Thiết kế chất ức chế interleukin 33 bằng phương pháp in silico dựa trên mảnh cấu trúc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VŨ NGỌC DIỆU LINH THIẾT KẾ CHẤT ỨC CHẾ INTERLEUKIN-33 BẰNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO DỰA TRÊN MẢNH CẤU TRÚC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2021 BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VŨ NGỌC DIỆU LINH THIẾT KẾ CHẤT ỨC CHẾ INTERLEUKIN-33 BẰNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO DỰA TRÊN MẢNH CẤU TRÚC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Giảng viên hướng dẫn: ThS MAI THÀNH TẤN Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2021 BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC CỘNG HỊA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 31 tháng 08 năm 2021 GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA KHÓA LUẬN THEO Ý KIẾN ĐÓNG GÓP CỦA HỘI ĐỒNG Tên đề tài khóa luận: Thiết kế chất ức chế interleukin-33 phương pháp in silico dựa mảnh cấu trúc Họ và tên sinh viên: Vũ Ngọc Diệu Linh Giảng viên hướng dẫn: ThS Mai Thành Tấn Khóa luận bổ sung, sửa chữa nội dung sau: Chỉnh sửa lỗi đánh máy Kiểm tra lại tài liệu tham khảo bị trùng Giảng viên hướng dẫn Giảng viên phản biện ThS Mai Thành Tấn TS Trần Ngọc Châu Trưởng tiểu ban GS.TS Thái Khắc Minh ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 03 tháng 08 năm 2021 XÁC NHẬN CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN CHO PHÉP SINH VIÊN NỘP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Giảng viên hướng dẫn: ThS Mai Thành Tấn Đơn vị: Bộ mơn Hóa Dược, Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tên đề tài hướng dẫn: Thiết kế chất ức chế interleukin-33 phương pháp in silico dựa mảnh cấu trúc Sinh viên thực đề tài: Vũ Ngọc Diệu Linh Lớp: Dược chính quy 2016 Mã số sinh viên: 511166283 Tôi xin xác nhận sinh viên Vũ Ngọc Diệu Linh hoàn thành đề tài và cho phép nộp khóa luận tớt nghiệp cho Khoa Giảng viên hướng dẫn ThS Mai Thành Tấn THIẾT KẾ CHẤT ỨC CHẾ INTERLEUKIN-33 BẰNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO DỰA TRÊN MẢNH CẤU TRÚC Sinh viên thực hiện: Vũ Ngọc Diệu Linh Giảng viên hướng dẫn: ThS Mai Thành Tấn Đặt vấn đề Tương tác IL-33 với thụ thể ST2 có liên quan đến sinh bệnh học nhiều bệnh khác như: bệnh viêm, bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn,… Ức chế tương tác IL33/ST2 xem là liệu pháp can thiệp điều trị đầy hứa hẹn Mục tiêu đề tài là thiết kế chất ức chế IL-33 phương pháp in silico dựa mảnh cấu trúc, sở phát triển chất từ mảnh cấu trúc có khả gắn kết tớt với IL-33 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: mơ hình homology IL-33 kế thừa từ nghiên cứu Mai Thành Tấn cộng sự; thư viện mảnh cấu trúc ZINC, Maybridge ChemDiv Phương pháp nghiên cứu: docking phân tử phần mềm LeadIT 2.1.8, mô động lực học phân tử với phần mềm GROMACS 2020.2, liên kết mảnh cấu trúc phần mềm SeeSAR 11.0.2, tính toán lượng gắn kết tự với công cụ gmx_MM/PBSA Kết và bàn luận 53.959 mảnh cấu trúc từ thư viện sàng lọc qua mơ hình docking phân tử thu 42.626 mảnh dock thành công vào khoang gắn kết IL-33 Phân tích điểm số docking tương tác với acid amin quan trọng, mảnh gắn kết tốt với acid amin Glu144 và/hoặc Glu148 mô động lực học phân tử thời gian 10 ns để chọn mảnh tiềm Sau đó, mảnh gắn kết tốt với acid amin Glu144 và mảnh gắn kết tốt với acid amin Glu148 ghép nối ngẫu nhiên đoạn nối, thu 2.573 hợp chất Các chất này sàng lọc qua mơ hình docking phân tử và MDS 10 ns để tìm chất có tiềm ức chế IL-33 Chất tiềm xác định là CD_P207-8824_ZINC16911528_7prc_ BPB1L401N13, tạo thành từ mảnh cấu trúc P207-8824 (của thư viện ChemDiv), ZINC16911528 (của thư viện ZINC) và đoạn nối 7prc_BPB1L401N13 (từ thư viện đoạn nối PDB) Chất này mô động lực học thêm 50 ns và tính toán lượng gắn kết tự để khảo sát sâu ổn định và khả gắn kết phức hợp Kết cho thấy chất này gắn kết chặt chẽ với IL-33 và tạo nhiều liên kết với acid amin quan trọng Kết luận và đề nghị Các phương pháp in silico xây dựng và ứng dụng thành công thiết kế chất ức chế IL-33 dựa mảnh cấu trúc Cần tiến hành thêm thử nghiệm in vitro, in vivo tới ưu hóa cấu trúc chất sàng lọc để sử dụng đường ́ng C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an IN SILICO FRAGMENT-BASED DRUG DESIGN FOR INTERLEUKIN-33 INHIBITORS Student: Vu Ngoc Dieu Linh Supervisor: Mai Thanh Tan, MSc Introduction IL-3’s interaction with ST2 receptor involves the pathogenesis of different diseases such as: inflammatory diseases, infectious diseases, autoimmune diseases, etc Inhibition of IL-33/ST2 interaction is considered a promising therapeutic intervention This study’s objective is to design an IL-33 inhibitor by in silico fragment-based drug design method, based on the development of new compound from the fragments that bind well into IL-33 Materials and methods Materials: homology models of IL-33 and ST2 generated and evaluated by the study of Thanh-Tan Mai et al; ZINC, Maybridge and ChemDiv fragments libraries Methods: molecular docking using LeadIT 2.1.8, molecular dynamics simulations using GROMACS 2020.2, fragment-linking using SeeSAR 11.0.2, binding free energy calculation with gmx_MM/PBSA Results Screening of 53,959 fragments from various databases through molecular docking model yielded 42,626 successfully docked fragments into IL-33's binding site Analyzing docking scores and interactions with key amino acids, fragments that bound well to the amino acids Glu144 and/or Glu148 went through molecular dynamics simulations for 10 ns to select potential fragments Then, Glu144’s bestbinding fragments and Glu148’s best-binding fragments were randomly linked, resulting in 2.573 new compounds These compounds were screened through molecular docking model and MDS for 10 ns for potential IL-33 inhibitor The most promising compound identified was CD_P207-8824_ZINC16911528_7prc_BPB1L401N13, which was made up of fragments P207-8824 (from the ChemDiv library), ZINC16911528 (from the ZINC library) and 7prc_BPB1L401N13 (from the PDB library) This compound went through MDS for 50 ns and binding free energy calculation to further investigate the stability and binding capacity of the complex The results showed high stability, the compound was tightly bound to IL-33 and created many bonds with important amino acids Conclusion In silico methods have been successfully applied in designing fragment-based IL-33 inhibitors Further in vivo, in vitro tests and optimization of the structure of the screened compound are needed for oral administration Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Mục lục MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ii DANH MỤC HÌNH iv DANH MỤC BẢNG vi LỜI CẢM ƠN vii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 INTERLEUKIN-33 1.2 TƯƠNG TÁC GIỮA INTERLEUKIN-33 VÀ THỤ THỂ ST2 1.3 VAI TRÒ SINH HỌC CỦA INTERLEUKIN-33 11 1.4 CÁC NGHIÊN CỨU THUỐC ỨC CHẾ INTERLEUKIN-33 HIỆN NAY 16 1.5 THIẾT KẾ THUỐC HỢP LÝ 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27 3.1 CƠ SỞ DỮ LIỆU 27 3.2 SÀNG LỌC IN SILICO CÁC MẢNH CẤU TRÚC GẮN KẾT TỐT VỚI INTERLEUKIN-33 27 3.3 THIẾT KẾ VÀ SÀNG LỌC IN SILICO CÁC CHẤT ỨC CHẾ INTERLEUKIN33 DỰA TRÊN CÁC MẢNH CẤU TRÚC 41 3.4 TÍNH TỐN NĂNG LƯỢNG GẮN KẾT TỰ DO 45 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 47 4.1 KẾT LUẬN 47 4.2 ĐỀ NGHỊ 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO 49 i Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Danh mục từ viết tắt DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt 2D 3D BAL BALB/c BFE COPD CNS ERK EAE FBDD IL IL-1R IL-1RAcP ILC2 IRAK JNK 𝐾𝑑 MAP kinase MDS MDSC MM/GBSA MM/PBSA MOE MyD88 NF-κB Từ đầy đủ tiếng Anh Dimensions Dimensions Bronchoalveolar lavage Binding free energy Chronic obstructive pulmonary disease Central nervous system Extracellular signal-regulated protein kinase Experimental autoimmune encephalomyelitis Fragment-based drug discovery Từ đầy đủ tiếng Việt chiều chiều Dịch rửa phế quản Mơ hình chuột bạch tạng Năng lượng gắn kết tự Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Hệ thớng thần kinh trung ương Protein kinase điều hịa tín hiệu Thực nghiệm viêm não tự miễn Thiết kế thuốc dựa mảnh cấu trúc Interleukin Interleukin Interleukin-1 receptor Họ thụ thể họ interleukin-1 Interleukin-1 receptor accessory Đồng thụ thể interleukin-1 protein Group innate lymphoid cells Tế bào bạch huyết bẩm sinh loại IL-1R-associated kinase c-Jun N-terminal kinase c-Jun kinase đầu N tận Hệ số lực liên kết Mitogen-activated protein kinase Protein kinase hoạt hóa mitogen Molecular dynamics simulation Mơ động lực học phân tử Myeloid-derived suppressor cells Tế bào ức chế có ng̀n gớc từ dịng tủy Molecular mechanics Diện tích bề mặt học phân tử generalized born surface area sinh Molecular mechanics Poisson - Diện tích bề mặt học phân tử Boltzmann surface area Poisson - Boltzmann Molecular operating environment Phần mềm MOE Myeloid differentiation primary Yếu tố biệt hoá myeloid 88 response 88 Nuclear Factor-kappa B Yếu tố nhân kappa B ii Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH NF-HEV NK NMR NST PBE PDB pI PLIF RMSD RMSF RO3 SASA SPR sST2 ST2 ST2L TCD8 Th TIR Treg UC VMD VS Danh mục từ viết tắt Nuclear factor - high endothelial venule Natural killer Nuclear magnetic resonance Yếu tố nhân tế bào thành mạch nội mô Tế bào tiêu diệt tự nhiên Cộng hưởng từ hạt nhân Nhiễm sắc thể Poisson Boltzmann equation Phương trình Poisson Boltzmann Protein data bank Ngân hàng liệu protein Isoelectric point Điểm đẳng điện Protein - ligand interaction Vân tay tương tác protein - phối fingerprints tử The root mean square deviation Căn bậc hai độ lệch trung bình bình phương The root mean square fluctuation Căn bậc hai độ dao động trung bình bình phương Rule of three Luật Solvent-accessible surface area Diện tích bề mặt tiếp xúc với dung môi Surface plasmon ressonance Cộng hưởng plasmon bề mặt Thụ thể ST2 dạng hòa tan Thụ thể IL-33 Thụ thể ST2 dạng xuyên màng Cluster of differentiation T cell Tế bào T sát thủ T helper Tế bào T trợ giúp Toll/interleukin-1 receptor Thụ thể toll/interleukin-1 Regulatory T cells Tế bào T quy định Ulcerative colitis Viêm loét đại tràng Visual molecular dynamics Phần mềm VMD Virtual screening Sàng lọc ảo iii Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Danh mục hình DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc tinh thể IL-33 phức hợp IL-33/ST2 (mã PDB: 4KC3) [6] Hình 1.2 IL-33 miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu nhận [15] Hình 1.3 Cấu trúc protein IL-33 người [19] Hình 1.4 IL‐33 phóng thích ngoại bào và hoạt hóa protease viêm [19] Hình 1.5 Cấu trúc ST2 người phức hợp IL-33/ST2 (mã PDB: 4KC3) [6] Hình 1.6 Quá trình gắn kết IL-33 với ST2 và IL-1RAcP [2] Hình 1.7 Hai vị trí gắn kết phức hợp IL-33/ST2 [6] Hình 1.8 Sự bổ sung điện tích bề mặt gắn kết IL-33 và ST2 vị trí [6] 10 Hình 1.9 Vai trị IL-33 đáp ứng viêm [29] 12 Hình 1.10 Cấu trúc diacerein 17 Hình 2.1 Mơ hình homology IL-33 [63] 21 Hình 3.1 Mơ hình khoang gắn kết IL-33 28 Hình 3.2 Sự phân bớ điểm sớ docking 42.626 mảnh dock thành công vào khoang gắn kết IL-33 29 Hình 3.3 Tỷ lệ mảnh tạo tương tác với acid amin IL-33 30 Hình 3.4 Tỷ lệ mảnh tạo liên kết hydro với acid amin IL-33 30 Hình 3.5 Tỷ lệ mảnh tạo liên kết ion với acid amin IL-33 31 Hình 3.6 Giá trị RMSD IL-33 dạng apoprotein và phức hợp 33 Hình 3.7 Giá trị RMSF IL-33 dạng apoprotein và phức hợp 34 Hình 3.8 Sớ lượng liên kết hydro hình thành theo thời gian 35 Hình 3.9 Tương tác hydro với acid amin quan trọng trình MDS (a) và docking (b) 36 Hình 3.10 Giá trị RMSD IL-33 dạng apoprotein và phức hợp 37 Hình 3.11 Giá trị RMSF IL-33 dạng apoprotein và phức hợp 38 Hình 3.12 Sớ lượng liên kết hydro hình thành theo thời gian 39 Hình 3.13 Tương tác hydro với acid amin quan trọng trình MDS (a) và docking (b) 41 Hình 3.14 Khoang gắn kết IL-33 tạo phần mềm LeadIT 2.1.8 [80] (a) và phần mềm SeeSAR 11.0.2 [86] (b) 41 Hình 3.15 Sự phân bớ tỷ lệ mảnh dock thành công theo khoảng điểm số docking 42 Hình 3.16 Cấu trúc chất A 42 Hình 3.17 Kết docking chất A 43 iv Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Kết bàn luận 3.3.1 Kết docking chất A Chất A có điểm sớ docking –34,28 kJ/mol, nằm khoang gắn kết A tạo liên kết hydro với acid amin quan trọng là Glu148 và Asp149, đồng thời tạo tương tác val der Waals với Glu144 là acid amin quan trọng khác (Hình 3.17) Bên cạnh đó, chất này cịn tạo liên kết ion với acid amin Asp149 Với điểm số docking nhỏ –30 kJ/mol và khả tương tác với acid amin quan trọng, chất A có tiềm ức chế tớt IL-33 Hình 3.17 Kết docking chất A 43 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Kết bàn luận 3.3.2 Kết mô phỏng động lực học phân tử chất A Phức hợp IL-33 và chất A MDS thời gian 50 ns để khảo sát kỹ ổn định và khả gắn kết 3.3.2.1 Độ ổn định của IL-33 và chất A phức hợp Nhìn vào Hình 3.18 thấy IL-33 tương đới ổn định śt q trình mơ Chất A dao động ổn định khoảng 28 ns đầu tiên, nhiên 22 ns lại biên độ dao động lớn, cao 0,3 nm Có thay đổi cấu dạng thời điểm 28 ns làm cho giá trị RMSD chất A biến động mạnh Cần mô thời gian dài để đánh giá thêm ổn định phức hợp 0.7 RMSD (nm) 0.6 0.5 0.4 0.3 IL-33 0.2 Chất A 0.1 0 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Thời gian (ns) Hình 3.18 Giá trị RMSD IL-33 và chất A phức hợp 3.3.2.2 Khả hình thành liên kết hydro Chất A tạo nhiều liên kết hydro 50 ns khảo sát (Hình 3.19) Sớ liên kết hydro chất A tạo đơn vị thời gian nhiều lên tới 21 liên kết, cho thấy gắn kết mạnh mẽ với IL-33 Số liên kết hydro 25 20 15 10 0 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Thời gian (ns) Hình 3.19 Số liên kết hydro tạo thành theo thời gian Theo kết MDS, Chất A tạo liên kết hydro với acid amin quan trọng là Glu144, Glu148, Asp149 Asp244 (Bảng 3.6) Acid amin Glu148 và Asp149 tạo tương tác mạnh, tần suất là 212,85% và 314,08% acid amin lại 44 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Kết bàn luận tạo liên kết yếu, tần suất 17,82% (Glu144) và 3,2% (Asp244) Trong đó, tương tác hydro có tần suất lớn 10% biểu diễn 2D Hình 3.20 Bảng 3.6 Tần suất hình thành liên kết hydro với acid amin quan trọng 50 ns Acid amin quan trọng Glu144 Glu148 Asp149 Asp244 Tần suất hình thành liên kết hydro 17,82% 212,85% 314,08% 3,2% Hình 3.20 Các tương tác hydro có tần suất lớn 10% Kết docking và MDS cho thấy chất A là hợp chất tiềm ức chế IL33, thể điểm số docking nhỏ –30 kJ/mol, khả tạo liên kết hydro với acid amin quan trọng và ổn định tương đối phức hợp 50 ns khảo sát 3.4 TÍNH TOÁN NĂNG LƯỢNG GẮN KẾT TỰ DO Kết tính toán lượng gắn kết tự phức hợp IL-33 và chất A trình bày Bảng 3.7 Bảng 3.7 Kết tính lượng gắn kết tự phức hợp IL-33 và chất A Năng lượng (kcal/mol) –19,52 ± 7,43 –934,73 ± 61,46 –954,25 ± 60,53 916,63 ± 55,22 –4,62 ± 0,76 912,01 ± 55,11 –42,24 ± 7,46 ∆EvdW ∆Eele ∆EMM ∆GGB ∆GSA ∆Gsolv ∆Ggắn kết Hình 3.21 biểu diễn biến thiên lượng gắn kết tự 50 ns phức hợp IL-33 và chất A Có thể thấy phức hợp có lượng gắn kết dao động khoảng –26 đến –64 kcal/mol và chưa có ổn định Năng lượng gắn kết trung bình là –42,24 45 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Kết bàn luận ± 7,46 kcal/mol, và đạt giá trị âm là –63,99 kcal/mol thời điểm 22,06 ns, cho thấy gắn kết tốt với IL-33 chất này ∆Ggắn kết (kcal/mol) -10 10 15 20 25 30 35 40 45 50 -20 -30 -40 -50 -60 -70 Thời gian (ns) Hình 3.21 Năng lượng gắn kết tự theo thời gian Có tương đờng kết tính tốn lượng gắn kết tự với giá trị RMSD và sớ liên kết hydro hình thành theo thời gian 50 ns mô động lực học phân tử Trong khoảng 12 ns đầu tiên, chất A chưa ổn định, tạo ít liên kết hydro nên lượng gắn kết lớn Từ khoảng 12 – 28 ns, chất A bắt đầu ổn định hơn, biên độ dao động nhỏ, hình thành nhiều liên kết hydro và đạt mức lượng gắn kết tự âm nhất, cho thấy gắn kết chặt chẽ với IL-33 Sau đó, dao động chất A có biến thiên lớn, số liên kết hydro giảm, lượng gắn kết tự dao động mạnh, thể phức hợp ổn định Cần khảo sát thêm để đánh giá rõ tương tác chất này với IL-33 Tuy nhiên nhìn vào kết có được, chất A là chất có tiềm ức chế tớt IL-33 46 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Kết luận đề nghị CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 4.1 KẾT LUẬN IL-33 là thành viên thứ 11 họ IL-1, gọi là IL-1F11 Cytokin phát huy tác dụng sinh học cách liên kết với thụ thể chính ST2 và đờng thụ thể IL1RAcP IL-33 có liên quan đến sinh bệnh học hàng loạt bệnh lý khác như: bệnh tự miễn, bệnh viêm, bệnh nhiễm trùng,… Ức chế tương tác IL-33/ST2 xem là liệu pháp can thiệp điều trị đầy hứa hẹn Mục tiêu đề tài là thiết kế chất ức chế IL-33 phương pháp in silico dựa mảnh cấu trúc, sở phát triển chất từ mảnh cấu trúc có khả gắn kết tớt với đích tác động IL-33 gắn kết với thụ thể ST2 vị trí riêng biệt, vị trí có tính bảo tờn cao và ít thay đổi so với vị trí Đây là đích tác động đề tài này Bằng thử nghiệm đột biến và xác định lực gắn kết, acid amin quan trọng IL-33 tương tác với thụ thể ST2 vị trí xác định gồm Glu144, Glu148, Asp149 Asp244 Tương tác phối tử với acid amin này là điều kiện quan trọng để đánh giá khả ức chế IL-33 Từ sở liệu ban đầu, sàng lọc qua mơ hình docking phân tử thu 42.626 mảnh cấu trúc dock thành công vào khoang gắn kết IL-33 Phân tích điểm số docking và tương tác với acid amin quan trọng, mảnh gắn kết tốt với acid amin Glu144 và/hoặc Glu148 mô động lực học phân tử thời gian 10 ns để chọn mảnh tiềm Sau đó, mảnh gắn kết tớt với acid amin Glu144 và mảnh gắn kết tốt với acid amin Glu148 ghép nối ngẫu nhiên cầu nối, thu 2.573 hợp chất Các chất này sàng lọc qua mơ hình docking phân tử và MDS 10 ns để tìm chất có tiềm ức chế IL-33 Chất tiềm xác định là CD_P207-8824_ZINC16911528_7prc_ BPB1L401N13, tạo thành từ mảnh cấu trúc P207-8824 (của thư viện ChemDiv), ZINC16911528 (của thư viện ZINC) và đoạn nối 7prc_BPB1L401N13 (từ thư viện đoạn nối PDB) Chất này tiếp tục mô động lực học 50 ns và tính toán lượng gắn kết tự để khảo sát sâu ổn định và khả gắn kết phức hợp Kết cho thấy chất này gắn kết chặt chẽ với IL-33 (năng lượng gắn kết tự trung bình là –42,24 ± 7,46 kcal/mol) và tạo nhiều liên kết với acid amin quan trọng, thể tiềm lớn ức chế tương tác IL33/ST2 Đề tài đạt mục tiêu đề bao gồm: i Thu thập sở liệu mảnh cấu trúc từ thư viện Chemdiv, thư viện Maybridge và thư viện ZINC ii Sàng lọc in silico mảnh cấu trúc gắn kết tốt với IL-33 phương pháp docking và mô động lực học phân tử 47 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Kết luận đề nghị iii Thiết kế và sàng lọc in silico chất có tiềm ức chế IL-33 dựa mảnh cấu trúc, hướng đến ức chế tương tác IL-33/ST2 iv Tính toán lượng gắn kết tự hợp chất tiềm 4.2 ĐỀ NGHỊ Các phương pháp in silico xây dựng và ứng dụng thành công thiết kế chất ức chế IL-33 dựa mảnh cấu trúc Để tiến xa thiết kế chất ức chế IL-33 sử dụng lâm sàng, đề tài đưa số đề nghị sau: i Tổng hợp và tiến hành thử nghiệm in vitro, in vivo để xác định hoạt tính sinh học chất tiềm ii Tới ưu hóa cấu trúc chất sàng lọc để sử dụng đường uống, đồng thời gia tăng lực gắn kết với IL-33 Với hướng nghiên cứu này, khả ức chế tương tác IL-33/ST2 hướng đến điều trị bệnh lý liên quan làm rõ và có độ tin cậy cao 48 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Tài liệu tham khảo TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] Dinarello C A (2018), "Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity", Immunol Rev 281 (1), pp 8-27 Lingel A., Weiss T M., Niebuhr M et al (2009), "Structure of IL-33 and its interaction with the ST2 and IL-1RAcP receptors insight into heterotrimeric IL-1 signaling complexes", Structure 17 (10), pp 1398-1410 Chen W Y., Tsai T H., Yang J L et al (2018), "Therapeutic Strategies for Targeting IL-33/ST2 Signalling for the Treatment of Inflammatory Diseases", Cell Physiol Biochem 49 (1), pp 349-358 Pei C., Barbour M., Fairlie-Clarke K J et al (2014), "Emerging role of interleukin-33 in autoimmune diseases", Immunology 141 (1), pp 9-17 Oboki K., Nakae S., Matsumoto K et al (2011), "IL-33 and Airway Inflammation", Allergy Asthma Immunol Res (2), pp 81-88 Liu X., Hammel M Fau - He Y., He Y Fau - Tainer J A et al (2013), "Structural insights into the interaction of IL-33 with its receptors", Proc Natl Acad Sci U S A 110 (37), pp 14918-14923 Scott D E., Coyne A G., Hudson S A et al (2012), "Fragment-based approaches in drug discovery and chemical biology", Biochemistry 51 (25), pp 4990-5003 Congreve M., Chessari G Fau - Tisi D., Tisi D Fau - Woodhead A J et al (2008), "Recent developments in fragment-based drug discovery", J Med Chem 51 (13), pp 3661-3680 Carr R A E., Congreve M., Murray C W et al (2005), "Fragment-based lead discovery: leads by design", Drug Discovery Today 10 (14), pp 987-992 Chemdiv Fragment library, 2020, https://store.chemdiv.com/catalog/fragments/, ngày truy cập-22-11 Maybridge Fragment Libraries, https://www.maybridge.com/portal/alias Rainbow/lang en/tabID 230/D esktopDefault.aspx, ngày truy cập 22-11-2020 ZINC12 Fragment-like, http://zinc12.docking.org/subsets/fragment-like, ngày truy cập 22-11-2020 Brocker C., Thompson D Fau - Matsumoto A., Matsumoto A Fau - Nebert D W et al (2010), "Evolutionary divergence and functions of the human interleukin (IL) gene family", Hum Genomics (1), pp 30 Akdis M., Aab A., Altunbulakli C et al (2016), "Interleukins (from IL-1 to IL-38), interferons, transforming growth factor β, and TNF-α: Receptors, functions, and roles in diseases", Journal of Allergy and Clinical Immunology 138 (4), pp 984-1010 Garlanda C., Dinarello C A , Mantovani A (2013), "The interleukin-1 family: back to the future", Immunity 39 (6), pp 1003-1018 Schmitz J., Owyang A., Oldham E et al (2005), "IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines", Immunity 23 (5), pp 479-490 49 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] Tài liệu tham khảo Baekkevold E S., Roussigné M., Yamanaka T et al (2003), "Molecular Characterization of NF-HEV, a Nuclear Factor Preferentially Expressed in Human High Endothelial Venules", The American Journal of Pathology 163 (1), pp 69-79 Pinto S M., Subbannayya Y., Rex D A B et al (2018), "A network map of IL-33 signaling pathway", J Cell Commun Signal 12 (3), pp 615-624 Cayrol C , Girard J P (2018), "Interleukin-33 (IL-33): A nuclear cytokine from the IL-1 family", Immunol Rev 281 (1), pp 154-168 Molofsky A B., Savage A K , Locksley R M (2015), "Interleukin-33 in Tissue Homeostasis, Injury, and Inflammation", Immunity 42 (6), pp 10051019 Moussion C., Ortega N , Girard J.-P (2008), "The IL-1-Like Cytokine IL-33 Is Constitutively Expressed in the Nucleus of Endothelial Cells and Epithelial Cells In Vivo: A Novel ‘Alarmin’?", PLOS ONE (10), pp e3331 Griesenauer B , Paczesny S (2017), "The ST2/IL-33 Axis in Immune Cells during Inflammatory Diseases", Front Immunol 8, pp 475 Tominaga S (1989), "A putative protein of a growth specific cDNA from BALB/c-3T3 cells is highly similar to the extracellular portion of mouse interleukin receptor", FEBS Lett 258 (2), pp 301-304 Kakkar R , Lee R T (2008), "The IL-33/ST2 pathway: therapeutic target and novel biomarker", Nature reviews Drug discovery (10), pp 827-840 Martin N T , Martin M U (2016), "Interleukin 33 is a guardian of barriers and a local alarmin", Nat Immunol 17 (2), pp 122-131 Liew F Y., Girard J P , Turnquist H R (2016), "Interleukin-33 in health and disease", Nat Rev Immunol 16 (11), pp 676-689 Liew F Y., Pitman N I , McInnes I B (2010), "Disease-associated functions of IL-33: the new kid in the IL-1 family", Nature Reviews Immunology 10 (2), pp 103-110 Milovanovic M., Volarevic V., Radosavljevic G et al (2012), "IL-33/ST2 axis in inflammation and immunopathology", Immunologic Research 52 (1), pp 89-99 Mueller T , Jaffe A S (2015), "Soluble ST2 analytical considerations", Am J Cardiol 115 (7 Suppl), pp 8b-21b Byers D E., Alexander-Brett J., Patel A C et al (2013), "Long-term IL-33– producing epithelial progenitor cells in chronic obstructive lung disease", The Journal of clinical investigation 123 (9), pp 3967-3982 Gabryelska A., Kuna P., Antczak A et al (2019), "IL-33 Mediated Inflammation in Chronic Respiratory Diseases-Understanding the Role of the Member of IL-1 Superfamily", Frontiers in immunology 10, pp 692-692 Kearley J., Silver J S., Sanden C et al (2015), "Cigarette smoke silences innate lymphoid cell function and facilitates an exacerbated type I interleukin33-dependent response to infection", Immunity 42 (3), pp 566-579 50 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] Tài liệu tham khảo Savinko T., Matikainen S., Saarialho-Kere U et al (2012), "IL-33 and ST2 in atopic dermatitis: expression profiles and modulation by triggering factors", J Invest Dermatol 132 (5), pp 1392-1400 Miller A M , Liew F Y (2011), "The IL-33/ST2 pathway — A new therapeutic target in cardiovascular disease", Pharmacology & Therapeutics 131 (2), pp 179-186 Seki K., Sanada S., Kudinova A Y et al (2009), "Interleukin-33 prevents apoptosis and improves survival after experimental myocardial infarction through ST2 signaling", Circ Heart Fail (6), pp 684-691 Stankovic M., Ljujic B., Babic S et al (2019), "IL-33/IL-33R in various types of carotid artery atherosclerotic lesions", Cytokine 120, pp 242-250 Xiangyang Z., Lutian Y., Lin Z et al (2012), "Increased levels of interleukin33 associated with bone erosion and interstitial lung diseases in patients with rheumatoid arthritis", Cytokine 58 (1), pp 6-9 Mu R., Huang H Q., Li Y H et al (2010), "Elevated serum interleukin 33 is associated with autoantibody production in patients with rheumatoid arthritis", J Rheumatol 37 (10), pp 2006-2013 Liu X., Xiao Y., Pan Y et al (2019), "The role of the IL-33/ST2 axis in autoimmune disorders: Friend or foe?", Cytokine & Growth Factor Reviews Lu B., Yang M , Wang Q (2016), "Interleukin-33 in tumorigenesis, tumor immune evasion, and cancer immunotherapy", J Mol Med (Berl) 94 (5), pp 535-543 Hodzic Z., Schill E M., Bolock A M et al (2017), "IL-33 and the intestine: The good, the bad, and the inflammatory", Cytokine 100, pp 1-10 Carriere V., Roussel L., Ortega N et al (2007), "IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo", Proc Natl Acad Sci U S A 104 (1), pp 282-287 Du L.-X., Wang Y.-Q., Hua G.-Q et al (2018), "IL-33/ST2 Pathway as a Rational Therapeutic Target for CNS Diseases", Neuroscience 369 (15), pp 222-230 Dapavo P., Siliquini N., Mastorino L et al (2021), "Efficacy, safety and Drug Survival of IL-23, IL-17 and TNF-alpha Inhibitors for Psoriasis Treatment: A Retrospective Study", J Dermatolog Treat, pp 1-20 Radi G., Campanati A., Diotallevi F et al (2021), "Novel Therapeutic Approaches and Targets for Treatment of Psoriasis", Curr Pharm Biotechnol 22 (1), pp 7-31 Traczewski P , Rudnicka L (2012), "Briakinumab for the treatment of plaque psoriasis", BioDrugs 26 (1), pp 9-20 López-Ferrer A., Laiz A , Puig L (2017), "The safety of ustekinumab for the treatment of psoriatic arthritis", Expert Opin Drug Saf 16 (6), pp 733-742 Scott L J (2017), "Tocilizumab: A Review in Rheumatoid Arthritis", Drugs 77 (17), pp 1865-1879 51 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] Tài liệu tham khảo Pavelka K (2021), "Targeted and biological drugs in the treatment of inflammatory rheumatic diseases", Vnitr Lek 67 (4), pp 195-200 Bielekova B (2019), "Daclizumab Therapy for Multiple Sclerosis", Cold Spring Harb Perspect Med (5) Gu S L , Jorizzo J L (2021), "Urticarial vasculitis", Int J Womens Dermatol (3), pp 290-297 Ortega H G., Liu M C., Pavord I D et al (2014), "Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma", N Engl J Med 371 (13), pp 1198-1207 Cure E., Kucuk A , Cure M C (2021), "Can emapalumab be life saving for refractory, recurrent, and progressive cytokine storm caused by COVID-19, which is resistant to anakinra, tocilizumab, and Janus kinase inhibitors", Indian J Pharmacol 53 (3), pp 226-228 Braisted A C., Oslob J D., Delano W L et al (2003), "Discovery of a potent small molecule IL-2 inhibitor through fragment assembly", J Am Chem Soc 125 (13), pp 3714-3715 Arkin Michelle R., Tang Y , Wells James A (2014), "Small-Molecule Inhibitors of Protein-Protein Interactions: Progressing toward the Reality", Chemistry & Biology 21 (9), pp 1102-1114 Waal N D., Yang W., Oslob J D et al (2005), "Identification of nonpeptidic small-molecule inhibitors of interleukin-2", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (4), pp 983-987 Smadja J., Quéméner A., Maillasson M et al (2021), "Rational modification, synthesis and biological evaluation of N-substituted phthalazinone derivatives designed to target interleukine-15 protein", Bioorg Med Chem 39, pp 116161 Carrasco E., Gomez-Gutierrez P., Campos P M et al (2021), "Discovery of novel 2,3,5-trisubstituted pyridine analogs as potent inhibitors of IL-1β via modulation of the p38 MAPK signaling pathway", Eur J Med Chem 223, pp 113620 Yaron M., Shirazi I , Yaron I (1999), "Anti-interleukin-1 effects of diacerein and rhein in human osteoarthritic synovial tissue and cartilage cultures", Osteoarthritis Cartilage (3), pp 272-280 Holgado A., Braun H., Van Nuffel E et al (2019), "IL-33trap is a novel IL33-neutralizing biologic that inhibits allergic airway inflammation", J Allergy Clin Immunol 144 (1), pp 204-215 Chen W Y., Tsai T H., Yang J L et al (2018), "Therapeutic Strategies for Targeting IL-33/ST2 Signalling for the Treatment of Inflammatory Diseases", Cellular Physiology and Biochemistry 49 (1), pp 349-358 Lv R., Zhao J., Lei M et al (2017), "IL-33 Attenuates Sepsis by Inhibiting IL17 Receptor Signaling through Upregulation of SOCS3", Cellular Physiology and Biochemistry 42 (5), pp 1961-1972 Le M T., Mai T T., Huynh P N H et al (2020), "Structure-based discovery of interleukin-33 inhibitors: a pharmacophore modelling, molecular docking, 52 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] Tài liệu tham khảo and molecular dynamics simulation approach", SAR and QSAR in Environmental Research 31 (12), pp 883-904 Adamu R M., Singh R M., Ibrahim M A et al (2021), "Virtual discovery of a hetero-cyclic compound from the Universal Natural Product Database (UNPD36) as a potential inhibitor of interleukin-33: molecular docking and dynamic simulations", J Biomol Struct Dyn, pp 1-10 Chan B C L., Lam C W K., Tam L.-S et al (2019), "IL33: Roles in Allergic Inflammation and Therapeutic Perspectives" 10 (364) Walters W P., Stahl M T , Murcko M A (1998), "Virtual screening—an overview", Drug Discovery Today (4), pp 160-178 Meng X.-Y., Zhang H.-X., Mezei M et al (2011), "Molecular docking: a powerful approach for structure-based drug discovery", Current computeraided drug design (2), pp 146-157 Kroemer R (2007), "Structure-Based Drug Design: Docking and Scoring", Current protein & peptide science (4), pp 312-328 Pinzi L , Rastelli G (2019), "Molecular Docking: Shifting Paradigms in Drug Discovery", Int J Mol Sci 20 (18), pp 4331 Durrant J D , McCammon J A (2011), "Molecular dynamics simulations and drug discovery", BMC Biology (1), pp 71 McCammon J A., Gelin B R , Karplus M (1977), "Dynamics of folded proteins", Nature 267 (5612), pp 585-590 Genheden S , Ryde U (2015), "The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities", Expert Opin Drug Discov 10 (5), pp 449461 Srinivasan J., Cheatham T E., Cieplak P et al (1998), "Continuum Solvent Studies of the Stability of DNA, RNA, and Phosphoramidate−DNA Helices", Journal of the American Chemical Society 120 (37), pp 9401-9409 Congreve M., Carr R., Murray C et al (2003), "A ‘Rule of Three’ for fragment-based lead discovery?", Drug Discovery Today (19), pp 876-877 Jhoti H., Williams G., Rees D C et al (2013), "The 'rule of three' for fragment-based drug discovery: where are we now?", Nat Rev Drug Discov 12 (8), pp 644-645 The Protein Data Bank, https://www.rcsb.org/, ngày truy cập 22-11-2020 Chemdiv Fragments Library, https://www.chemdiv.com/fragments-library-2/, ngày truy cập 22-11-2020 ChemDiv 3D-Fragment Library, https://www.chemdiv.com/3d-fl-fragmentslibrary/, ngày truy cập 22-11-2020 Chemical Computing Group Inc Molecular Operating Environment (MOE) 2015.10, http://www.chemcomp.com, ngày truy cập 22-11-2020 BioSolveIT GmbH, LeadIt 2.1.8, Sankt Augustin Germany Lindahl E., Hess B , van der Spoel D (2001), "GROMACS 3.0: a package for molecular simulation and trajectory analysis", Journal of Molecular Modeling (8), pp 306-317 53 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH [82] [83] [84] [85] [86] Tài liệu tham khảo Vanommeslaeghe K., Hatcher E., Acharya C et al (2010), "CHARMM general force field: A force field for drug-like molecules compatible with the CHARMM all-atom additive biological force fields", J Comput Chem 31 (4), pp 671-690 Schrodinger (2013), Simulation Interactions Diagram Report, http://content.schrodinger.com/Resources/SID/3p6h_desmond_npt_10ns.pdf, ngày truy cập 22-11-2020 Humphrey W., Dalke A Fau - Schulten K , Schulten K (1996), "VMD: visual molecular dynamics", Journal of Molecular Graphics 14 (1), pp 33-38 MacLeod J M , Rosei F (2011), "3.02 - Directed Assembly of Nanostructures", David L Andrews, Gregory D Scholes Gary P Wiederrecht, chủ biên, Comprehensive Nanoscience and Technology, Academic Press, Amsterdam, pp 13-68 SeeSAR, https://www.biosolveit.de/products/seesar/, ngày truy cập 22-112020 54 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Phụ lục PHỤ LỤC PHỤ LỤC Kết sàng lọc Luật mảnh cấu trúc PL-2 PHỤ LỤC Kết docking 42.626 mảnh cấu trúc dock thành công vào IL-33 PL-2 PHỤ LỤC Danh sách 251 mảnh cấu trúc có điểm sớ docking nhỏ –20 kJ/mol và tương tác với acid amin Glu144 PL-2 PHỤ LỤC Danh sách 364 mảnh cấu trúc có điểm sớ docking nhỏ –20 kJ/mol và tương tác với acid amin Glu148 PL-2 PHỤ LỤC Kết mô động lực học phân tử 20 mảnh cấu trúc gắn kết tớt với acid amin Glu144 có điểm sớ docking âm PL-2 PHỤ LỤC Kết mô động lực học phân tử 20 mảnh cấu trúc gắn kết tốt với acid amin Glu148 có điểm sớ docking âm PL-3 PHỤ LỤC Các thông số và kết docking 2.573 hợp chất tạo thành PL-3 PL-1 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Khoá luận tốt nghiệp DSĐH Phụ lục PHỤ LỤC Kết sàng lọc Luật mảnh cấu trúc Danh sách chất bao gờm cấu trúc hóa học (ở định dạng SMILES), tên gọi, thông số Luật lưu online tại: Trang: https://sites.google.com/view/interleukin33inhibitors/ File: Fragments_rule_of_three.xlsx PHỤ LỤC Kết docking 42.626 mảnh cấu trúc dock thành công vào IL-33 Kết docking 42.626 mảnh cấu trúc lưu online tại: Trang: https://sites.google.com/view/interleukin33inhibitors/ File: Fragments_docked.xlsx PHỤ LỤC Danh sách 251 mảnh cấu trúc có điểm sớ docking nhỏ –20 kJ/mol và tương tác với acid amin Glu144 Tên gọi, cấu trúc hố học, điểm sớ docking và tương tác tạo thành 251 mảnh cấu trúc lưu online tại: Trang: https://sites.google.com/view/interleukin33inhibitors/ File: Interaction_fragments_Glu144.docx PHỤ LỤC Danh sách 364 mảnh cấu trúc có điểm sớ docking nhỏ –20 kJ/mol và tương tác với acid amin Glu148 Tên gọi, cấu trúc hố học, điểm sớ docking và tương tác tạo thành 364 mảnh cấu trúc lưu online tại: Trang: https://sites.google.com/view/interleukin33inhibitors/ File: Interaction_fragments_Glu148.docx PHỤ LỤC Kết mô động lực học phân tử 20 mảnh cấu trúc gắn kết tốt với acid amin Glu144 có điểm sớ docking âm Kết mô động lực học phân tử 20 mảnh cấu trúc lưu online tại: Trang: https://sites.google.com/view/interleukin33inhibitors/ File: MDS_Glu144_best_binding_fragment.xlsx PL-2 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn