Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và theo dõi độ ổn định của màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NÔNG THỊ BÍCH HÀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN VÀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA MÀNG DÁN NIÊM MẠC MIỆNG TRIAMCINOLON ACETONID 0,025 mg KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NƠNG THỊ BÍCH HÀ 1801167 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN VÀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA MÀNG DÁN NIÊM MẠC MIỆNG TRIAMCINOLON ACETONID 0,025 mg KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Mai Anh TS Nguyễn Duy Chí Nơi thực hiện: BỘ MƠN BÀO CHẾ HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Thị Mai Anh, TS Nguyễn Duy Chí ln tận tình hướng dẫn, giúp đỡ động viên tơi q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn trân trọng tới thày cô giáo, anh chị kỹ thuật viên mơn Bào Chế hết lịng quan tâm, giúp đỡ, tạo điều kiện để tơi hồn thành tốt nội dung NCKH Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thày cô Trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho kiến thức quý báu trình năm học trường Tôi vô cảm ơn giúp đỡ, đóng góp ý kiến quý báu nhiệt tình bạn sinh viên khóa 73 tham gia nghiên cứu khoa học môn Bào Chế suốt thời gian làm khóa luận tốt nghiệp Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn thân thương tới gia đình bạn bè, người ln bên ủng hộ, quan tâm, động viên, giúp đỡ học tập, nghiên cứu sống Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Nơng Thị Bích Hà MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Triamcinolon acetonid .2 1.1.1 Cấu trúc hoá học 1.1.2 Tính chất lý hoá 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Chỉ định, liều dùng số chế phẩm có chứa TCA 1.2 Vài nét màng dán niêm mạc 1.2.1.Phân loại màng dán niêm mạc miệng 1.2.2 Phương pháp bào chế 1.2.3 Ưu nhược điểm số nghiên cứu màng dán niêm mạc miệng 1.3 Tổng quan tiêu chuẩn sở 1.3.1 Tiêu chuẩn chất lượng thuốc .7 1.3.2 Tiêu chuẩn sở 1.3.3 Một số tiêu tham khảo cho màng dán niêm mạc TCA 1.4 Nghiên cứu độ ổn định thuốc 11 1.4.1 Khái niệm độ ổn định thuốc 11 1.4.2 Mục tiêu theo dõi độ ổn định 11 1.4.3 Các điều kiện nghiên cứu độ ổn định 11 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .13 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 13 2.1.1 Nguyên liệu 13 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.2.1 Thẩm định phương pháp định lượng màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg HPLC .14 2.2.2 Xây dựng TCCS màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg .14 2.2.3 Nghiên cứu độ ổn định màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Bào chế màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg 15 2.3.2 Thẩm định phương pháp định lượng màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg HPLC .16 2.3.3 Xây dựng TCCS màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg .19 2.3.4 Nghiên cứu độ ổn định màng dán TCA 0,025 mg .21 2.3.5 Tính toán xử lý số liệu 21 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Thẩm định phương pháp định lượng .22 3.1.1 Độ thích hợp hệ thống 22 3.1.2 Tính đặc hiệu phương pháp 22 3.1.3 Độ tuyến tính 24 3.1.4 Độ lặp lại .25 3.1.5 Độ .25 3.2 Xây dựng tiêu chuẩn 26 3.2.1 Tính chất .26 3.2.2 Định tính .27 3.2.3 Định lượng 28 3.2.4 Đồng hàm lượng 29 3.2.5 Khả giải phóng dược chất 30 3.3 Nghiên cứu độ ổn định màng dán niêm mạc 31 3.3.1 Nghiên cứu lựa chọn bao bì 31 3.3.2 Theo dõi độ ổn định màng dán niêm mạc TCA 0,025 mg 33 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38 4.1 Kết luận .38 4.2 Đề xuất .38 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Tên viết tắt Nghĩa tiếng Việt BP Dược điển Anh DC Dược chất DCGP Dược chất giải phóng DCM Dicloromethan DĐVN Dược điển Việt Nam DMF Dimethylfomamid DMSO Dimethyl sulfoxid EC Ethyl cellulose EtOH Ethanol EuRL100 Eudragit RL100 HLDC Hàm lượng dược chất HPLC Sắc kí lỏng hiệu cao HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose kl/kl Khối lượng/khối lượng MeOH Methanol NaCMC Natri carboxymethylcellulose PTFE Polytetrafloroethylen PVA Polyvinyl alcol PVC Polyvinyl clorid RH Độ ẩm tương đối RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn TCA Triamcinolon acetonid TCCS Tiêu chuẩn sở TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất USP Dược điển Mỹ UV-VIS Tử ngoại - Khả kiến DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Một số chế phẩm có chứa TCA dùng niêm mạc miệng Bảng 2: Một số nghiên cứu màng dán niêm mạc miệng Bảng 3: Đánh giá khả giải phóng DC màng 10 Bảng 4: Các vùng khí hậu điều kiện theo dõi dài hạn 11 Bảng 1: Nguyên liệu dùng nghiên cứu 13 Bảng 2: Thiết bị sử dụng nghiên cứu .13 Bảng 1: Pha dãy chuẩn chạy độ tuyến tính .18 Bảng 2: Kết khảo sát mối tương quan S pic nồng độ TCA 24 Bảng 3 Kết độ lặp lại phương pháp định lượng 25 Bảng 4: Kết độ phương pháp định lượng 25 Bảng 5: Kết định lượng màng dán mẻ 28 Bảng 6: Kết đồng hàm lượng màng dán mẻ .29 Bảng 7: Kết giải phóng dược chất màng dán mẻ 30 Bảng 8: Chỉ tiêu giải phóng dược chất từ màng dán 30 Bảng 9: Kết theo dõi độ ổn định màng dán bao bì khác .32 Bảng 10: Kết nghiên cứu độ ổn định điều kiện dài hạn (30 oC, RH 75%) 35 Bảng 11: Kết nghiên cứu độ ổn định điều kiện lão hoá cấp tốc (40oC, RH 75%) .36 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1: Cấu trúc triamcinolon acetonid Hình 2: Các loại màng dán Hình 1: Kết khảo sát độ chọn lọc 23 Hình 2: Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính S pic nồng độ TCA 24 Hình 3: Sắc ký đồ mẫu chuẩn mẫu thử 27 Hình 4: Biểu đồ biểu diễn HLDC mẫu 31 Hình 5: Đồ thị biểu diễn khả giải phóng DC mẫu 31 II PHƯƠNG PHÁP THỬ 2.1 Tính chất: Bằng cảm quan, chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu 2.2 Định tính: Trong phần định lượng, thời gian lưu pic sắc ký đồ dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu pic triamcinolon acetonid sắc ký đồ dung dịch chuẩn 2.3 Định lượng: Phương pháp HPLC (Phụ lục 5.3, DĐVN V) 2.3.1 Thuốc thử (Theo DĐVN V) - Triamcinolon acetonid chuẩn - Methanol loại dùng cho HPLC - Nước tinh khiết 2.3.2 Tiến hành Chuẩn bị dung dịch: - Dung mơi hồ tan mẫu: methanol, nước - Dung mơi pha loãng: methanol – nước (63 : 37) - Pha động: methanol – nước (63 : 37) + Dung dịch chuẩn: Cân xác khoảng 10,0 mg Triamcinolon acetonid vào bình định mức 20 ml, hồ tan dung mơi pha lỗng vừa đủ, lắc Hút xác ml dung dịch vào bình định mức 20 ml, thêm dung mơi pha lỗng vừa đủ, lắc (dung dịch A) Hút xác ml dung dịch A vào bình định mức 20 ml, bổ sung dung mơi pha lỗng vừa đủ, lắc (được dung dịch có nồng độ 2,5 g/ml) Lọc qua màng lọc PTFE kích thước lỗ lọc 0,22 m + Dung dịch thử: Lấy màng (đường kính cm), cho vào bình định mức 50 ml Thêm 15 ml nước, khuấy máy khuấy từ 30 phút Thêm 25 ml methanol, tiếp tục khuấy 30 phút, bổ sung methanol vừa đủ, lắc kỹ Lấy phần dịch lọc qua màng PTFE kích thước lỗ lọc 0,22 µm Điều kiện sắc ký Pha tĩnh: Cột sắc ký C18 250 mm x 4,6 mm, µm Pha động: Hỗn hợp methanol – nước (63 : 37) Tốc độ dịng: 1,0 ml/phút Thể tích tiêm mẫu: 20 μl Detector UV-VIS: bước sóng 240 nm Tiến hành chạy sắc ký dung dịch thử dung dịch chuẩn, ghi lại sắc ký đồ Tính kết quả: HL% so với nhãn = 𝑆 × 𝑚 × 𝐻𝐿 × 𝑑 𝑆 ×𝑑 ×5×𝑚 Trong đó: St, Sc diện tích pic dung dịch thử chuẩn (μAU.s) mc khối lượng triamcinolon acetonid chuẩn (mg) HLc hàm lượng triamcinolon acetonid chuẩn (%) dc, dt độ pha loãng chuẩn thử (4000 lần 50 lần) mdc hàm lượng dược chất màng dán (0,025 mg) 2.4 Độ đồng hàm lượng: 2.4.1 Thuốc thử (như phần 2.3.1 tiêu chuẩn này) 2.4.2 Tiến hành: Định lượng 10 màng (đường kính cm) độc lập Tiến hành với điều kiện sắc ký, chuẩn bị dung dịch, mẫu chuẩn tương tự trình bày phần định lượng Chuẩn bị mẫu thử đồng hàm lượng: Lấy màng (đường kính 1cm), cho vào bình định mức 10 ml Thêm ml nước, khuấy từ 30 phút Thêm ml methanol, tiếp tục khuấy 30 phút, bổ sung methanol vừa đủ, lắc kỹ Lấy phần dịch lọc qua màng PTFE kích thước lỗ lọc 0,22 µm Tiến hành chạy sắc ký dung dịch thử dung dịch chuẩn, ghi lại sắc ký đồ Tính kết quả: HL% = 𝑆 × 𝑚 × 𝐻𝐿 × 𝑑 𝑆 ×𝑑 ×𝑚 Trong đó: St , Sc diện tích pic dung dịch thử chuẩn (µAU.s) mc khối lượng TCA chuẩn (mg) HLc hàm lượng TCA chuẩn (%) dt, dc độ pha loãng thử chuẩn (10 lần 4000 lần) mdc hàm lượng dược chất màng dán (0,025 mg) Tính hàm lượng dược chất trung bình 10 màng Kết đánh giá dựa theo DĐVN V, phụ lục 11.2, phương pháp 2.5 Giải phóng dược chất: 2.5.1 Thuốc thử (Theo DĐVN V) - Triamcinolon acetonid chuẩn - Methanol loại dùng cho HPLC - Kali dihydrophosphat - Dinatri hydrophosphat - Nước tinh khiết 2.5.2 Dụng cụ thí nghiệm - Ống nghiệm đường kính 16 mm, cao 160 mm - Máy khuấy từ gia nhiệt kiểm soát tốc độ quay 2.5.3 Tiến hành Chuẩn bị dung dịch - Dung mơi pha lỗng: methanol - nước (63 : 37) - Mơi trường giải phóng: dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Chuẩn bị mẫu: - Dung dịch triamcinolon acetonid chuẩn (như phần 2.2.3 tiêu chuẩn này) - Dung dịch thử: Cho vào ống nghiệm 10 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37  0,5oC, dán màng thành bình vị trí đáy ống nghiệm mặt dung dịch, khuấy từ với tốc độ 500 vòng/phút Sau giờ, hút dịch hịa tan, lọc qua màng PTFE kích thước lỗ lọc 0,22 µm Tiến hành 06 mẫu, mẫu thử với 01 màng Tiến hành sắc ký dung dịch thử dung dịch chuẩn với điều kiện ghi phần định lượng Tính kết (như phần 2.4.2 tiêu chuẩn này) Tiêu chuẩn chấp nhận thử khả giải phóng dược chất: Bước Số đơn vị thử Tiêu chuẩn chấp nhận Lượng triamcinolon acetonid giải phóng từ màng không thấp 75% Lượng triamcinolon acetonid giải phóng trung bình từ 12 màng lớn 70% khơng có màng lượng dược chất giải phóng thấp 55% 12 Lượng triamcinolon acetonid giải phóng trung bình từ 24 màng lớn 70%, không màng lượng dược chất giải phóng thấp 55% khơng có màng lượng dược chất giải phóng thấp 45% III ĐÓNG GÓI, GHI NHÃN, BẢO QUẢN - Túi thiếc chứa 10 màng dán, màng đựng khoang túi PVC - Ghi nhãn rõ ràng, quy chế - Bảo quản nhiệt độ phòng PHỤ LỤC 2: SẮC KÝ ĐỒ 2.1 Sắc ký đồ thẩm định độ tuyến tính 1,25 µg/ml TCA 2,00 µg/ml TCA 2,50 µg/ml TCA 3,00 µg/ml TCA 3,75 µg/ml TCA 2.2 Sắc ký đồ thẩm định độ 80% TCA 100% 120% TCA TCA 2.3 Sắc ký đồ mẫu thử đồng hàm lượng TCA PHỤ LỤC 3: KẾT QUẢ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH 3.1 Trong điều kiện dài hạn: MẺ 1: Ban đầu Định lượng (n=3) (%) Giải phóng (%) 105,79 102,24 Sau tháng 91,98 103,03 ± 2,46 Sau tháng 99,98 98,05 97,43 ± 5,16 99,04 Sau tháng 97,75 97,42 ± 3,65 94,05 101,06 102,25 93,24 95,57 83,6536 85,08 77,79 76,05 93,9140 56,20 77,17 83,08 91,1574 82,5248 86,71 ± 4,89 81,91 85,69 ± 4,30 85,14 81,64 81,26 79,19 ± 1,92 82,73 78,15 82,1128 82,11 79,53 75,67 86,9267 93,71 77,75 80,37 95,79 ± 1,86 79,34 ± 3,23 MẺ 2: Ban đầu Định lượng (n=3) (%) Giải phóng (%) 102,55 105,78 Sau tháng 100,89 104,90 ± 2,06 100,46 Sau tháng 98,71 100,68 ± 0,21 97,17 Sau tháng 90,17 95,79 ± 3,81 97,06 106,36 100,67 91,48 97,42 86,41 75,59 76,18 79,61 80,02 80,54 83,10 ± 3,59 76,84 84,85 78,87 ± 3,40 76,09 75,90 76,20 ± 0,53 83,42 86,24 94,88 ± 4,08 82,32 ± 2,56 79,80 79,26 75,71 83,21 88,25 80,12 77,22 79,51 83,56 76,54 76,07 81,94 MẺ 3: Ban đầu Sau tháng 100,81 Định lượng 98,15 (n=3) (%) 104,39 101,68 ± 4,05 105,85 101,38 103,81 ± 2,39 103,28 Sau tháng 98,41 102,22 ± 0,97 94,20 106,10 101,18 101,99 98,66 98,50 90,82 81,02 76,46 89,42 81,16 77,92 75,21 89,86 Giải phóng (%) Sau tháng 79,58 87,99 ± 8,67 72,06 84,09 ± 3,97 83,49 78,56 78,21 79,00 ± 2,49 75,13 82,03 90,35 86,01 75,60 75,38 87,73 83,50 82,66 77,98 97,09 ± 2,51 77,03 ± 2,68 Đồng hàm lượng: Ban đầu Sau tháng Sau tháng HL so với nhãn (%) So với HLTB (%) HL so với nhãn (%) So với HLTB (%) HL so với nhãn (%) So với HLTB (%) HL so với nhãn (%) So với HLTB (%) 101,58 100,15 97,27 97,24 102,97 99,77 101,57 104,20 103,04 101,58 93,76 93,73 100,23 97,12 97,75 100,28 98,43 97,04 100,51 100,47 99,98 96,87 101,41 104,04 STT Mẻ Sau tháng Mẻ Mẻ 102,90 101,44 101,81 101,78 99,04 95,96 100,72 103,33 107,94 106,41 95,23 95,20 106,50 103,19 91,88 94,25 103,34 101,88 101,88 101,84 108,80 105,41 94,05 96,48 102,03 100,59 97,86 97,83 104,81 101,55 95,57 98,04 101,29 99,85 107,73 107,69 103,09 99,88 95,67 98,15 92,37 91,07 103,96 103,92 103,19 99,98 97,29 99,81 10 101,43 99,99 100,34 100,31 103,49 100,27 98,87 101,42 TB 101,43 101,59 97,78 98,44 100,33 100,59 105,49 99,93 100,60 100,48 96,71 98,88 100,79 98,51 103,32 105,12 105,82 101,04 97,25 101,42 103,37 92,89 97,42 103,71 104,40 103,05 99,19 96,06 97,91 94,43 99,04 95,68 96,32 103,05 99,19 97,46 99,34 92,86 97,39 95,20 95,84 103,04 99,17 93,40 95,20 95,11 99,75 100,15 100,82 102,67 98,82 97,87 99,76 95,34 99,99 99,10 99,77 112,48 108,26 98,51 100,40 95,56 100,22 93,07 93,70 115,91 111,57 100,82 102,76 95,19 99,83 103,57 104,27 10 95,66 92,07 98,25 100,14 93,01 97,55 97,79 98,44 TB 103,90 103,01 105,50 101,27 98,62 96,81 102,12 94,49 99,84 96,81 99,15 101,89 99,22 98,42 103,81 90,45 95,57 98,42 100,80 99,53 96,92 92,90 97,99 98,14 103,69 100,03 103,21 98,11 97,48 95,35 99,33 92,90 95,15 98,51 95,93 91,38 96,39 99,52 105,16 107,62 110,23 106,48 103,69 91,26 96,26 89,29 94,35 91,38 93,59 94,52 92,05 94,33 99,51 94,16 99,49 100,28 102,71 116,81 113,74 94,79 99,99 91,14 96,30 91,26 93,47 103,37 100,66 96,77 102,08 96,64 102,11 100,34 102,77 102,08 99,41 94,03 99,18 92,25 97,47 10 94,33 96,62 102,45 99,76 97,33 102,67 100,35 106,03 TB 97,64 102,69 94,80 94,64 3.2 Trong điều kiện lão hoá cấp tốc: MẺ 1: Ban đầu Định lượng (n=3) (%) Giải phóng (%) 105,79 102,24 Sau tháng 99,16 103,03 ± 2,46 99,78 Sau tháng 92,61 99,67 ± 0,46 100,17 Sau tháng 96,33 97,91 ± 4,60 92,78 101,06 100,06 100,93 94,09 83,65 85,57 88,81 75,37 91,16 83,56 82,12 75,66 82,52 82,11 86,29 ± 4,20 90,02 79,80 83,05 ± 4,22 88,28 87,50 87,22 ± 5,44 84,25 82,18 86,93 80,15 80,70 77,89 91,34 79,21 95,92 80,16 94,40 ± 1,79 79,25 ± 3,58 MẺ 2: Ban đầu Định lượng (n=3) (%) Giải phóng (%) 101,97 99,65 Sau tháng 98,91 100,36 ± 1,40 99,35 Sau tháng 97,48 99,47 ± 0,63 97,60 Sau tháng 99,17 97,73 ± 0,33 90,87 99,46 100,15 98,11 97,35 88,16 77,52 86,44 82,94 88,14 79,80 82,32 80,55 84,89 88,40 87,66 ± 1,49 87,73 79,80 81,58 ± 3,52 78,78 81,41 81,06 ± 3,38 75,72 77,18 89,12 82,52 80,99 78,16 87,25 82,11 76,45 79,01 95,80 ± 4,36 78,93 ± 2,56 MẺ 3: Ban đầu Định lượng (n=3) (%) Giải phóng (%) 100,88 103,27 Sau tháng 97,01 100,84 ± 2,45 98,85 Sau tháng 98,38 98,15 ± 1,00 98,58 Sau tháng 92,70 97,60 ± 1,54 95,77 98,36 98,6 95,82 95,06 81,78 89,42 87,63 88,21 82,66 85,57 79,34 83,99 79,68 76,32 80,60 ± 2,38 76,29 79,80 82,79 ± 4,56 87,45 85,76 82,87 ± 4,64 81,59 82,96 82,48 83,56 80,16 78,51 80,68 82,11 76,88 78,81 94,51 ± 1,61 82,34 ± 3,61 Đồng hàm lượng: Ban đầu Mẻ Sau tháng Sau tháng HL so với So với HL so với So với HL so với So với HL so với So với nhãn (%) HLTB (%) nhãn (%) HLTB (%) nhãn (%) HLTB (%) nhãn (%) HLTB (%) 101,58 101,16 105,31 104,52 94,75 98,04 96,81 100,61 98,43 98,01 107,79 106,99 97,57 100,96 98,42 102,29 102,90 102,46 103,64 102,86 98,69 102,12 92,90 96,55 103,34 102,91 102,41 101,65 100,01 103,48 100,68 104,64 102,03 101,61 102,07 101,31 96,88 100,25 91,26 94,85 101,29 100,86 104,10 103,33 93,63 96,88 94,33 98,04 92,37 91,99 96,28 95,56 98,29 101,71 99,65 103,56 101,43 101,00 91,43 90,75 99,37 102,82 96,77 100,57 100,59 100,17 101,56 100,80 94,09 97,36 94,03 97,72 10 95,49 95,09 92,91 92,22 93,14 96,38 97,33 101,16 TB 99,94 102,11 100,85 101,87 100,27 98,99 98,35 96,81 100,86 106,30 104,99 102,46 100,84 83,34 82,80 98,42 102,54 103,28 102,00 99,51 97,94 100,02 99,37 92,90 96,79 103,80 102,51 98,99 97,43 108,30 107,59 91,38 95,21 103,38 102,10 101,85 100,24 108,51 107,80 100,28 104,48 95,87 94,68 102,70 101,08 104,17 103,49 91,26 95,08 98,10 96,89 101,30 99,70 103,40 102,73 100,34 104,54 STT Mẻ Sau tháng 100,75 96,64 96,22 Mẻ 101,18 99,93 102,50 100,88 98,22 97,58 94,33 98,28 98,64 97,42 99,73 98,16 99,83 99,18 97,33 101,41 10 99,86 98,63 105,11 103,45 101,79 101,13 96,77 100,82 TB 101,25 105,75 105,55 101,07 102,81 92,61 95,23 94,79 99,01 94,79 94,61 102,79 104,56 104,62 107,58 95,66 99,92 107,30 107,09 100,59 102,32 94,97 97,65 95,54 99,79 96,77 96,58 97,52 99,20 102,53 105,43 100,68 105,17 104,21 104,01 96,16 97,81 94,90 97,58 97,70 102,05 94,03 93,84 97,17 98,83 96,87 99,60 92,40 96,51 105,54 105,34 95,82 97,46 94,45 97,12 92,29 96,40 97,33 97,14 94,05 95,66 97,14 99,88 94,33 98,53 98,80 98,61 97,88 99,56 95,38 98,07 95,54 99,79 10 97,42 97,23 100,08 101,80 99,08 101,88 98,43 102,81 TB 100,19 101,60 98,31 100,66 97,25 95,98 95,74 PHỤ LỤC 4: CÁC MẪU SO SÁNH BAO BÌ