(Luận án tiến sĩ) nghiên cứu kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị bệnh nhân xơ gan

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐÀO TRƯỜNG GIANG NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TUỶ XƯƠNG TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN XƠ GAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 202 luan an tien si BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐÀO TRƯỜNG GIANG NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TUỶ XƯƠNG TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN XƠ GAN Ngành Mã số : Nội khoa : 97 20 107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS Trần Việt Tú GS TS Mai Hồng Bàng luan an tien si HÀ NỘI- 202 luan an tien si LOAN LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi với hướng dẫn khoa học tậpđoan thể cán hướng dẫn Tôi xincủa cam số liệu đề tài luận án phần số liệu kết luận có án trung thực cơngtếbốbào phần đề tàiCác nghiên cứu nêu Cấptrong nhà nước tên: “Nghiên cứuđược sử dụng gốc tự bàiđiều báo trị khoa Luậnbù”, án chưa cơng bố Nếu có điều thân xơ học gan mã sốtừng ĐTĐL.CN-45/15 Kết đề tài sai tơilàxin hồnquả tồn chịu trách nhiệm thành nghiên cứu tập thể mà thành viên Tơi Chủ nhiệm đề tài tồn thành viên nhóm nghiên cứu Tác giả đồng ý cho phép sử dụng đề tài vào luận án để bảo vệ lấy tiến sĩ Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa tên) cơng bố cơng trình nào(ký khác Họ vàTác têngiả tác giả Đào Trường Giang luan an tien si LỜI CẢM ƠN luan an tien si Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y; Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Phòng sau đại học- HVQY quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu, hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS Trần Việt Tú- nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Nội tiêu hoá- Bệnh viện quân y 103, GS Mai Hồng Bàng- Giám đốc Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, người thầy trực tiếp hướng dẫn, tận tâm dạy dỗ tơi suốt q trình học tập hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới tập thể cán bộ, nhân viên Bộ mơn- Khoa Nội tiêu hóa- Bệnh viện qn y 103; Viện điều trị bệnh tiêu hoá, Khoa Can thiệp tim mạch, Khoa Sinh học phân tử, Khoa Huyết họcBệnh viện Trung ương Quân đội 108, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho q trình học tâp hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới Thầy cô hội đồng chấm luận án đóng góp cho tơi nhiều ý kiến q báu q trình hồn thành bảo vệ luận án Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp ln quan tâm, động viên, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập hoàn thành luận án Hà Nội, tháng năm 2023 luan an tien si MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương xơ gan 1.1.1 Dịch tễ xơ gan .3 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh xơ gan HBV 1.1.3 Phân loại xơ gan theo thang điểm 10 1.1.4 Tiến triển xơ gan 13 1.2 Các biến chứng xơ gan 14 1.2.1 Cổ trướng biến chứng liên quan .14 1.2.2 Chảy máu giãn tĩnh mạch thực quản 15 1.2.3 Bệnh não gan .16 1.2.4 Ung thư biểu mô tế bào gan 16 1.2.5 Suy gan cấp tính 17 1.3 Điều trị xơ gan 17 1.3.1 Giai đoạn xơ gan bù .17 1.3.2 Giai đoạn xơ gan bù .18 1.4 Tế bào gốc 22 1.4.1 Khái niệm 22 luan an tien si 1.4.2 Phân loại tế bào gốc 22 1.4.3 Lịch sử ứng dụng lâm sàng tế bào gốc 23 1.5 Tủy xương 25 1.5.1 Cấu trúc tủy xương 25 1.5.2 Các loại tế bào gốc tủy xương 26 1.5.3 Tế bào gốc tạo máu .27 1.5.4 Tế bào gốc trung mô 30 1.6 Cơ chế tác dụng tế bào gốc điều trị xơ gan 31 1.7 Tế bào gốc tuỷ xương điều trị xơ gan, phương pháp tách chiết nghiên cứu tế bào gốc Việt Nam .33 1.7.1 Tế bào gốc tuỷ xương tự thân điều trị xơ gan 33 1.7.2 Phương pháp tách chiết khối tế bào gốc tuỷ xương 35 1.7.3 Các nghiên cứu tế bào gốc Việt Nam 36 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Đối tượng nghiên cứu 38 2.2 Phương pháp nghiên cứu 39 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .39 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .39 2.2.3 Địa điểm nghiên cứu 39 2.3.4 Thời gian nghiên cứu 40 2.3.5 Các bước tiến hành 40 2.2.6 Các tiêu nghiên cứu .52 2.2.7 Xử lý số liệu 59 2.2.8 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .59 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 61 luan an tien si 3.2 Kết thu gom đặc điểm khối tế bào gốc tuỷ xương tự thân 68 3.2.1 Kết thu gom 68 3.2.2 Đặc điểm khối tế bào gốc đối tượng nghiên cứu 68 3.3 Kết phương pháp ghép tế bào gốc tủy xương 76 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 88 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .88 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới 88 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .90 4.2 Đặc điểm kết thu gom khối tế bào gốc tuỷ xương 95 4.3 Kết phương pháp ghép tế bào gốc tuỷ xương 102 4.4 Hạn chế nghiên cứu 113 KẾT LUẬN 114 Đặc điểm kết thu gom khối tế bào gốc .114 Kết phương pháp ghép tế bào gốc tuỷ xương tự thân điều trị bệnh nhân xơ gan .114 KIẾN NGHỊ .116 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC luan an tien si DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ ACLF Acute-on-chronic liver failure (Đợt cấp suy gan cấp tính) AFP α-fetoprotein ABMi Autologous bone marrow cell infusion (Truyền tế bào gốc tuỷ xương tự thân) BC Bạch cầu BMC Bone marrow cell (Tế bào tuỷ xương) BMSC Bone marrow stem cell (Tế bào gốc tuỷ xương) BN Bệnh nhân BMI Body Mass Index (Chỉ số khối thể) CD Cluster of differentiation (Cụm biệt hoá) 10 CEA Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thư bào thai) 11 CT Computed tomography (Chụp cắt lớp vi tính) 12 cs cộng 13 DC Dendritic cells (Tế bào đuôi gai) 14 ĐM Động mạch 15 ES Embryonic stem (Tế bào gốc phôi thai) 16 ECM Extracellular matrix (Protein ngoại bào) 17 FHVP Free hepatic venous pressure (Áp lực tĩnh mạch gan tự do) 18 G-CSF Glanulocyte colony stimulating factor (Yếu tố kích thích dịng bạch cầu hạt) 19 Gran Granulocyte (Bạch cầu hạt) 20 HAI Histologic activity index (Chỉ số hoạt động mô học) 21 HC Hồng cầu 22 HSR Hepatorenal syndrome (Hội chứng gan thận) luan an tien si 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Wu C X., Wang D., Cai Y., et al (2019) Effect of Autologous Bone Marrow Stem Cell Therapy in Patients with Liver Cirrhosis: A Metaanalysis J Clin Transl Hepatol 7(3): 238-248 Schuppan D., Afdhal N H (2008) Liver cirrhosis Lancet 371(9615): 838-51 Mokdad A A., Lopez A D., Shahraz S., et al (2014) Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis BMC Medicine 12(1): pp 1-24 Murray C J., Atkinson C., Bhalla K., et al (2013) The state of US health, 1990-2010: burden of diseases, injuries, and risk factors Jama 310(6): 591-608 Lee J., Wu C C., Lee K J., et al (2006) Activation of anti-hepatitis C virus responses via Toll-like receptor Proceedings of the National Academy of Sciences 103(6): 1828-1833 Diebold S S., Kaisho T., Hemmi H., et al (2004) Innate antiviral responses by means of TLR7-mediated recognition of single-stranded RNA Science 303(5663): 1529-1531 Chang J., Block T M., Guo J.-T (2012) The innate immune response to hepatitis B virus infection: implications for pathogenesis and therapy Antiviral research 96(3): 405-413 Karimi-Googheri M., Daneshvar H., Nosratabadi R., et al (2014) Important roles played by TGF-βoogheri M., Daneshvar H., NJournal of medical virology 86(1): 102-108 Seki E., De Minicis S., Österreicher C H., et al (2007) TLR4 enhances TGF-β signaling and hepatic fibrosis Nature medicine 13(11): 13241332 Watanabe A., Hashmi A., Gomes D A., et al (2007) Apoptotic hepatocyte DNA inhibits hepatic stellate cell chemotaxis via toll-like receptor Hepatology 46(5): 1509-1518 Medzhitov R (2007) Recognition of microorganisms and activation of the immune response Nature 449(7164): 819-826 Medzhitov R (2008) Origin and physiological roles of inflammation Nature 454(7203): 428-435 Thimme R., Wieland S., Steiger C., et al (2003) CD8+ T cells mediate viral clearance and disease pathogenesis during acute hepatitis B virus infection Journal of virology 77(1): 68-76 Dunn C., Brunetto M., Reynolds G., et al (2007) Cytokines induced during chronic hepatitis B virus infection promote a pathway for NK cell–mediated liver damage The Journal of experimental medicine 204(3): 667-680 luan an tien si 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Shin E.-C., Seifert U., Kato T., et al (2006) Virus-induced type I IFN stimulates generation of immunoproteasomes at the site of infection The Journal of clinical investigation 116(11): 3006-3014 Yan Z.-H., Fan Y., Wang X.-H., et al (2012) Relationship between HLA-DR gene polymorphisms and outcomes of hepatitis B viral infections: a meta-analysis World journal of gastroenterology: WJG 18(24): 3119 Sarobe P., Lasarte J J., Casares N., et al (2002) Abnormal priming of CD4+ T cells by dendritic cells expressing hepatitis C virus core and E1 proteins Journal of virology 76(10): 5062-5070 Golden-Mason L., Palmer B., Klarquist J., et al (2007) Upregulation of PD-1 expression on circulating and intrahepatic hepatitis C virusspecific CD8+ T cells associated with reversible immune dysfunction Journal of virology 81(17): 9249-9258 Chen L., Zhang Q., Chang W., et al (2012) Viral and host inflammation-related factors that can predict the prognosis of hepatocellular carcinoma European journal of cancer 48(13): 19771987 Takahara Y., Takahashi M., Zhang Q.-W., et al (2008) Serial changes in expression of functionally clustered genes in progression of liver fibrosis in hepatitis C patients World journal of gastroenterology: WJG 14(13): 2010 Utsunomiya T., Okamoto M., Hashimoto M., et al (2004) A geneexpression signature can quantify the degree of hepatic fibrosis in the rat Journal of hepatology 41(3): 399-406 Tacke F., Luedde T., Trautwein C (2009) Inflammatory pathways in liver homeostasis and liver injury Clinical reviews in allergy & immunology 36(1): 4-12 Hösel M., Quasdorff M., Wiegmann K., et al (2009) Not interferon, but interleukin-6 controls early gene expression in hepatitis B virus infection Hepatology 50(6): 1773-1782 Borkham-Kamphorst E., Stoll D., Gressner A M., et al (2004) Antisense strategy against PDGF B-chain proves effective in preventing experimental liver fibrogenesis Biochemical and biophysical research communications 321(2): 413-423 Zhang H., Yin J., Li Y., et al (2008) Risk factors for acute hepatitis B and its progression to chronic hepatitis in Shanghai, China Gut 57(12): 1713-1720 Deng Y., Du Y., Zhang Q., et al (2014) Human cytidine deaminases facilitate hepatitis B virus evolution and link inflammation and hepatocellular carcinoma Cancer letters 343(2): 161-171 luan an tien si 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 Fernandez J., Taylor D., Morhardt D R., et al (2004) Long-term persistence of infection in chimpanzees inoculated with an infectious hepatitis C virus clone is associated with a decrease in the viral amino acid substitution rate and low levels of heterogeneity Journal of virology 78(18): 9782-9789 Osiowy C., Giles E., Tanaka Y., et al (2006) Molecular evolution of hepatitis B virus over 25 years Journal of virology 80(21): 1030710314 Vartanian J.-P., Henry M., Marchio A., et al (2010) Massive APOBEC3 editing of hepatitis B viral DNA in cirrhosis PLoS pathogens 6(5): e1000928 Yin J., Xie J., Liu S., et al (2011) Association between the various mutations in viral core promoter region to different stages of hepatitis B, ranging of asymptomatic carrier state to hepatocellular carcinoma Am J Gastroenterol 106(1): 81-92 Zhang Q., Yin J., Zhang Y., et al (2013) HLA-DP polymorphisms affect the outcomes of chronic hepatitis B virus infections, possibly through interacting with viral mutations J Virol 87(22): 12176-86 Kitab B., Essaid El Feydi A., Afifi R., et al (2012) Variability in the precore and core promoter regions of HBV strains in Morocco: characterization and impact on liver disease progression PLoS One 7(8): e42891 Lee J.-H., Han K.-H., Lee J M., et al (2011) Impact of hepatitis B virus (HBV) x gene mutations on hepatocellular carcinoma development in chronic HBV infection Clinical and vaccine immunology 18(6): 914-921 Brenner D A., Kisseleva T., Scholten D., et al (Year), "Origin of myofibroblasts in liver fibrosis" Fibrogenesis & tissue repair: BioMed Central, 1-4 Friedman S L (2008) Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver Physiol Rev 88(1): 125-72 Jiang J X., Mikami K., Shah V H., et al (2008) Leptin induces phagocytosis of apoptotic bodies by hepatic stellate cells via a Rho guanosine triphosphatase–dependent mechanism Hepatology 48(5): 1497-1505 Zhao G (2013), JNK1 in hepatic stellate cells is a crucial mediator of liver fibrogenesis in mice Aachen, Techn Univ., Diss., 2013 Kluwe J., Pradere J P., Gwak G Y., et al (2010) Modulation of hepatic fibrosis by c-Jun-N-terminal kinase inhibition Gastroenterology 138(1): 347-359 luan an tien si 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 Iredale J P (2007) Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ The Journal of clinical investigation 117(3): 539-548 Shrivastava S., Mukherjee A., Ray R., et al (2013) Hepatitis C virus induces interleukin-1β (IL-1β)/IL-18 in circulatory and resident liver macrophages Journal of virology 87(22): 12284-12290 Sica A., Invernizzi P., Mantovani A (2014) Macrophage plasticity and polarization in liver homeostasis and pathology Hepatology 59(5): 2034-2042 Friedman S L (1999) Cytokines and fibrogenesis Semin Liver Dis 19(2): 129-40 Duffield J S., Forbes S J., Constandinou C M., et al (2005) Selective depletion of macrophages reveals distinct, opposing roles during liver injury and repair The Journal of clinical investigation 115(1): 56-65 D'Amico G., Garcia-Tsao G., Pagliaro L (2006) Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies J Hepatol 44(1): 217-31 Pugh R N., Murray-Lyon I M., Dawson J L., et al (1973) Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices Br J Surg 60(8): 646-9 Mansour A., Watson W., Shayani V., et al (1997) Abdominal operations in patients with cirrhosis: still a major surgical challenge Surgery 122(4): 730-5; discussion 735-6 Kim W R., Biggins S W., Kremers W K., et al (2008) Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list N Engl J Med 359(10): 1018-26 Londono M C., Cardenas A., Guevara M., et al (2007) MELD score and serum sodium in the prediction of survival of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation Gut 56(9): 1283-90 Salpeter S R., Luo E J., Malter D S., et al (2012) Systematic review of noncancer presentations with a median survival of months or less Am J Med 125(5): 512.e1-6 D’Amico G (Year), "Esophageal varices: from appearance to rupture; natural history and prognostic indicators" Portal Hypertension in the 21st Century Dordrecht: Springer Netherlands, 147-154 De Franchis R., Bosch J., Garcia-Tsao G., et al (2022) Baveno VII– Renewing consensus in portal hypertension Journal of hepatology 76(4): 959-974 Acevedo J., Fernandez J., Prado V., et al (2013) Relative adrenal insufficiency in decompensated cirrhosis: Relationship to short-term luan an tien si 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 risk of severe sepsis, hepatorenal syndrome, and death Hepatology 58(5): 1757-65 Fernandez J., Escorsell A., Zabalza M., et al (2006) Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis and septic shock: Effect of treatment with hydrocortisone on survival Hepatology 44(5): 1288-95 Gines P., Quintero E., Arroyo V., et al (1987) Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors Hepatology 7(1): 122-8 D'Amico G., Luca A (1997) Natural history Clinical-haemodynamic correlations Prediction of the risk of bleeding Bailliere's clinical gastroenterology 11(2): 243-256 Arvaniti V., D'Amico G., Fede G., et al (2010) Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis Gastroenterology 139(4): 1246-1256.e12565 Rimola A., García-Tsao G., Navasa M., et al (2000) Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document International Ascites Club Journal of hepatology 32(1): 142-153 Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices A prospective multicenter study (1988) N Engl J Med 319(15): 983-9 Garcia-Tsao G., Groszmann R J., Fisher R L., et al (1985) Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding Hepatology 5(3): 419-24 D'Amico G., De Franchis R., Cooperative Study G (2003) Upper digestive bleeding in cirrhosis Post-therapeutic outcome and prognostic indicators Hepatology (Baltimore, Md.) 38(3): 599-612 D'Amico G., Pagliaro L., Bosch J (1999) Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach Seminars in liver disease 19(4): 475-505 Garcia-Pagan J C., Caca K., Bureau C., et al (2010) Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding N Engl J Med 362(25): 2370-9 D'Amico G., Garcia-Pagan J C., Luca A., et al (2006) Hepatic vein pressure gradient reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis: a systematic review Gastroenterology 131(5): 1611-1624 D'Amico G., Pasta L., Madonia S., et al (2001) The incidence of esophageal varices in cirrhosis Gastroenterology 120(5): A2 Fattovich G., Stroffolini T., Zagni I., et al (2004) Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors Gastroenterology 127(5 Suppl 1): S35-S50 luan an tien si 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 Ioannou G N., Splan M F., Weiss N S., et al (2007) Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 5(8): 938945.e9454 Lok A S., Seeff L B., Morgan T R., et al (2009) Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis Crelated advanced liver disease Gastroenterology 136(1): 138-148 Moreau R., Arroyo V (2013) Acute-on-chronic liver failure: Is the definition ready for prime time? Clinical Liver Disease 2(3): 113-115 EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection (2012) J Hepatol 57(1): 167-85 Manolakopoulos S., Triantos C., Theodoropoulos J., et al (2009) Antiviral therapy reduces portal pressure in patients with cirrhosis due to HBeAg-negative chronic hepatitis B and significant portal hypertension J Hepatol 51(3): 468-74 Marcellin P., Gane E., Buti M., et al (2013) Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study Lancet 381(9865): 468-75 McHutchison J G., Everson G T., Gordon S C., et al (2009) Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype infection N Engl J Med 360(18): 1827-38 Poordad F., McCone J., Jr., Bacon B R., et al (2011) Boceprevir for untreated chronic HCV genotype infection N Engl J Med 364(13): 1195-206 Garcia-Pagan J C., Gracia-Sancho J., Bosch J (2012) Functional aspects on the pathophysiology of portal hypertension in cirrhosis J Hepatol 57(2): 458-61 Berzigotti A., Albillos A., Villanueva C., et al (2017) Effects of an intensive lifestyle intervention program on portal hypertension in patients with cirrhosis and obesity: The SportDiet study Hepatology 65(4): 1293-1305 de Franchis R (2010) Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension J Hepatol 53(4): 762-8 Gluud L L., Klingenberg S., Nikolova D., et al (2007) Banding ligation versus beta-blockers as primary prophylaxis in esophageal varices: systematic review of randomized trials Am J Gastroenterol 102(12): 2842-8; quiz 2841, 2849 luan an tien si 89 Abraldes J G., Tarantino I., Turnes J., et al (2003) Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and longterm prognosis of cirrhosis Hepatology 37(4): 902-8 90 Abraldes J G., Rodriguez-Vilarrupla A., Graupera M., et al (2007) Simvastatin treatment improves liver sinusoidal endothelial dysfunction in CCl4 cirrhotic rats J Hepatol 46(6): 1040-6 91 El-Serag H B., Johnson M L., Hachem C., et al (2009) Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes Gastroenterology 136(5): 1601-8 92 Lewis J H., Mortensen M E., Zweig S., et al (2007) Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial Hepatology 46(5): 1453-63 93 EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis (2010) J Hepatol 53(3): 397-417 94 Villanueva C., Albillos A., Genesca J., et al (2016) Development of hyperdynamic circulation and response to beta-blockers in compensated cirrhosis with portal hypertension Hepatology 63(1): 197-206 95 Tsochatzis E A., Bosch J., Burroughs A K (2014) Liver cirrhosis Lancet 383(9930): 1749-61 96 Cerini F., Vilaseca M., Lafoz E., et al (2016) Enoxaparin reduces hepatic vascular resistance and portal pressure in cirrhotic rats J Hepatol 64(4): 834-42 97 Vilaseca M., Garcia-Caldero H., Lafoz E., et al (2017) The anticoagulant rivaroxaban lowers portal hypertension in cirrhotic rats mainly by deactivating hepatic stellate cells Hepatology 65(6): 20312044 98 Moreau R., Elkrief L., Bureau C., et al (2018) Effects of Long-term Norfloxacin Therapy in Patients With Advanced Cirrhosis Gastroenterology 99 Caraceni P., Riggio O., Angeli P., et al (2017) Long-term albumin administration improves survival in patients with decompensated cirrhosis: final results of the “ANSWER” study Journal of Hepatology 66(1): S93 100 Zakrzewski W., Dobrzyński M., Szymonowicz M., et al (2019) Stem cells: past, present, and future Stem cell research & therapy 10(1): 122 luan an tien si 101 Becker A J., Mc C E., Till J E (1963) Cytological demonstration of the clonal nature of spleen colonies derived from transplanted mouse marrow cells Nature 197: 452-4 102 Schwartz S D., Hubschman J P., Heilwell G., et al (2012) Embryonic stem cell trials for macular degeneration: a preliminary report Lancet 379(9817): 713-20 103 Wang Z Z., Au P., Chen T., et al (2007) Endothelial cells derived from human embryonic stem cells form durable blood vessels in vivo Nat Biotechnol 25(3): 317-8 104 Huangfu D., Osafune K., Maehr R., et al (2008) Induction of pluripotent stem cells from primary human fibroblasts with only Oct4 and Sox2 Nat Biotechnol 26(11): 1269-75 105 Travlos G S (2006) Normal structure, function, and histology of the bone marrow Toxicol Pathol 34(5): 548-65 106 Gunsilius E., Gastl G., Petzer A L (2001) Hematopoietic stem cells Biomed Pharmacother 55(4): 186-94 107 Urbich C., Dimmeler S (2004) Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology Circ Res 95(4): 343-53 108 Pearce D J., Ridler C M., Simpson C., et al (2004) Multiparameter analysis of murine bone marrow side population cells Blood 103(7): 2541-6 109 Guidelines for the collection, processing and storage of human bone marrow and peripheral stem cells for transplantation Prepared by the BCSH Blood Transfusion Task Force (1994) Transfus Med 4(2): 16572 110 Bellantuono I (2004) Haemopoietic stem cells The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 36(4): 607-620 111 Brown J M., Weissman I L (2004) Progress and prospects in hematopoietic stem cell expansion and transplantation Exp Hematol 32(8): 693-5 112 Cohen Y., Nagler A (2004) Umbilical cord blood transplantation-how, when and for whom? Blood Rev 18(3): 167-79 113 Sutherland D R., Anderson L., Keeney M., et al (1996) The ISHAGE guidelines for CD34+ cell determination by flow cytometry International Society of Hematotherapy and Graft Engineering J Hematother 5(3): 213-26 114 Mosaad Y M (2014) Hematopoietic stem cells: an overview Transfus Apher Sci 51(3): 68-82 115 Zheng J., Song C., Zhang C C (2011) A new chapter: hematopoietic stem cells are direct players in immunity Cell Biosci 1: 33 luan an tien si 116 Zhang Z., Wang F.-S (2013) Stem cell therapies for liver failure and cirrhosis Journal of Hepatology 59(1): 183-185 117 Forbes S J., Newsome P N (2012) New horizons for stem cell therapy in liver disease Journal of hepatology 56(2): 496-499 118 Yu B., He Z.-Y., You P., et al (2013) Reprogramming fibroblasts into bipotential hepatic stem cells by defined factors Cell stem cell 13(3): 328-340 119 Tsuchiya A., Kojima Y., Ikarashi S., et al (2017) Clinical trials using mesenchymal stem cells in liver diseases and inflammatory bowel diseases Inflammation and Regeneration 37(1): 1-15 120 Terai S., Tsuchiya A (2017) Status of and candidates for cell therapy in liver cirrhosis: overcoming the “point of no return” in advanced liver cirrhosis Journal of Gastroenterology 52(2): 129-140 121 Kawata Y., Tsuchiya A., Seino S., et al (2019) Early injection of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cell after inflammation ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice through the induction of M2 macrophages and regulatory T cells Cell and tissue research 376(2): 257-271 122 Volarevic V., Gazdic M., Simovic Markovic B., et al (2017) Mesenchymal stem cell-derived factors: Immuno-modulatory effects and therapeutic potential Biofactors 43(5): 633-644 123 Lalu M M., McIntyre L., Pugliese C., et al (2012) Safe ty of cell therapy with mesenchymal stromal cells (safecell): A systematic review and meta-analysis of clinical trials PloS one 7(10): e47559 124 Watanabe Y., Tsuchiya A., Seino S., et al (2019) Mesenchymal stem cells and induced bone marrow-derived macrophages synergistically improve liver fibrosis in mice Stem cells translational medicine 8(3): 271-284 125 Uccelli A., Moretta L., Pistoia V (2008) Mesenchymal stem cells in health and disease Nature reviews immunology 8(9): 726-736 126 Terai S., Sakaida I (2011) Autologous bone marrow cell infusion therapy for liver cirrhosis patients J Hepatobiliary Pancreat Sci 18(1): 23-5 127 Zhang W., Teng M., Liu B., et al (2018) Repeated Autologous Bone Marrow Transfusion through Portal Vein for Treating Decompensated Liver Cirrhosis after Splenectomy Gastroenterology Research and Practice 2018: 4136082 128 Lin B L., Chen J F., Qiu W H., et al (2017) Allogeneic bone marrowderived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acuteon-chronic liver failure: A randomized controlled trial Hepatology 66(1): 209-219 luan an tien si 129 Zhao L., Chen S., Shi X., et al (2018) A pooled analysis of mesenchymal stem cell-based therapy for liver disease Stem cell research & therapy 9(1): 1-13 130 Suk K T., Yoon J H., Kim M Y., et al (2016) Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase trial Hepatology 64(6): 2185-2197 131 Mohamadnejad M., Alimoghaddam K., Mohyeddin-Bonab M., et al (2007) Phase trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with decompensated liver cirrhosis Arch Iran Med 10(4): 459-66 132 Takami T., Terai S., Sakaida I (2012) Stem cell therapy in chronic liver disease Curr Opin Gastroenterol 28(3): 203-8 133 Việt NL L Đ., Hùng PM, Hà NTT, CS (2010) Kết bước đầu nghiên cứu thực nghiệm tế bào gốc điều trị bệnh nhân suy tim nặng sau nhồi máu tim cấp Tạp chí Tim mạch học Việt Nam 52: 5363 134 Hà NTT K L., Bình N, CS (2009) Đánh giá hiệu qui trình bảo quản tế bào gốc máu ngoại vi thực bệnh viện TƯQĐ 108 Tạp chí nghiên cứu y học 64(5): 20-7 135 Cao Thỉ (2009) Nghiên cứu tác dụng giúp liền xương ghép tủy xương vào ổ gẫy hở hai xương cẳng chân bất động Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh 136 Khánh NM H N., Bình NT, CS (2007) Ghép tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị khớp giả thân xương chày Tạp chí Nghiên cứu Y học 51(4): 4-8 137 Trần Văn Bé (2004) Tình hình ghép tế bào gốc tạo máu Bệnh viện Huyết học Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh Tạp chí Y học Việt Nam 21-24 138 Dương Đình Tồn L T K (2014) Kết bước đầu điều trị thối hóa khớp gối nội soi tái tạo tổn thương sụn ghép khối tế bào gốc tủy xương tự thân Tạp chí Y - Dược học Quân 3-2014: 139 Peng L., Xie D Y., Lin B L., et al (2011) Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: short-term and long-term outcomes Hepatology 54(3): 820-8 140 Friedlis M F., Centeno C J (2016) Performing a better bone marrow aspiration Physical Medicine and Rehabilitation Clinics 27(4): 919939 141 Clarke E (2005) Culture of human and mouse mesenchymal cells Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 290: 173-186 luan an tien si 142 Bannon M P., Heller S F., Rivera M (2011) Anatomic considerations for central venous cannulation Risk Manag Healthc Policy 4: 27-39 143 Bosch J., Garcia-Pagan J C., Berzigotti A., et al (2006) Measurement of portal pressure and its role in the management of chronic liver disease Semin Liver Dis 26(4): 348-62 144 The general rules for recording endoscopic findings on esophageal varices (1980) The Japanese journal of surgery 10(1): 84-87 145 Sarin S K., Lahoti D., Saxena S P., et al (1992) Prevalence, classification and natural history of gastric varices: a long-term followup study in 568 portal hypertension patients Hepatology (Baltimore, Md.) 16(6): 1343-1349 146 Child C G., Turcotte J G (1964) Surgery and portal hypertension Major Probl Clin Surg 1: 1-85 147 Arroyo V., Ginès P., Gerbes A L., et al (1996) Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis International Ascites Club Hepatology (Baltimore, Md.) 23(1): 164-176 148 Knodell R G., Ishak K G., Black W C., et al (1981) Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis Hepatology 1(5): 431-5 149 Ishak K., Baptista A., Bianchi L., et al (1995) Histological grading and staging of chronic hepatitis J Hepatol 22(6): 696-9 150 Ferenci P., Lockwood A., Mullen K., et al (2002) Hepatic encephalopathy definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998 Hepatology 35(3): 716-21 151 Marrero J A., Kulik L M., Sirlin C B., et al (2018) Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases Hepatology (Baltimore, Md.) 68(2): 723-750 152 Sharma P., Kumar A., Mehta V., et al (2007) Systemic and pulmonary hemodynamics in patients with non-cirrhotic portal fibrosis (NCPF) is similar to compensated cirrhosis Hepatol Int 1(1): 275-80 153 Fattovich G., Bortolotti F., Donato F (2008) Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors Journal of hepatology 48(2): 335-352 154 Lại Thanh T (2016) Nghiên cứu nồng độ B-type natriuretic peptide (BNP) huyết tương bệnh nhân xơ gan Child-Pugh B, C Luận văn thạc sỹ y học Học viện Quân y(2016) luan an tien si 155 Nguyễn Thị Mai H (2011), Nghiên cứu số MELD tiên lượng bệnh nhân xơ gan Luận văn thạc sĩ y học, Đại học Y Hà Nội 156 Dương Quang H (2015), Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng, hình thái chức tim bệnh nhân xơ gan Luận án Tiến sĩ y học, Học viện Quân Y 157 Sajja K C., Mohan D P., Rockey D C (2014) Age and Ethnicity in Cirrhosis J Investig Med 62(7): pp.920-926 158 Nguyễn Hải G (2015) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, tình trạng rối loạn cương dương nồng độ testosterone máu bệnh nhân nam xơ gan Luận văn thạc sỹ y học Học viện quân y 159 Nguyễn Mạnh H (2012) Kết xử lý cấp cứu, dự phòng chảy máu vỡ tĩnh mạch thực quản vòng cao su qua nội soi với thuốc chẹn beta giao cảm không chọn lọc bệnh nhân xơ gan Luận án Tiến sỹ Y học Học viện quân y 160 Sarin S K., Lamba G S., Kumar M., et al (1999) Comparison of endoscopic ligation and propranolol for the primary prevention of variceal bleeding N Engl J Med 340(13): 988-93 161 Trần Văn H (2008), Nghiên cứu số yếu tố rối loạn đông cầm máu bệnh nhân xơ gan bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên Luận văn thạc sĩ y học, Đại học y dược Thái Nguyên 162 Trần Phạm C (2014), Nghiên cứu hiệu thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol dự phòng xuất huyết tát phát tác động lên bệnh dày tăng áp cửa Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y dược Huế 163 Jepsen P., Ott P., Andersen P K., et al (2010) Clinical course of alcoholic liver cirrhosis: a Danish population-based cohort study Hepatology 51(5): 1675-82 164 D'Amico G., Pasta L., Morabito A., et al (2014) Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients Aliment Pharmacol Ther 39(10): 1180-93 165 D'Amico G., Morabito A., Pagliaro L., et al (1986) Survival and prognostic indicators in compensated and decompensated cirrhosis Dig Dis Sci 31(5): 468-75 166 Albilllos A., Garcia-Tsao G (2011) Classification of cirrhosis: the clinical use of HVPG measurements Dis Markers 31(3): 121-8 167 D'Amico G., Morabito A., D'Amico M., et al (2018) New concepts on the clinical course and stratification of compensated and decompensated cirrhosis Hepatol Int 12(Suppl 1): 34-43 168 Sarin S K., Wadhawan M., Agarwal S R., et al (2005) Endoscopic variceal ligation plus propranolol versus endoscopic variceal ligation luan an tien si alone in primary prophylaxis of variceal bleeding Am J Gastroenterol 100(4): 797-804 169 Hernigou P., Poignard A., Beaujean F., et al (2005) Percutaneous autologous bone-marrow grafting for nonunions Influence of the number and concentration of progenitor cells The Journal of bone and joint surgery American volume 87(7): 1430-1437 170 Nguyễn Minh Hiếu, Nghiêm Thị Minh Châu, Nguyễn Khắc Hải Nghiên cứu tủy đồ 30 người Việt khỏe mạnh từ 27 - 48 tuổi Tạp chí Y học Việt Nam (2004): 302:4 171 Nguyễn Thị Thu Hà, Lý Tuấn Khải, Nguyễn Thanh Bình, cs Hiệu sử dụng tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị khớp giả, hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi kéo dài chi Tạp chí Y học Việt nam 405:8 172 Qamar A A., Grace N D (2009) Abnormal hematological indices in cirrhosis Canadian journal of gastroenterology = Journal canadien de gastroenterologie 23(6): 441-445 173 Lý Tuấn Khải N T T H., Trương Thị Minh Nguyệt cs Hình ảnh tế bào máu, tủy xương bệnh nhân khớp giả thân xương chày trước lấy tế bào gốc để điều trị Y Học Việt Nam., 344:5.(2008) 174 Chen J L., Hunt P., McElvain M., et al (1997) Osteoblast precursor cells are found in CD34+ cells from human bone marrow Stem cells (Dayton, Ohio) 15(5): 368-377 175 Đỗ Trung Phấn cs Kỹ thuật xét nghiệm huyết học truyền máu ứng dụng lâm sàng Nhà xuất Y học (2009) 176 Gangji V., Hauzeur J.-P., Matos C., et al (2004) Treatment of osteonecrosis of the femoral head with implantation of autologous bone-marrow cells A pilot study The Journal of bone and joint surgery American volume 86(6): 1153-1160 177 Mehta J., Singhal S., Gordon L., et al (2002) Cobe Spectra is superior to Fenwal CS 3000 Plus for collection of hematopoietic stem cells Bone marrow transplantation 29(7): 563-567 178 Hernández P., Cortina L., Artaza H., et al (2007) Autologous bonemarrow mononuclear cell implantation in patients with severe lower limb ischaemia: a comparison of using blood cell separator and Ficoll density gradient centrifugation Atherosclerosis 194(2): e52-e56 179 Friedenstein A J., Chailakhjan R K., Lalykina K S (1970) The development of fibroblast colonies in monolayer cultures of guinea-pig bone marrow and spleen cells Cell and tissue kinetics 3(4): 393-403 180 Gangji V., Hauzeur J.-P (2009) Cellular-based therapy for osteonecrosis The Orthopedic clinics of North America 40(2): 213221 luan an tien si 181 Sakaida I., Terai S., Yamamoto N., et al (2004) Transplantation of bone marrow cells reduces CCl4-induced liver fibrosis in mice Hepatology 40(6): 1304-11 182 Lyra A C., Soares M B., da Silva L F., et al (2007) Feasibility and safety of autologous bone marrow mononuclear cell transplantation in patients with advanced chronic liver disease World J Gastroenterol 13(7): 1067-73 183 Zhang D (2017) A clinical study of bone mesenchymal stem cells for the treatment of hepatic fibrosis induced by hepatolenticular degeneration Genet Mol Res 16(1) 184 Liu B., Cheng M., Lang L., et al (2021) Autologous Bone Marrow Cell Infusion for the Treatment of Decompensated Liver Cirrhosis Patients With Type Diabetes Mellitus Frontiers in Physiology 12 185 Suk K T., Yoon J H., Kim M Y., et al (2016) Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase trial Hepatology 64(6): 2185-2197 186 Kamath P S., Wiesner R H., Malinchoc M., et al (2001) A model to predict survival in patients with end-stage liver disease Hepatology 33(2): 464-70 187 Durand F., Valla D (2005) Assessment of the prognosis of cirrhosis: Child-Pugh versus MELD J Hepatol 42 Suppl(1): S100-7 188 Xu W X., He H L., Pan S W., et al (2019) Combination Treatments of Plasma Exchange and Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Patients with Hepatitis B Virus-Related Acuteon-Chronic Liver Failure: A Clinical Trial in China Stem Cells Int 2019: 4130757 189 Huo T I., Wu J C., Lin H C., et al (2005) Evaluation of the increase in model for end-stage liver disease (DeltaMELD) score over time as a prognostic predictor in patients with advanced cirrhosis: risk factor analysis and comparison with initial MELD and Child-Turcotte-Pugh score J Hepatol 42(6): 826-32 190 Merion R M., Schaubel D E., Dykstra D M., et al (2005) The survival benefit of liver transplantation Am J Transplant 5(2): 307-13 191 Jang Y O., Kim Y J., Baik S K., et al (2014) Histological improvement following administration of autologous bone marrowderived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: a pilot study Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 34(1): 33-41 192 Esmaeilzadeh A., Ommati H., Kooshyar M M., et al (2019) Autologous Bone Marrow Stem Cell Transplantation in Liver Cirrhosis luan an tien si 193 194 195 196 197 after Correcting Nutritional Anomalies, A Controlled Clinical Study Cell J 21(3): 268-273 Das K., Das K., Datta S., et al (2010) Course of disease and survival after onset of decompensation in hepatitis B virus-related cirrhosis Liver Int 30(7): 1033-42 Foreman M G., Mannino D M., Moss M (2003) Cirrhosis as a risk factor for sepsis and death: analysis of the National Hospital Discharge Survey Chest 124(3): 1016-20 Wong F., Bernardi M., Balk R., et al (2005) Sepsis in cirrhosis: report on the 7th meeting of the International Ascites Club Gut 54(5): 718725 Zipprich A., Garcia-Tsao G., Rogowski S., et al (2012) Prognostic indicators of survival in patients with compensated and decompensated cirrhosis Liver International 32(9): 1407-1414 Zekri A R., Salama H., Medhat E., et al (2015) The impact of repeated autologous infusion of haematopoietic stem cells in patients with liver insufficiency Stem Cell Res Ther 6: 118 luan an tien si