biểu thị tốc độ phản ứng Bảng 1.2 Bảng tóm tắt mơ hình động học phân hủy thuốc Bảng 2.1 Danh sách nguyên vật liệu, hóa chất sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu .17 Bảng 2.3 Đánh giá khả trơn chảy qua số CI 24 Bảng 2.4 Giới hạn chấp nhận tạp chất liên quan 26 Bảng 3.1 Các mơ hình biểu diễn biến đổi hàm lượng dược chất theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác 30 Bảng 3.2 Thời gian để hàm lượng dược chất lại 50% 90% điều kiện acid, oxy hóa UV 31 Bảng 3.3 Các mơ hình biểu diễn biến đổi tổng hàm lượng tạp chất theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện acid UV 34 Bảng 3.4 Ảnh hưởng tá dược dính đến hàm lượng dược chất tạp chất SNEDDS rắn 36 Bảng 3.5 Công thức bào chế SNEDDS rắn rosuvastatin 10mg 38 Bảng 3.6 Hàm lượng dược chất tạp chất SNEDDS rắn sử dụng tá dược dính PVP 10%/isopropanol 39 Bảng 3.7 Hàm lượng dược chất tạp chất hạt SNEDDS sử dụng tá dược dính PVP 10%/ethanol tuyệt đối 41 Bảng 3.8 Công thức S-SNEDDS rosuvastatin đóng nang 43 Bảng 3.9 Đặc tính hạt SNEDDS thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 44 Bảng 3.10 Một số tiêu chất lượng thuốc nang cứng chứa S-SNEDDS rosuvastatin 10mg ban đầu sau tháng 45 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo rosuvastatin Hình 3.1 Biến đổi hàm lượng dược chất theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác 29 Hình 3.2 Biến đổi hàm lượng dược chất theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất tác động tia UV 29 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn biến đổi hàm lượng dược chất điều kiện acid, oxy hóa UV 31 Hình 3.4 Biến đổi tổng hàm lượng tạp chất theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác 33 Hình 3.5 Biến đổi tổng hàm lượng tạp chất theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy tác động tia UV 33 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn biến đổi hàm lượng tạp chất điều kiện acid, oxy hóa UV .35 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an pha dầu cao 80%, KTG 50 nm kích thước phân bố với số PDI 0,3 - Kết đánh giá ban đầu tiêu chất lượng thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin cho thấy viên có chứa chất chống oxy hóa thay đổi tá dược dính khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) với viên chứng tiêu định lượng, tạp chất liên quan độ hòa tan thời điểm ban đầu 3.3.3 Bước đầu đánh giá độ ổn định thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg Tiến hành đánh giá theo phương pháp mô tả phần 2.3.2.4 Kết thể bảng 3.10 Bảng 3.10 Một số tiêu chất lượng thuốc nang cứng chứa S-SNEDDS rosuvastatin 10mg (n=3, TB±SD) ban đầu sau tháng tháng tháng Chỉ tiêu chất lượng Định lượng Rosuvastatin keton Tạp chất Rosuvastatin liên lacton quan Tổng tạp Độ hòa tan (%, n=6, TB±SD) Điều kiện thực 100,50 ± 0,77 Viên chất chống oxy hóa 100,80 ± 1,10 100,13 ± 1,13 Viên khơng có chất chống oxy hóa 100,21 ± 0,52 0,06 0,08 0,08 0,12 0,13 0,18 97,00 ± 0,67 Viên có chất chống oxy hóa Điều kiện lão hóa cấp tốc 99,63 ± 0,47 Viên khơng có chất chống oxy hóa 99,52 ± 1,06 0,12 0,11 0,15 0,46 0,58 0,67 0,83 0,21 0,54 0,7 0,78 0,98 96,74 ± 2,64 96,56 ± 1,32 95,26 ± 1,51 94,21 ± 2,15 93,67 ± 2,64 Viên có chất chống oxy hóa Viên có chất chống oxy hóa Nhận xét: - Về tiêu hàm lượng dược chất: Sau tháng bao quản, thuốc nang cứng có chất chống oxy hóa khơng có oxy hóa có suy giảm hàm lượng dược chất tương ứng khoảng 0,32% 0,59% điều kiện thực, 0,87% 1,28% điều kiện lão 45 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an hóa cấp tốc; nhiên đạt so với tiêu chuẩn chất lượng (90 – 110%) Tuy nhiên khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê hai mẫu viên kết định lượng - Về tiêu độ hòa tan: Sau tháng bao quản, thuốc nang cứng có chất chống oxy hóa khơng có oxy hóa có giảm độ hịa tan điều kiện lão hóa cấp tốc; nhiên khơng có khác biệt đáng kể hai mẫu độ hòa tan đạt so với tiêu chuẩn chất lượng (>85%) Kết cho thấy thêm vào chất chống oxy hóa thay đổi tá dược dính lỏng khơng làm ảnh hưởng đến độ hịa tan thuốc - Về tiêu tạp chất liên quan: Thuốc nang cứng có chất chống oxy hóa cho thấy cải thiện tiêu tạp chất so với thuốc nang cứng khơng chứa chất chống oxy hóa, đặc biệt hàm lượng tạp chất lacton Mức độ gia tăng tạp chất lacton thuốc nang cứng có chất chống oxy hóa giảm đến 25% 21% (tương ứng điều kiện thực điều kiện lão hóa cấp tốc) so với thuốc nang cứng khơng có chất oxy hóa khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) với khoảng tin cậy 95% Tuy nhiên hàm lượng tạp chất mẫu đạt giới hạn chấp nhận Kết luận: Thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg chứa tá dược chống oxy hóa BHT 0,01% kết hợp với Na2EDTA sử dụng tá dược dính lỏng PVP 10%/ ethanol tuyệt đối cải thiện độ ổn định so với thuốc nang cứng nghiên cứu trước 46 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Nghiên cứu động học phân hủy rosuvastatin điều kiện khắc nghiệt - Dược chất rosuvastatin bị phân hủy mạnh điều kiện acid (dung dịch HCl 0,1M) điều kiện oxy hóa (dung dịch H2O2 3%), phân hủy nhẹ tác động tia UV (254 nm) ổn định điều kiện kiềm hóa (dung dịch NaOH 0,1M ), dung mơi nước nhiệt độ cao - Xác định mô hình động học phân hủy dược chất điều kiện oxy hóa, acid UV từ đưa biện pháp để cải thiện độ ổn định viên nang cứng rosuvastatin Nghiên cứu cải thiện độ ổn định thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin - Lựa chọn tá dược chống oxy hóa BHT 0,01% kết hợp với Na2EDTA 0,1% phối hợp với tá dược khác công thức hạt SNEDDS cách phối hợp vào tá dược dính lỏng dung dịch PVP 10% ethanol tuyệt đối - Kết nghiên cứu độ ổn định thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin bào chế theo công thức khảo sát điều kiện thực điều kiện lão hóa cấp tốc chứng minh cải thiện tiêu tạp chất Đề xuất: Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định viên nang cứng chứa S-SNEDDS rosuvastatin 10 mg thời gian dài để có sở ứng dụng vào nghiên cứu sau 47 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Ngô Đào Anh (2020), Nghiên cứu động học phân hủy Milrinon dung dịch ứng dụng bào chế thuốc tiêm, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Bộ môn Bào chế- Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 19-21 Bộ môn Vật lý Hóa lý - Trường Đại học Dược Hà Nội (2014), Hóa Lý dược, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 169-177 Nguyễn Thu Hiền (2020), Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế thuốc nang hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10mg, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thị Quế Mai (2010), Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm pefloxacin mesylat, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Trần Thị Hải Yến, Nguyễn Thị Yến, et al (2020), "Nghiên cứu bào chế hệ tự nano nhũ hóa rosuvastatin rắn", VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, 36(3), pp 1-9 Tiếng Anh Adriana I Segall (2019), "Preformulation: The use of FTIR in compatibility studies", Journal of Innovations in Applied Pharmaceutical Science (JIAPS), 4(3), pp 01-06 Ahsan M N., Verma P R P., et al (2014), "Formulation of Rosuvastatin-Loaded Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System Using Box-Behnken Design", Particulate Science and Technology, 32(1), pp 46-60 Alshora D H., Ibrahim M A., et al (2018), "Rosuvastatin calcium nanoparticles: Improving bioavailability by formulation and stabilization codesign", PLoS One, 13(7), pp 10 Ashfaq M., Akhtar T., et al (2014), "Simultaneous Estimation of Rosuvastatin and Amlodipine in Pharmaceutical Formulations Using Stability Indicating HPLC Method", Brazilian Journal of Pharmaceutical Science, 50(3), pp 629638 11 C Michael White (2002), "A review of the pharmacologic and pharmacokinetic aspects of rosuvastatin", J Clin Pharmacol, 42(9), pp 963-70 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 12 Chetan Amrutkar, KS Salunkhe, et al (2014), "Review on Self Nanoemulsifiying Drug Delivery System", AJPTR, 4, pp 2249-3387 13 Dave V S., Haware R V., et al (2015), "Drug-Excipient Compatibility Studies in Formulation Development: Current Trends and Techniques", American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) Formulation Design and Development (FDD) Section Newsletter pp 9-15 14 Fergus McTaggart (2003), "Comparative pharmacology of rosuvastatin", Atherosclerosis Supplements, 4(1), pp 9-14 15 George Ngwa (2010), "Forced degradation as an integral part of HPLC stabilityindicating method development", Drug Delivery Technology, 10(5), pp 56-59 16 Khedr A., Belal F., et al (2013), "Analysis of rosuvastatin stress degradation behavior using liquid chromatography coupled to ultraviolet detection and electrospray ionization mass spectrometry", Analytical Methods, 5(22), pp 64946502 17 Liltorp K., Larsen T G., et al (2011), "Solid state compatibility studies with tablet excipients using non thermal methods", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 55(3), pp 424-428 18 Luvai A., Mbagaya W., et al (2012), "Rosuvastatin: a review of the pharmacology and clinical effectiveness in cardiovascular disease", Clin Med Insights Cardiol, 6, pp 17-33 19 Mali B., Moharil S N., et al (2017), "Drug - excipient interaction study of tramadol HCl with polymers", World Journal of Pharmaceutical Research 6(13), pp 848-861 20 Matos A P S., Costa J S., et al (2017), "Compatibility study between diazepam and tablet excipients", J Therm Anal Calorim, 127, pp 1675–1682 21 Mukthinuthalapati M A., Bukkapatnam V., et al (2014), "Stability indicating liquid chromatographic method for the simultaneous determination of rosuvastatin and ezetimibe in pharmaceutical formulations", Advanced pharmaceutical bulletin, 4(4), pp 405-411 22 Narang A S., Desai D., et al (2012), "Impact of excipient interactions on solid dosage form stability", Pharm Res, 29(10), pp 2660-83 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 23 Narang A S., Rao V M., et al (2009), "Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory and Practice", Chapter 6: Excipient Compatibility, Academic Press, San Diego, pp 24 Olsson A G., McTaggart F., et al (2002), "Rosuvastatin: a highly effective new HMG-CoA reductase inhibitor", Cardiovasc Drug Reviews, 20(4), pp 303-328 25 Patel P., Ahir K., et al (2015), "Drug-Excipient compatibility studies: First step for dosage form development", The Pharma Innovation Journal 4(5), pp 14-20 26 Rajput P., A Gauniya (2019), "Preformulation Studies of Rosuvastatin ", Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 9(3-s), pp 729-735 27 Soran H., P Durrington (2008), "Rosuvastatin: efficacy, safety and clinical effectiveness", Expert Opin Pharmacother, 9(12), pp 2145-2160 28 Suares Divya, Bala Prabhakar (2016), "Stability-indicating assay method for determination of rosuvastatin in nano-formulation and pharmaceutical dosage form by RP-HPLC", 9(7), pp 265-274 29 Swathi R., M S Reddy (2017), "UV-visible spectrometric method and validation, compatibility studies of nevirapine cubosome formulation", World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 6(1), pp 1111-1121 30 Tian B., Zhang L., et al (2014), "A comparison of the effect of temperature and moisture on the solid dispersions: aging and crystallization", Int J Pharm, 475(12), pp 385-392 31 The United States Pharmacopeia 42 (2019), "Rosuvastatin Tablets", available from https://online.uspnf.com/uspnf 32 Thimmaraju M K., Ramagiri V., et al (2013), "Preparation and Characterization of Rosuvastatin Calcium Nanoemulsions", Latin American Journal of Pharmacy., 32(10), pp 33 Trivedi H K., M C Patel (2012), "Development and Validation of a StabilityIndicating RP-UPLC Method for Determination of Rosuvastatin and Related Substances in Pharmaceutical Dosage Form", Sci Pharm, 80(2), pp 393-406 34 Vadlamudi M K., Sangeetha D (2019), "Development and Validation of a Stability-indicating RP-HPLC Method for Estimation of Metformin and Rosuvastatin along with Impurities from a Combined Oral Solid Dosage Form", Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 81(2), pp 365-372 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC Phụ lục 1.1 Biến đổi hàm lượng dược chất theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác Phụ lục 1.2 Biến đổi tổng hàm lượng tạp chất theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác Phụ lục 1.3 Biến đổi hàm lượng tạp chất rosuvastatin diastereomers theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác Phụ lục 1.4 : Biến đổi hàm lượng tạp chất rosuvastatin keton theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác Phụ lục 1.5 Biến đổi hàm lượng tạp chất rosuvastatin lacton theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác Phụ lục 2.1 Sắc ký đồ mẫu placebo Phụ lục 2.2 Sắc ký đồ mẫu chuẩn định lượng dược chất Phụ lục 2.3 Sắc ký đồ mẫu thử định lượng dược chất Phụ lục 2.4 Sắc ký đồ mẫu chuẩn định lượng tạp chất Phụ lục 2.5 Sắc ký đồ mẫu thử định lượng tạp chất Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khắc nghiệt Phụ lục 1.1 Biến đổi hàm lượng dược chất theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác Thời gian Điều kiện (giờ) 70°C 100,00 99,72 98,63 99,06 100,97 80°C 100,00 102,53 102,27 100,86 101,54 90°C 100,00 101,41 101,47 101,01 101,72 70°C 100,00 42,72 45,26 46,17 38,99 80°C 100,00 47,42 45,64 37,58 36,60 90°C 100,00 42,17 39,03 32,78 30,59 70°C 100,00 99,22 96,41 99,19 96,75 80°C 100,00 100,96 102,31 97,56 102,73 90°C 100,00 101,68 100,70 96,23 101,21 70°C 100,00 53,90 37,66 29,97 22,78 80°C 100,00 66,86 34,33 17,85 4,49 90°C 100,00 25,23 11,62 1,14 0,46 70°C 100,00 99,82 99,26 98,97 98,47 80°C 100,00 100,35 100,28 99,90 99,73 90°C 100,00 98,15 98,07 96,26 97,04 100,00 98,31 100,52 91,64 89,30 Nhiệt độ Nước Dung dịch HCl 0,1M Dung dịch NaOH 0,1M Dung dịch H2O2 3% Nhiệt UV 254 nm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 1.2 Biến đổi tổng hàm lượng tạp chất theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác Điều kiện Thời gian (giờ) 70°C 0,15 0,31 0,35 0,44 0,46 80°C 0,00 0,34 0,17 0,43 0,57 90°C 0,26 0,14 0,20 0,18 0,36 70°C 0,00 43,70 47,08 45,80 45,83 80°C 0,14 47,53 48,08 43,22 44,72 90°C 0,17 50,59 48,33 44,76 43,27 70°C 0,00 0,12 0,12 0,14 0,23 80°C 0,14 0,18 0,73 0,17 0,18 90°C 0,17 0,15 0,14 0,16 0,17 70°C 0,13 0,00 1,71 2,07 1,96 80°C 0,67 1,31 2,08 1,70 0,75 90°C 0,16 2,11 1,53 0,00 0,00 70°C 0,00 0,13 0,13 0,00 0,18 80°C 0,12 0,14 0,15 0,16 0,22 90°C 0,23 0,15 0,14 0,15 0,14 0,19 1,63 2,47 4,56 7,51 Nhiệt độ Nước Dung dịch HCl 0,1M Dung dịch NaOH 0,1M Dung dịch H2O2 3% Nhiệt UV 254 nm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 1.3 Biến đổi hàm lượng tạp chất rosuvastatin diastereomers theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác Điều kiện Thời gian (giờ) 70°C 0,15 0,00 0,00 0,15 0,17 80°C 0,00 0,17 0,18 0,21 0,00 90°C 0,26 0,14 0,20 0,18 0,36 70°C 0,00 37,39 40,57 40,29 35,16 80°C 0,14 41,90 39,92 33,70 33,68 90°C 0,17 39,11 36,70 30,34 29,25 70°C 0,00 0,12 0,12 0,14 0,23 80°C 0,14 0,18 0,73 0,17 0,18 90°C 0,17 0,15 0,14 0,16 0,17 70°C 0,13 0,00 0,00 0,00 0,00 80°C 0,13 0,00 0,00 0,00 0,00 90°C 0,16 0,00 0,00 0,00 0,00 70°C 0,00 0,13 0,13 0,00 0,18 80°C 0,12 0,14 0,15 0,16 0,22 90°C 0,23 0,15 0,14 0,15 0,14 0,19 0,19 0,17 0,13 0,12 Nhiệt độ Nước Dung dịch HCl 0,1M Dung dịch NaOH 0,1M Dung dịch H2O2 3% Nhiệt UV 254 nm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 1.4 : Biến đổi hàm lượng tạp chất rosuvastatin keton theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác Điều kiện Thời gian (giờ) 70°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 80°C 0,00 0,00 0,00 0,21 0,00 90°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 70°C 0,00 2,18 2,68 2,27 4,18 80°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 90°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 70°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 80°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 90°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 70°C 0,00 0,00 1,71 2,07 1,96 80°C 0,00 1,31 2,08 1,70 0,75 90°C 0,00 2,11 1,53 0,00 0,00 70°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 80°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 90°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,54 1,06 1,86 3,03 Nhiệt độ Nước Dung dịch HCl 0,1M Dung dịch NaOH 0,1M Dung dịch H2O2 3% Nhiệt UV 254 nm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 1.5 Biến đổi hàm lượng tạp chất rosuvastatin lacton theo thời gian nghiên cứu động học phân hủy dược chất điều kiện khác Điều kiện Thời gian (giờ) 70°C 0,00 0,31 0,35 0,30 0,30 80°C 0,34 0,00 0,24 0,15 0,34 90°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 70°C 0,00 4,14 3,83 3,24 6,49 80°C 0,00 2,57 5,16 5,92 5,67 90°C 0,00 6,21 6,18 7,52 6,45 70°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 80°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 90°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 70°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 80°C 0,54 0,00 0,00 0,00 0,00 90°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 70°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 80°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 90°C 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Nhiệt độ Nước Dung dịch HCl 0,1M Dung dịch NaOH 0,1M Dung dịch H2O2 3% Nhiệt UV 254 nm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 2.Nghiên cứu cải thiện độ ổn định thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin Phụ lục 2.1 Sắc ký đồ mẫu placebo Phụ lục 2.2 Sắc ký đồ mẫu chuẩn định lượng dược chất Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 2.3 Sắc ký đồ mẫu thử định lượng dược chất Phụ lục 2.4 Sắc ký đồ mẫu chuẩn định lượng tạp chất Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn