Tổng quan
Tình hình bệnh lao thế giới và Việt Nam
1.1.1 Tình hình bệnh lao trên thế giới
Bệnh lao hiện nay vẫn là một vấn đề lớn của toàn cầu Hậu quả của bệnh lao đối với xã hội rất lớn Có đến 1/3 dân số thế giới nhiễm lao tức là khoảng hơn 2 tỷ ngời nhiễm lao 2,5% gánh nặng bệnh tật toàn thế giới là do bệnh lao Tử vong do bệnh lao đứng hàng thứ 7 trong các nguyên nhân gây tử vong trên toàn thế giới và là nguyên nhân tử vong hàng đầu cho phụ nữ trẻ (hơn 1/2 nguyên nhân tử vong ở phụ nữ là do bệnh lao) [54] Hàng năm có khoảng 8-9 triệu bệnh nhân lao mới đợc phát hiện và khoảng 3 triệu bệnh nhân lao tử vong [78] Theo báo cáo của WHO năm 2007 [79] số mắc lao vẫn tăng, tuy nhiên tốc độ tăng có giảm; số ca tử vong 4.400/ngày.
Mặc dù, có rất nhiều nỗ lực trong công tác phòng chống bệnh lao và tỷ lệ mắc và tử vong do lao trên toàn thế giới đã có dấu hiệu bình ổn, nhng các chuyên gia cho rằng phải qua năm 2020 gánh nặng bệnh lao mới giảm Hiện nay, trên toàn cầu cứ 1 giây có thêm 1 ngời nhiễm lao và cứ 15 giây có 1 ngời bị chết vì lao Phần lớn ngời mắc lao ở tuổi lao động (chiếm đến75% tổng số ngời mắc lao) Khoảng 95% bệnh nhân lao và 99% những trờng hợp tử vong do lao thuộc về các nớc đang phát triển Gánh nặng lao lớn nhất là ở vùng phụ cận Saharan thuộc châu Phi và vùng Đụng Nam á [54] ở các nớc phát triển,
50 năm vừa qua, phạm vi tác động của bệnh lao đã đang đợc thu hẹp lại Tỷ lệ mắc lao 25/100.000 dân ở hầu hết các nớc ở Đụng Âu, và dới 10/100.000 dân ở các nớc nh Mỹ, Canada, và Australia Tuy vậy tỷ lệ mắc lao thấp trên không ổn định vì hiện tợng lây truyền bệnh do di dân [78]
Tần suất mắc bệnh lao gia tăng do các nguyên nhân chính là: đại dịch HIV, tỷ lệ phát hiện bệnh lao thấp, nhiều bệnh nhân không đợc điều trị ở các nớc có thu nhập thấp, thêm vào đó là hiện tợng lao đa kháng thuốc gia tăng (do điều trị không đủ hoặc không đợc điều trị), thiếu trang thiết bị chẩn đoán và điều trị bệnh nhân lao kháng đa thuốc và siêu kháng thuốc, tình hình bệnh nhân siêu kháng thuốc vẫn cha đợc xác định trên toàn cầu, lan truyền bệnh lao bởi sự di dân từ các nớc nghèo sang các nớc giàu Ngoài ra, bệnh lao cũng đợc bùng phát bởi các yếu tố khác nh đói nghèo, các đại dịch lớn trong các quốc gia và sự bất ổn về chính trị [6], [78].
Trớc những thách thức của tình hình dịch tễ bệnh lao và đảm bảo thành công của công tác phòng chống lao trong giai đoạn này, ngày 22/06/2007, WHO đã kêu gọi triển khai chơng trình hành động mang tính toàn cầu mang tên “The Global MDR-TB and XDR-TB Response Plan 2007- 2008” (kế hoạch toàn cầu phòng chống bệnh lao đa kháng thuốc và kháng đa thuốc cực mạnh giai đoạn 2007-2008) [11], [79].
1.1.2 Tình hình bệnh lao Tại Việt Nam
Bệnh lao ở nớc ta hiện nay vẫn là một trong các bệnh nhiễm trùng phổ biến Theo đánh giá của WHO (2008), Việt Nam đứng thứ 12 trong 22 nớc có tình trạng bệnh lao trầm trọng nhất thế giới và là một trong 10 nớc có gánh nặng bệnh lao cao nhất châu á [80] Trong khu vực tây Thái Bình Dơng, Việt Nam đứng thứ 3 sau Trung Quốc và Philipin về số bệnh nhân lao lu hành cũng nh số bệnh nhân lao mới xuất hiện hàng năm, đồng thời là một trong những n- ớc có tỷ lệ lao kháng thuốc cao nhất trên thế giới (32,5%) Theo ớc tính của WHO năm 2007 [79], tỷ lệ mắc lao ở Việt Nam là 235/100.000 dân, tỷ lệ tử vong là 23/100.000 dân, tỷ lệ nhiễm lao là 40,00%.
Giai đoạn 1996-2000 toàn quốc có 418.788 bệnh nhân lao, trong đó có 25.937 là bệnh nhân lao tái phát, lao thất bại và lao điều trị lại sau bỏ trị Giai đoạn 5 năm tiếp theo 2001-2005 số lợng bệnh nhân lao tăng đến 475.734 ng- ời, trong đó bệnh nhân lao tái phát, lao thất bại và lao điều trị lại sau bỏ trị là 33.070 ngêi [6]
Năm 1995, Việt Nam bắt đầu triển khai điều trị lao bằng hoá trị liệu ngắn ngày có giám sát trực tiếp (DOTS) Giai đoạn 2001-2003, chơng trình chống lao Việt Nam đã đợc triển khai hầu hết tại các xã, huyện và dân số cả n- ớc đã đợc bảo vệ bởi DOTS.
Việt Nam là nớc đầu tiên ở châu á đạt đợc mục tiêu do WHO đề ra về công tác chống lao năm 1996 Ngày thế giới phòng chống lao 23/3/2004, ViệtNam là 1 trong 6 nớc trên toàn thế giới (đồng thời là nớc duy nhất trong số 22 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao) đợc nhận giải thởng của WHO về thành tích đã đạt đợc mục tiêu do WHO đề ra và kết quả trong công tác chống lao có tính bền vững trên 4 năm [8].
Chính phủ, Bộ Y tế và Chơng trình chống lao quốc gia Việt Nam đã và đang hết sức nỗ lực trong công tác phòng chống bệnh lao Tuy nhiên, những thách thức to lớn vẫn đang đặt ra với chơng trình chống lao quốc gia Việt Nam Những khó khăn thách thức đó là: tình hình dịch tễ bệnh lao vẫn duy trì ở mức cao; sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân lao tái phát, lao kháng thuốc; đồng nhiễm Lao/HIV (là một trong những nguyên nhân làm cho tình hình dịch tễ bệnh lao tại nớc ta không giảm mặc dù tỷ lệ phát hiện và tỷ lệ điều trị khỏi cao); bệnh lao trong nhà tù; phối hợp y tế công- t trong công tác phòng chống lao (chỉ đạo, quản lý về chuyên môn không đáp ứng kịp với sự phát triển mạnh của hệ thống y tế t nhân); những khó khăn trong việc tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe trong chiến lợc DOTS đối với ngời dân tộc thiểu số, vùng sâu vùng xa, dân nghèo thành thị và các đối tợng đăc biệt tại các trại giam, các trung tâm cai nghiện.
Hoá trị liệu bệnh lao
Hoá trị liệu là vũ khí quan trọng nhất để điều trị bệnh lao Phác đồ điều trị bệnh lao dựa trên cơ sở vi khuẩn học và dợc lý học.
1 2.1 Cơ sở vi khuẩn học
1.2.1.1 Đ ặ c điểm của vi khuẩn lao
Vi khuẩn lao đợc Robert Koch tìm ra năm 1882, vì vậy còn đợc gọi là Bacilie de Koch (viết tắt là BK) Nguyên nhân chính gây bệnh lao ở ngời bao gồm vi khuẩn thuộc họ Mycobacteria, đó là vi khuẩn lao ngời (Mycobacterium tuberculosis), vi khuẩn lao bò (M.bovis) và vi khuẩn lao chim (M.avium) Cũng thuộc họ này còn có những vi khuẩn lao không điển hình nh M.kansasii, M.fortuitum, M.avium complex thờng gây bệnh lao ở những ngời bị suy giảm miễn dịch đặc biệt là ngời nhiễm HIV [55], [19].
Những vi khuẩn thuộc họ này là những vi khuẩn phát triển và sinh sản chậm (thời gian phân chia khoảng 24h, trong khi các vi khuẩn khác là 20-40 phút), thờng 1-2 tháng mới tạo đợc khuẩn lạc trên môi trờng Vi khuẩn lao là những vi khuẩn ái khí Điều kiện lý tởng cho sự phát triển của chúng là pH 7,4 và áp lực oxy 110-140 mmHg [5], [46]
Phác đồ điều trị bệnh lao dựa trên cơ sở hiểu biết về vi khuẩn học Điều trị bệnh lao bằng phối hợp nhiều loại thuốc (để diệt số lợng lớn vi khuẩn lao phát triển nhanh trong mô tổn thơng của ngời bệnh và ngăn chặn đột biến kháng thuốc tự nhiên) Điều trị bệnh lao phải kéo dài (nhằm tiêu diệt những quần thể vi khuẩn khác nhau tránh tái phát).
1.2.1.2 Các quần thể vi khuẩn lao
Các quần thể vi khuẩn lao đợc phân loại dựa trên sự khác biệt của môi trờng mà vi khuẩn lao tồn tại và đặc điểm phân chia Theo JA Caminero
(2004) [41] vi khuẩn lao bao gồm 4 quần thể sau: a Quần thể vi khuẩn ngoại bào
Quần thể vi khuẩn ngoại bào chuyển hoá tích cực và phát triển nhanh có số lợng vi khuẩn 10 7 -10 9 , quần thể này là quần thể nổi bật nhất về số lợng vi khuẩn lao Thành hang lao là nơi có nồng độ oxy và pH lý tởng cho quần thể này phát triển Các vi khuẩn đợc bài tiết ra ngoài (bằng ho khạc) và đợc phát hiện qua xét nghiệm đờm Đây là những vi khuẩn nằm ngoài tế bào, là căn nguyên thất bại điều trị cũng nh trở thành kháng thuốc nếu chúng không đợc tiêu diệt nhanh và cùng lúc Thuốc chống lao có tác dụng tốt nhất với quần thể này là INH, tiếp theo là SM (streptomycin) và RMP [41]. b Quần thể vi khuẩn nội bào
Quần thể vi khuẩn nội bào có số lợng vi khuẩn 10 3 -10 5 Sự phát triển của quần thể vi khuẩn này bị ức chế bởi môi trờng acid, trong phagolyosome của đại thực bào hoặc trong vùng viêm hoại tử của thành hang lao Sự thiếu oxy trong mô hoại tử cũng góp phần ức chế vi khuẩn phát triển Chính vì vậy các vi khuẩn này chuyển hoá rất kém và ít bị tiêu diệt bởi các thuốc lao hiện nay Quần thể vi khuẩn này đóng vai trò quan trọng chính trong lao tái phát Thuốc có khả năng tác dụng mạnh nhất với quần thể vi khuẩn này là PZA c Quần thể vi khuẩn phân chia không thờng xuyên.
Quần thể này thờng nằm trong môi trờng bã đậu có pH trung tính với số lợng vi khuẩn 10 3 -10 5 Vi khuẩn thuộc quần thể này có thời gian phân chia ngắn vài giờ khi có điều kiện thuận lợi xen kẽ các thời gian không phân chia dài Các thuốc lao chỉ tác động đợc vào giai đoạn phân chia Vì vậy trong cả liệu trình điều trị có thể vi khuẩn hoàn toàn không phân chia và nh vậy thì thuốc chống lao hoàn toàn không tác động vào quần thể vi khuẩn này Cùng với quần thể vi khuẩn bị ức chế bởi môi trờng acid đây cũng là quần thể chính trong tái phát lao sau điều trị Thuốc tác dụng tốt với quần thể này là RMP. d Quần thể vi khuẩn ngủ kéo dài
Quần thể vi khuẩn này nằm trong tổ chức vôi, xơ, chuyển hoá rất yếu nên không có thuốc nào có hiệu lực với chúng Cơ chế đề kháng của vật chủ có thể có tác dụng khống chế quần thể này Có giả thuyết cho rằng quần thể vi khuẩn này đóng vai trò chủ yếu trong tái hoạt động bệnh lao ở ngời suy giảm miễn dịch [41], [35].
1.2.1.3 Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao
Vi khuẩn lao có khả năng kháng thuốc cao Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao do nhiều nguyên nhân, các nguyên nhân có mối liên quan và phối hợp với nhau Một số nguyên nhân chính gây kháng thuốc liên quan đến điều trị bệnh lao nh sau:
- Điều trị bệnh lao không đúng Khi điều trị bệnh lao bằng đơn trị liệu thì những vi khuẩn đột biến kháng thuốc sẽ không bị tiêu diệt, vì vậy cần phối hợp thuốc chống lao để điều trị Phác đồ điều trị không phù hợp sẽ dễ dàng làm xuất hiện những chủng vi khuẩn kháng thuốc Liều thuốc điều trị không đủ cũng không thể diệt đợc hết vi khuẩn và những vi khuẩn đã tiếp xúc với thuốc sẽ có đột biến và tự điều chỉnh để thích nghi với thuốc Nếu tình trạng này xảy ra, sự kháng thuốc xuất hiện và khi đó ngay cả nồng độ thuốc hiệu chỉnh cao hơn cũng không diệt đợc những vi khuẩn này
- Không tuân thủ điều trị Bệnh nhân không dùng thuốc đều đặn hay tự bỏ trị khi các triệu chứng bệnh lao đã hết sẽ làm cho các vi khuẩn thuộc quần thể nằm trong tế bào bị acid ức chế và những vi khuẩn phân chia không thờng xuyên cha bị tiêu diệt sẽ trở nên kháng thuốc Vì vậy việc theo dõi tuân thủ điều trị là vô cùng quan trọng.
- Bệnh cảnh lâm sàng của bệnh nhân Những bệnh nhân lao có HIV sự hấp thu thuốc chống lao vào máu kém hơn nhiều so với những bệnh nhân lao không có HIV Ngoài ra, những bệnh nhân lao có HIV còn có nguy cơ xảy ra tơng tác thuốc do phải sử dụng các thuốc kháng vi rút đồng thời với các thuốc chống lao Những bệnh nhân có bệnh về rối loạn tiêu hóa cũng làm giảm khả năng hấp thu thuốc lao Một số bệnh nhân lao có các bệnh mạn tính kết hợp phải dùng thuốc điều trị khác nh bệnh nhân viêm loét dạ dầy tá tràng, đái tháo đờng, viêm khớp dạng thấp cũng làm giảm khả năng hấp thu thuốc chống lao và tơng tác thuốc có thể xảy ra gây ra tình trạng kháng thuốc Bệnh nhân lao có tổn thơng lớn, nhiều tổn thơng xơ và hang, khả năng máu tới nuôi dỡng vùng tổn thơng kém do vậy nồng độ thuốc lao tập trung ở mô thấp, cũng tạo điều kiện thuận lợi gia tăng khả năng kháng thuốc của vi khuẩn.
- Cơ địa bệnh nhân Khi sử dụng thuốc lao đờng uống, khả năng hấp thu thuốc chống lao khác nhau rất nhiều giữa các cá thể Có những bệnh nhân khả năng hấp thu thuốc lao uống từ đờng tiêu hóa vào máu rất kém, vì vậy mặc dù những bệnh nhân này đã đợc uống thuốc đủ liều lợng nhng nồng độ thuốc trong máu và trong mô bệnh không đạt nồng độ điều trị, nh vậy giống nh trờng hợp dùng thuốc không đủ liều và nguy cơ kháng thuốc xảy ra Ngoài ra, có những trờng hợp bệnh nhân không dung nạp đợc thuốc lao do tác dụng không mong muốn của thuốc, do đó phải dùng các loại thuốc khác thay thế, vì vậy không sử dụng đợc những thuốc tối u nên nguy cơ kháng thuốc dễ xảy ra.
- Chất lợng thuốc chống lao kém Khi chất lợng thuốc chống lao kém, cung cấp thuốc lao không đủ và quản lý thuốc lao kém, đồng nghĩa với việc khó đảm bảo đủ nồng độ thuốc lao trong máu, và việc xuất hiện kháng thuốc là khó tránh khỏi.
Kết quả phát hiện và điều trị bệnh nhân lao phổi AFB (+) trong những năm gần đây ở Việt Nam
1.3.1 Kết quả phát hiện bệnh lao năm 2005, 2006 và 2007
Kết quả phát hiện bệnh nhân lao 9 tháng đầu năm 2005, 2006 và 2007 theo báo cáo tổng kết của CTCLQG [8], [9], [10], [11], [12] ở Bảng 1.2
Bảng 1.2: Tình hình phát hiện bệnh nhân lao 9 tháng đầu năm 2005, 2006 và 2007
Lao phổi AFB (+) Lao phổi AFB(-)
(ĐTLSBT: điều trị lại sau bỏ trị)
Tình hình dịch tễ lao phổi, so sánh 9 tháng đầu các năm 2005, 2006 và
2007 tại Việt Nam cha có xu hớng giảm Đặc biệt số ca bệnh lao phổi AFB (+) tái phát và thất bại tăng
1.3.2 Kết quả điều trị bệnh lao năm 2005, 2006
Kết quả điều trị bệnh lao 9 tháng đầu năm theo báo cáo tổng kết của CTCLQG [8], [9], [10], [11] ở Bảng 1.3
Bảng 1.3: Kết quả điều trị bệnh lao 9 tháng đầu năm 2005 và 2006
Dợc lý học một số thuốc chống lao chính
Tổng số ca bệnh lao thất bại và tử vong trong 9 tháng đầu năm 2006 tăng hơn so với 9 tháng cùng kỳ năm 2005
1.4 DƯợC Lý HọC MộT Số THUốC CHốNG LAO CHíNH
RMP là kháng sinh bán tổng hợp, dẫn chất của Rifamycin B RMP dạng bột tinh thể có màu nâu đỏ, ít tan trong nớc, dễ bị phân hủy bởi nhiệt độ và ánh sáng [3].
Tác dụng: RMP có hoạt tính với các Mycobacteria: M tuberculosis,
M.leprae, M avium, M bovisa RMP có tác dụng với các vi khuẩn nội bào và ngoại bào, đặc biệt có tác dụng với vi khuẩn lao phát triển chậm (số lợng vi khuẩn trong quần thể từ 10 3 -10 5 ) Nồng độ ức chế tối thiểu đối với
M.tuberculosis tùy thuộc vào môi trờng nuôi cấy và tùy từng tài liệu công bố
(thờng từ 0,005- 2 g/ml) [4], [13], [31] Đối với các Mycobacteria khác cần có MIC cao hơn nh M avium khoảng 4 g/ml
RMP còn là 1 kháng sinh phổ rộng, có tác dụng tốt đối với vi khuẩn gram dơng nh S.aureus, B.anthracis và gram âm nh N.meningitidis, H.influenza.
Cơ chế tác dụng: RMP ức chế hoạt tính enzym tổng hợp mRNA phụ thuộc DNA (DNA- dependent RNA polymerase) của Mycobacteria và các vi khuẩn khác bằng cách tạo phức bền vững thuốc enzym Vị trí tác động chính là tiểu đơn vị của RNA- polymerase Tác dụng của RMP đối với các vi khuẩn đang phân chia là chủ yếu, ngoài ra thuốc còn tác dụng với các vi khuẩn ở trạng thái không chuyển hóa [3]
RMP hấp thu tốt qua đờng tiêu hóa, nồng độ thuốc trong huyết tơng có sự giao động rất lớn giữa các cá thể [62] và khác nhau giữa các tài liệu công bố, khi uống liều 600 mg sau 2- 4 giờ đạt Cmax huyết tơng 7-9 g/ml [13], 7-
RMP liên kết với protein huyết tơng với tỷ lệ 80-94% [3], [13] Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, khuếch tán vào dịch màng phổi,dịch não tủy khi bị viêm Thuốc vào cả nhau thai và sữa mẹ Nồng độ thuốc trong thành hang lao, nhu mô phổi và thận cao hơn so với huyết tơng, nồng độ thuốc trong màng phổi và xơng thấp hơn huyết tơng Khả năng thấm vào dịch não tủy, dịch màng phổi và chất bã đậu chỉ đạt tối đa 20% so với trong huyết tơng [2].
RMP chuyển hóa ở gan, thuốc bị khử acetyl thành chất chuyển hóa có hoạt tính 25-O-desacetyl- rifampicin và các chất chuyển hóa khác không còn hoạt tính nh rifampin quinon, desacetyl rifampin quinon và 3 formyl- rifampin.
RMP thải trừ qua mật (chu kỳ gan- ruột) và nớc tiểu là chủ yếu Ngoài ra, thuốc còn thải trừ qua nớc bọt, đờm và nớc mắt Thời gian bán huỷ của RMP là 3- 5giờ sau uống liều đầu, khi uống lặp lại là 2- 3giờ Thời gian bán huỷ kéo dài ở ngời suy gan [3], [13]
INH là dẫn xuất của acid isonicotinic vừa có tác dụng kìm khuẩn vừa có tác dụng diệt khuẩn.
Nồng độ ức chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao 0,025 - 0,05 g/ml Khi nồng độ cao trên 500 g/ml, thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi khuẩn khác Thuốc có tác dụng trên vi khuẩn cả trong và ngoài tế bào, kể cả trong môi trờng nuôi cấy [3], [ 4], [13].
INH đã đợc sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay vẫn đ ợc coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao nh ng cơ chế tác dụng của thuốc còn vẫn cha đợc giải thích đầy đủ.
Theo Takayama và cộng sự (1975), acid mycolic là một thành phần quan trọng trong cấu trúc thành của trực khuẩn lao INH có tác dụng ức chế tổng hợp acid mycolic dần dần làm giảm số lợng lipit của màng vi khuẩn, vi khuẩn không phát triển đợc Acid mycolic chỉ có ở Mycobacteria, do vậy thuốc chỉ có tác dụng trên nhóm trực khuẩn này Ngoài ra, một số tác giả khác còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu 2+ và ức chế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hoá của trực khuẩn lao: rối loạn chuyển hoá protein, acid nucleic, carbon hydrat, lipid của vi khuẩn.
INH là thuốc chống lao có tác dụng nhanh và mạnh nhất với quần thể vi khuẩn lao chuyển hoá tích cực và phát triển nhanh.
INH đợc hấp thu nhanh qua đờng tiêu hoá Thời gian sau uống liều 300 mg nồng độ tối đa trong huyết tơng đạt tới 3-8 g/ml [2], [3], [13] Thức ăn và các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc.
INH khuếch tán nhanh vào các tế bào, dịch màng phổi, dịch cổ trớng và nớc não tuỷ Nồng độ INH trong dịch não tuỷ tơng đơng với nồng độ trong máu.
Thuốc đợc chuyển hoá ở gan nhờ phản ứng acetyl hoá của INH thông qua acetyltransferase có tính di truyền ở ngời có hoạt tính enzym mạnh, thời gian bán thải của thuốc khoảng 1h, ngời có hoạt tính enzym yếu thời gian bán thải của thuốc khoảng 3h.
Thận là cơ quan thải trừ chủ yếu của INH Sau dùng 24h, INH thải trừ khoảng 75-95% dới dạng đã chuyển hoá Thời gian bán thải của thuốc là 0,75- 4,5h, tùy thuộc vào ngời có phản ứng Acetyl hoá nhanh hay chậm, ở ngời acetyl hóa nhanh là 0,75-1,8h; acetyl hoá chậm là 2-4,5h Ngời suy giảm chức năng gan, suy thận nặng thời gian bán thải chậm hơn.
Tác dụng không mong muốn:
Viêm dây thần kinh ngoại vi
Vàng da, viêm gan và hoại tử tế bào gan
PZA có tác dụng diệt trực khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis nhng không có tác dụng với các Mycobacterium khác hoặc các vi khuẩn khác Cơ chế diệt khuẩn của thuốc hiện còn cha rõ Nồng độ ức chế tối thiểu với trực khuẩn lao là 20 g/ml ở pH 5,6 Thuốc hầu nh không tác dụng ở pH trung tính PZA có tác dụng với vi khuẩn lao đang tồn tại trong môi trờng nội bào có tính acid của đại thực bào Đỏp ứng viêm ban đầu làm tăng số vi khuẩn trong môi trờng acid Khi đáp ứng viêm giảm và pH tăng thì hoạt tính diệt khuẩn của thuốc giảm Khả năng diệt những quần thể vi khuẩn trong môi trờng acid ức chế và các vi khuẩn phân chia không thờng xuyên đợc coi là tác dụng tiệt khuẩn của thuốc và có thể đánh giá bằng tỷ lệ tái phát sau điều trị.
Các nghiên cứu về nồng độ thuốc chống lao trong huyết tơng
Định lợng nồng độ thuốc trong máu (hoặc huyết tơng, huyết thanh) không phải là 1 xét nghiệm thờng quy mà đợc sử dụng trong một số trờng hợp sau [64]:
+ Giám sát nồng độ điều trị ở bệnh nhân nghi ngờ hấp thu kém, ng ời có rối loạn chức năng gan thận, theo dõi sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân.
+ Nghiên cứu động học của thuốc đỏnh giá sinh khả dụng (bioavailability) và tơng đơng sinh học (bioequivalence) của thuốc, là chỉ số quan trọng để xét duyệt cho phép 1 chế phẩm thuốc đợc lu hành trên thị trờng.
+ Điều chỉnh liều thuốc lao theo nồng độ thuốc trong huyết tơng của những trờng hợp lao kháng thuốc, lao đáp ứng điều trị chậm. Định lợng nồng độ thuốc trong điều trị đợc sử dụng trong rất nhiều tình trạng bệnh Kết quả định lợng nồng độ thuốc là tiêu chí để bác sỹ điều chỉnh liều thuốc điều trị Tuy nhiên, việc định lợng nồng độ thuốc đối với những bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị là không cần thiết Nghiên cứu hiệu chỉnh nồng độ thuốc thờng gặp phải những khó khăn: mẫu máu không lấy đợc đúng thời điểm mong muốn; không phải các bác sỹ đều lựa chọn phơng điều chỉnh khi nhận đợc kết quả nồng độ thuốc điều trị thấp; bệnh nhân thờng chấp nhận liều điều trị đang dùng (mặc dù nồng độ định lợng trong máu thấp); bác sỹ điều trị thờng miễn cỡng khi dùng liều vợt quá liều chỉ dẫn [65]
Nhiều nghiên cứu về nồng độ thuốc chống lao trong huyết tơng bệnh nhân nhằm ứng dụng trong lâm sàng đợc thực hiện tại trung tâm nghiên cứu Y học Jewish, Denver, Colorado, Hoa Kỳ từ năm [58] Các nghiên cứu chủ yếu để ứng dụng hiệu chỉnh liều điều trị cho bệnh nhân lao nhiễm các chủng vi khuẩn nhạy cảm, điều trị bằng các phác đồ chuẩn có giám sát trực tiếp nhng đáp ứng điều trị kém
Thực trạng nồng độ RMP huyết tơng thấp không đạt nồng độ điều trị ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống lao đã đợc một số nghiên cứu trên thế giới để cập đến và là vấn đề đáng lo ngại [50], [53, [69], [75].
Nghiên cứu của J Woo và cộng sự (1995) [68] đã tiến hành nghiên cứu trên 180 bệnh nhân lao điều trị tại bệnh viện Hông Kông, trong khoảng thời gian 1,5 năm Nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ thuốc lao huyết tơng và tuổi, tác dụng phụ của thuốc lao khi sử dụng rifampicin trong liệu trình điều trị Tác giả thu đợc kết quả khi sử dụng công thức điều trị có RMP thì nồng độ thuốc INH trong huyết tơng cao hơn nhóm không dùng RMP (tác giả cho rằng RMP và INH đều bị chuyển hóa ở gan, khi dùng đồng thời RMP làm giảm độ thanh thải của INH do vậy làm tăng nồng độ INH trong huyết t - ơng), khi sử dụng công thức điều trị lao có RMP có nhiều tác dụng không mong muốn hơn, đặc biệt ở ngời cao tuổi (>65 tuổi) và có bệnh kết hợp, kết quả nồng độ thuốc lao huyết tơng đo ở thời điểm 4 h sau uống thuốc lao: RMP=5,1 3,7 ±3,7 g/ml; INH=2,1 1,5±3,7 g/ml; PZAC,7 22,2±3,7 g/ml.
Kimerling và cộng sự (1998) [44] thuộc khoa y, trờng đại học Alabama tại Birmingham đã định lợng nồng độ RMP, INH, sau 2h uống thuốc ở 22 bệnh nhân lao/ HIV (-) có các tiêu chuẩn: đáp ứng điều trị kém (sau 12 tuần điều trị kết quả nuôi cấy tìm vi khuẩn lao còn dơng tính), điều trị thất bại hoặc tái phát Kết quả định lợng cho thấy 15 trong 22 bệnh (68%) nồng độ INH thấp hơn phạm vi điều trị, 14 trong số 22 bệnh nhân (64%) nồng độ RMP thấp hơn phạm vi điều trị.
Tại Australia, Ray và cộng sự (2003) [67] đã tiến hành định lợng nồng độ RMP và INH huyết tơng ở thời điểm 2h sau khi uống cho 84 bệnh nhân lao đang điều trị tại bang New South Wales cho thấy: nồng độ RMP trung bình của cả nhóm nghiên cứu là 10,6 g/ml, 46% số bệnh nhân có nồng độ 24 g/ml) Đối với INH, trong số 83 bệnh nhân đợc đo nồng độ INH, chỉ có 11% bệnh nhân có nồng độ đạt trong phạm vi điều trị, 48% bệnh nhân có nồng độ thấp hơn phạm vi điều trị, trong khi 29% bệnh nhân có nồng độ vợt quá phạm vi điều trị Từ kết quả nghiên cứu, tác giả đã đặt vấn đề cần sử dụng định lợng nồng độ RMP, INH huyết tơng để hiệu chỉnh liều điều trị cho bệnh nh©n lao
Nghiên cứu của Van Crevel và cộng sự (2002) [74] trên 62 bệnh nhân lao Indonesia cho kết quả: 60 bệnh nhân (97%) có nồng độ RMP huyết tơng ở thời điểm 2h
