Nguyen van anh ch7 sqhs9 20130426043807 15188 m2c7

Page |1 Đặt vấn đề Rối loạn lipid máu đợc xác định có thay đổi có tính chất bệnh lý hay nhiều thành phần lipid máu nh cholesterol, triglycerid Vì lipid không hoà tan trong huyết thanh, di chuyển máu dới dạng lipoprotein, nên nhiều tác giả gọi cách xác chứng rối loạn lipoprotein máu [16] Rối loạn lipid máu đà đợc coi yếu tố nguy quan trọng việc hình thành bệnh vữa xơ động mạch yếu tố nguy quan trọng việc gây nên tai biến thể vữa xơ động mạch vành Theo tài liệu Tổ chøc Y tÕ thÕ giíi, ë c¸c níc ph¸t triĨn, tư vong nhiỊu nhÊt lµ bƯnh tim (32%) mµ chủ yếu vữa xơ động mạch, đến tai biến mạch máu nÃo (13%), nhiều hẳn loại bệnh khác [16], [17], [26] nớc ta, bệnh vữa xơ động mạch với biểu lâm sàng nh suy vành, đột tử, nhồi máu tim, nhồi máu nÃo trớc gặp, có xu hớng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển xà hội theo dự báo trở thành bệnh đáng lo ngại cho sức khỏe ngời có tuổi Ngoài bệnh vữa xơ động mạch, rối loạn lipid máu đợc coi yếu tố nguy quan trọng số bệnh tim mạch khác nh tăng huyết áp, đái tháo đờng Giải Giải rối loạn lipid máu đà trở thành mục tiêu biện pháp dự phòng tiên phát thứ phát bệnh [12], [16] Hiện với thiết bị đại, nhà nghiên cứu đà chứng minh đợc điều trị chứng rối loạn lipid máu làm hạn chế đợc tiến triển mảng xơ mạch, mà làm thoái triển mảng vữa xơ ngăn ngừa đợc tai biến gây tử vong cao [16], [17], [34] Y học đại có nhiều loại thuốc điều trị rối loạn lipid máu có hiệu nh: Nhựa trao đổi ion, acid nicotinic, fibrat, statin Tuy nhiên thuốc có số tác dụng phụ bất lợi nh: Tiêu cơ, rối loạn tiêu hoá, đau đầu, chóng mặt, đỏ da, ngứa, nhịp tim nhanh Hơn giá thành thuốc lại cao cha phù hợp với điều kiện kinh tế đa số bệnh nhân Việt Nam [16], [34], [47] Y häc cỉ trun ViƯt Nam Trung Quốc đà có nhiều nghiên cứu chứng rối loạn lipid máu nhận thấy chứng đàm thấp chứng rối loạn lipid máu có nhiều điểm tơng đồng Vì sử dụng phơng pháp điều trị Đánh giá tác dụng viên cholestin lên số số lâm sàng cận lâm sàng chứng rối loạn lipid máu nguyên phát Page |2 chứng đàm thấp để điều trị chứng rối loạn lipid máu Một số vị thuốc, thuốc có nguồn gốc thảo mộc đà đợc dùng phổ biến lâm sàng Do thuốc sẵn có, giá thành rẻ, độc tính nên dùng kéo dài [17], [49] Thuốc cholestin gồm vị thuốc y học cổ truyền đợc bào chế dới dạng viên nang, đà đợc dùng để điều trị cho bệnh nhân tăng cholesterol máu Song lâm sàng cha có nghiên cứu đánh gía đầy đủ, khách quan khoa học tác dụng điều trị tác dụng không mong muốn thuốc Vì vậy, tiến hành nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu tác dụng điều trị rối loạn lipid máu viên cholestin nhằm hai mục tiêu sau: Đánh giá tác dụng viên cholestin lên số số lâm sàng cận lâm sàng chứng rối loạn lipid máu nguyên phát Theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc ChƯơng Tổng quan tài liệu 1.1 Hội chứng rối loạn lipid máu 1.1.1 Đại cơng lipid Lipid gồm nhiều loại khác nhng có số tính chÊt chung VỊ lý tÝnh, c¸c lipid cã tØ träng nhẹ nớc, không tan nớc, nguyên dạng hoà tan dung môi hữu nh ether, chloroform, gắn với protein huyết tơng để tạo thành lipoprotein Về hoá tính, hầu hết lipid ®Ịu cã acid bÐo vµ alcol Lipid cã thĨ chia làm hai loại: lipid lipid tạp [2], [3], [9] Acid béo acid carboxylic với chuỗi hydrocacbon có từ đến 36 cacbon, bÃo hòa không bÃo hoà Một số acid béo có nhánh vòng nhóm chứa hydroxyl Alcol phổ biến lipid glycerol, alcol bậc Đánh giá tác dụng viên cholestin lên số số lâm sàng cận lâm sàng chứng rối loạn lipid máu nguyên phát Page |3 cao, aminoalcol vµ sterol acid bÐo b·o hoµ (no) cã nhiều mỡ động vật acid béo không bÃo hoà (không no) có nhiều dầu thực vật Lipid máu gồm thành phần: cholesterol toàn phần (cholesterol tự cholesterol este hoá), triglycerid, phospholipid acid béo tự Trong thể lipid đợc phân bố thành khu vùc : - Khu vùc c¸c lipid cÊu tróc, gồm lipid có màng tế bào (màng tế bào, bào tơng) chủ yếu cholesterol, lipid phức tạp nh phospholipid - Khu vực lipid dự trữ: Tạo nên lớp mỡ mà thành phần chủ yếu triglycerid, khu vực có trình sinh thoái biến lipid - Khu vực lipid lu hành: Lipid đợc kết hợp với loại protein gọi apoprotein (Apo) để chuyển thành dạng lipoprotein máu Lipoprotein hầu hết đợc tạo thành từ gan, hầu nh toàn mỡ máu: cholesterol, phospholipid, triglycerid gan sản xuất trừ triglycerid chylomycron hấp thu từ ruột non Gan nơi sản xuất Apo [2], [3], [34] 1.1.2 Cấu trúc thành phần cđa lipoprotein: 1.1.2.1 CÊu tróc lipoprotein: o Lipoprotein cã d¹ng hình cầu đờng kính 100-500 A Cấu trúc chung cđa lipoprotein gåm hai phÇn: - PhÇn a níc (phÇn vỏ) có apoprotein, cholesterol, phospholipid - Phần kỵ nớc (trung tâm) có cholesterol este hoá, triglycerid 1.1.2.2 Thành phần lipoprotein Bằng phơng pháp điện di siêu ly tâm ngời ta đà phân biệt đợc thành phần lipoprotein: - Chylomycron hạt vi thể dỡng chấp tế bào niêm mạc ruột tạo nên từ mỡ thức ăn, mang triglycerid ngoại lai đổ vào mạch dìng chÊp nªn chylomycron cã nhiỊu hut sau ăn, làm đục huyết nhng lại cã rÊt Ýt ®ãi - Very low density lipoprotein (VLDL) lµ lipoprotein cã tû träng rÊt thÊp, chđ u gan, phần ruột tổng hợp, mang triglycerid néi sinh, nång ®é huyÕt ®ãi cịng rÊt thÊp - Intermediate density lipoprotein (IDL) lµ lipoprotein có tỷ trọng trung gian gọi chất d (remnant) lại sau chuyển hoá VLDL Đánh giá tác dụng viên cholestin lên số số lâm sàng cận lâm sàng chứng rối loạn lipid máu nguyên phát Page |4 - Low density lipoprotein (LDL) lipoprotein có tỷ trọng thấp gan tổng hợp thành phần có 25% protid, 75% lipid, có chức vận chuyển cholesterol từ máu đến mô, thờng gây lắng đọng thành mạch Acid béo bÃo hoà có tác dụng làm tăng LDL - High density lipoprotein (HDL) lµ lipoprotein cã tû trọng cao, thành phần chứa 50% protid, 50% lipid, giúp vận chuyển cholesterol từ tổ chức đến tế bào gan, có tác dụng bảo vệ thành mạch Do lợng HDL thấp khả bị vữa xơ động mạch nhiều [3], [17], [26], [35] - Các apoprotein: Dựa vào cấu trúc acid amin, phân tử lợng chức apo đợc xếp thành nhóm khác theo thứ tự chữ A, B, C, D, E Trong nhóm lại đợc xếp thành dới nhóm gồm A1, A2, A3, nhóm B gåm B48, B100, nhãm C gåm C1, C2, C4 vµ nhãm E gåm E2, E3, E4 + Apo A đựơc tổng hợp gan ruột, thành phần chñ yÕu HDL + Apo B48 sinh rt chØ n»m chylomycron + Apo B100 cã mỈt chylomycron, VLDL LDL + Apo C thành phần VLDL + Apo E thành phần chylomycron, VLDL, IDL HDL + Lipoprotein (a) gồm LDL gắn với phân tử apolipoprotein có liên quan đến trình sinh huyết khối sinh mảng vữa xơ Apoprotein Phospholipid Cholesterol tự CE = Cholesterol este Hình 1.1 Sơ đồ cấu trúc lipoprotein TG = Triglycerid (Theo Turpin G 1991) [49] 1.1.3 ChuyÓn hoá lipoprotein Theo hai đờng ngoại sinh nội sinh: 1.1.3.1 Chuyển hoá lipoprotein ngoại sinh Con đờng liên quan đến lipid thức ăn đa vào Triglycerid, cholesterol, phospholipid từ thức ăn đợc hấp thu qua niêm mạc ruột non Đánh giá tác dụng viên cholestin lên số số lâm sàng cận lâm sàng chứng rối loạn lipid máu nguyên phát Page |5 chuyển thành chylomycron Chylomycron đợc đa theo bạch mạch để vào tuần hoàn, tới mô mỡ cơ, triglycerid đợc tách nhờ enzym lipoprotein lipase thành glycerol acid béo, acid béo đợc dự trữ đợc sử dụng làm nguồn cung cấp lợng Quá trình xảy liên tục làm cho chylomycron bị apo C (trả cho HDL) tạo thành chylomycron tàn d giàu cholesterol Chylomycron tàn d đợc gắn bắt tế bào gan nhờ thụ thể đặc hiệu với apo B48 apo E có thành phần chylomycron tàn d có đời sống ngắn gan, cholesterol đợc chuyển thành acid mật đào thải theo đờng mật xuống ruột non, phần cholesterol triglycerid tham gia tạo VLDL VLDL rời gan vào hệ tuần hoàn để bắt đầu đờng vận chuyển hay chuyển hoá lipid nội sinh (còn gọi chuyển hoá lipid mạch máu) 1.1.3.2 Chuyển hoá lipoprotein nội sinh Con đờng liên quan ®Õn lipid chđ u cã ngn gèc tõ gan VLDL giàu triglycerid có apoprotein apo B100, apo E apo C đợc tạo thành gan (90%) phần ruột (10%) vào máu đến mô ngoại vi Tại triglycerid bị tách tác dụng enzym lipoprotein lipase, đồng thời apo C đợc chuyển để tạo thành HDL lại apo B 100 vµ apo E lµm cho kÝch thíc VLDL giảm dần Một enzym khác tác động ®Õn cholesterol cđa VLDL lµ enzym lecithin cholesterol acyl transferase từ gan vào huyết tơng, enzym xúc tác vận chuyển acid béo từ lecithin để este hoá phân tử cholesterol tạo thành CE Nh vậy, VLDL sau giải phóng triglycerid, nhận thêm CE apo C, chuyển thành IDL điều kiện bình thờng lecithin cholesterol acyl transferase t¹o 75-90% CE huyÕt tơng, phần CE lại huyết tơng gan ruột sản xuất enzym ACAT (acyl - Co A cholesterol acyl transferase) nội bào Chuyển hoá IDL xảy nhanh phần IDL bị gan giữ lại, phần IDL lại tuần hoàn đợc tách apo E để tạo thành LDL Các LDL đợc hình thành với thành phần chủ yếu cholesterol toàn phần (gồm chủ yếu CE phần nhỏ cholesterol tự do) giữ vai trò vận chuyển cholesterol đến tế bào gan tổ chức ngoại vi, qua nhận diện thụ thể màng apo B100 LDL Các thụ thể LDL có nhiều loại tế bào, đặc biệt tế bào gan Sau gắn vào thụ thể, LDL đợc đa vào tế bào nhờ tợng nội nhập thực bào sau bị thuỷ phân lysosom, Đánh giá tác dụng viên cholestin lên số số lâm sàng cận lâm sàng chứng rối loạn lipid máu nguyên phát Page |6 receptor trở lại vị trí chúng bề mặt màng tế bào Tại tế bào, cholesterol tham gia vào trình tạo hợp màng trình tổng hợp hormon dÉn xt steroid Khi apo B (kÕt hỵp víi LDL-c) tăng, phản ánh xuất cholesterol ứ đọng cholesterol mô Các HDL không đồng kích thớc tỷ trọng đợc tiết chủ yếu gan ruột, chúng đảm nhiệm việc vËn chun cholesterol tù do, sau este ho¸, nhê tác dụng lecithin cholesterol acyl transferase mà apo A cofactor chủ yếu Cholesterol đợc vận chuyển đến gan HDL giàu apo E, đà cho phép gắn chúng vào receptor đặc hiệu Sự gắn trực tiếp sau chuyển đổi từ HDL đến LDL VLDL nhờ vào cholesterol transfer protein (CETP): trình "vận chuyển ngợc" cholesterol Khi trị số apo A (cùng với HDL-c) tăng, chứng tỏ chuyển hoá tốt đào thải tốt cholesterol, trị số giảm chứng tỏ xuất cholesterol ứ đọng cholesterol mô ngời bình thờng, trình tổng hợp thoái hoá lipid diễn cân phụ thuộc vào nhu cầu thể, trì đợc ổn định hàm lợng lipid lipoprotein máu Khi có bất thờng, kiểu rối loạn chuyển hoá lipid xảy [2], [3], [14], [20], [22], [31] Đánh giá tác dụng viên cholestin lên số số lâm sàng cận lâm sàng chứng rối loạn lipid máu nguyên phát Page |7 Đờng ngoại sinh Đờng nội sinh Hình 1.2 Chuyển hoá lipoprotein ngoại sinh chuyển hóa lipid nội sinh 1.1.4 Phân loại hội chứng rối loạn lipid máu: Có hai loại: - Hội chứng tăng lipid máu nguyên phát - Hội chứng tăng lipid máu thứ phát 1.1.4.1 Hội chứng tăng lipid máu nguyên phát : - Phân loại Fredrickson Năm 1965, Fredrickson dựa vào kỹ thuật điện di siêu ly tâm phân loại lipoprotein thành typ; cách phân loại nhanh chóng đợc chấp nhận, nhng sau ngời ta đề nghị tách typ II làm typ IIa có tăng LDL đơn typ IIb có tăng LDL VLDL, cách phân loại từ năm 1970 trở thành phân loại quốc tế [16], [47] Bảng phân loại typ rối loạn lipoprotein máu (theo Fredickson) Đánh giá tác dụng viên cholestin lên số số lâm sàng cận lâm sàng chứng rối loạn lipid máu nguyên phát Page |8 I IIa IIb III IV V Typ Tăng CT máu dỡng chấp Tăng CT máu nguyên phát Tăng lipid máu hỗn hợp gia đình Tăng lipoprotein máu có tỷ trọng trung bình Tăng TG nội sinh Tăng CT máu hỗn hợp Cholesterol + ++ ++ + BT/+ + Triglycerid +++ BT ++ ++ ++ +++ CM LDL LDL IDL VLDL VLDL+ + + VLDL + + + CM + (++) tăng trung bình Lipoprotein Chú thích : ( BT) bình thờng ( +) tăng nhẹ (+++) tăng cao - Phân loại De Gennes chia làm ba thể: + Hội chứng tăng cholesterol máu nguyên phát (vô căn): huyết đói trong, cholesterol máu tăng cao, có cao; triglycerid máu bình thờng tăng nhẹ; tỷ số CT/ TG 2,5 Trên lâm sàng bệnh nhân có u vàng gân hay u vàng da + Hội chứng tăng triglycerid máu chủ yếu: huyết đói có vòng đục nh sữa, phần dới trong, cholesterol máu bình thờng tăng nhẹ triglycerid máu tăng cao, tỷ số TG /CT máu 2,5 Trên lâm sàng gặp hội chứng + Hội chứng tăng lipid máu hỗn hợp: huyết đói nhng thờng đục, đục có vòng đục, cholesterol máu tăng vừa phải; triglycerid tăng nhiều hơn, tỷ số CT/ TG máu < 2,5 Bảng phân loại tiện sử dụng lâm sàng [13], [17], [47] - Phân loại rối loạn lipid máu theo Hội tim mạch Việt Nam theo ATP III (2001) Hội tim Phân loại lipoprotein theo ATP III (2001) Thành phần mạch Bình th- Giới hạn lipoprotein Việt Thấp Tèi u Cao êng trªn Nam CT (mmol/l) < 5,2 < 5,2 5,2- 6,2 > 6,2 TG (mmol/l) < 1,7 1,72,3 > 2,3 2,3  HDL-c (mmol/l) 1 > 1,6 0,9 Đánh giá tác dụng viên cholestin lên số số lâm sàng cận lâm sàng chứng rối loạn lipid máu nguyên phát Page |9 LDL-c (mmol/l) Apo A1(g/l) Apo B (g/l) < 2,6 3,2 > 0,95 1,1 < 0,9 2,6 - 3,3 3,4 – 4,1 > 4,1 > 0,9 1.1.4.2 Héi chứng tăng lipid máu thứ phá : Gặp nhiều bệnh nh: đái tháo đờng, bệnh goutte, suy tuyến giáp nguyên phát, hội chứng tắc mật, hội chứng thận h suy thận mạn tính Khi dùng số loại thuốc gây tăng lipid máu: glucocorticoid, thuốc lợi tiểu, thuốc hạ áp Giải 1.1.5 Hội chứng rối loạn lipid máu vữa xơ động mạch: 1.1.5.1 Thế vữa xơ động mạch : Theo định nghĩa WHO (Tổ chức Y tế giới) Vữa xơ động mạch" thay đổi nội mạc (intima) động mạch lớn vừa với tích tụ lipid, glucid phức hợp, máu, mô xơ lắng đọng vôi; dẫn đến biến đổi lớp trung mạc (media) Sự thay đổi nội mạc nêu bao gồm vùng hoại tử giàu lipid, bao bọc vỏ xơ [13] Vữa xơ động mạch bệnh trờng diễn, phát triển tiệm tiến với nhiều đợt nặng lên, tuần tiến tăng thêm mÃi, khởi đầu từ sớm (thờng từ 20 tuổi), ban đầu trình thuận nghịch (cứ lắng đọng lipid hình thành vữa xơ lại tan biến đi, tăng triển thoái triển cách động học) Nếu trình hình thành lớn trình thoái lui mảng vữa xơ ngày lớn lên Bệnh tiềm ẩn nhiều năm, dấu hiệu lâm sàng xuất mảng xơ vữa hẹp nhiều (>75%) lòng động mạch, nhằm vị trí xung yếu động mạch [3], [9], [13] 1.1.5.2 Cơ chế sinh vữa xơ động mạch: Vữa xơ động mạch xuất bề mặt động mạch rối loạn thâm nhập lipid, làm thay đổi cấu trúc thành động mạch thành động mạch, tất phân tử lớn, có lực mạnh với số thành phần lipoprotein lu thông, với este cholesterol (thành phần có nhiều LDL) Các đại thực bào tế bào trơn có thụ thể tiếp nhận LDL Các "LDL biến đổi" tiếp xúc với tế bào nội mạc không đợc thu nhận nữa, trừ đại thực bào tế bào trơn thành mạch tế bào có thụ thể đặc hiệu cho "LDL biến đổi", nhng lại khả tự điều hoà cholesterol nên thu nhận tất "LDL biến đổi" trở thành Đánh giá tác dụng viên cholestin lên số số lâm sàng cận lâm sàng chứng rối loạn lipid máu nguyên phát P a g e | 10 tế bào bọt, tổn thơng sớm vữa xơ động mạch điểm báo trớc tổn thơng cấp diễn Cholesterol tích tụ tế bào đến mức tải làm căng vỡ tế bào Tiếp theo chết tế bào, toán dọn dẹp chúng tế bào có chức "làm sạch" đại thực bào Các tế bào lại bị chết để lại ngổn ngang nham nhở lòng động mạch, từ làm tăng kết tụ tiểu cầu rối loạn huyết động, dẫn đến dày lên, xơ cứng, làm hẹp lòng động mạch dẫn đến biến chứng nhồi máu tim, tai biến mạch máu nÃo Thuốc phần nhiều mỡ bảo hoà yếu tố đẩy nhanh thêm qúa trình nhiểm mỡ vữa hoá tự nhiên [2], [13], [15], [17] 1.1.5.3 Mối liên quan tăng lipid máu bệnh vữa xơ động mạch: Từ thập kỷ 30 đà có nghiên cứu độc lập Muller Thannhause Magendantz, phát có mối tơng quan tăng cholesterol máu vữa xơ động mạch Các công trình Framingham khẳng định: chứng tăng cholesterol máu yếu tố đe dọa bệnh vữa xơ động mạch Cholesterol thành phần quan trọng lipid ứ đọng mảng vữa, có mối tơng quan thuận mức độ tiêu thụ mỡ bÃo hoà nồng độ cholesterol máu Trong quần thể định cholesterol máu trung bình cao tần suất mắc bệnh vữa xơ động mạch tai biến tim mạch lớn [16], [17], [47] Các nghiên cứu cho thấy mức độ cholesterol dù thấp không loại trừ đợc vữa xơ động mạch, ë møc rÊt cao cịng cha thĨ kÕt ln lµ vữa xơ động mạch nặng Quá 60 tuổi già hoá tổ chức động mạch làm cho trở thành bệnh lý, khả trao đổi chất, giảm tính thấm phân tử lớn, tạo điều kiện thuận lợi cho lắng đọng lipid vữa xơ động mạch 1.1.5.4 Mối liên quan tăng lipid máu tai biến mạch vành : Nghiên cứu Framingham cho thấy tai biến mạch vành cholesterol máu < g/l, tỉ lệ bệnh tăng lên 2,25 đến 3,35 cholesterol tăng từ 2,4-2,5g/l đến >2,6g/l Đánh giá tác dụng viên cholestin lên số số lâm sàng cận lâm sàng chứng rối loạn lipid máu nguyên phát