Luận án tiến sĩ nghiên cứu hiệu quả của phác đồ kích thích buồng trứng flare up và antagonist trên bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN ANH THƠ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG FLARE-UP VÀ ANTAGONIST TRÊN BỆNH NHÂN CÓ TIÊN LƢỢNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN ANH THƠ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG FLARE-UP VÀ ANTAGONIST TRÊN BỆNH NHÂN CÓ TIÊN LƢỢNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số : 62720131 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Viết Tiến PGS.TS Nguyễn Xuân Hợi HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN ới t t c t ng k nh trọng v i t n t i in c n: GS.TS Nguyễn Viết Tiến, Nguyên Trƣởng môn Phụ sản Trƣờng Đại học Y Hà Nội, Nguyên Thứ trƣởng Bộ Y tế, Nguyên Giám đốc Bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng PGS.TS Nguyễn Xu n H i, Giám đốc Trung t m Tế bào gốc máu cuống rốn Bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng Là nh ng ngƣời th y với l ng nhiệt huyết đ truyền thụ kiến thức tr c tiếp hƣớng d n, sử ch đ ng g p cho nhiều kiến thức qu báu để tơi hồn thành lu n án T i in t ng i t n s u s c tới: Đảng ủy, B n Giám hiệu, Ph ng Đào tạo S u đại học Bộ môn Phụ sản Trƣờng Đại học Y Hà Nội đ gi p đ tạo điều kiện thu n l i tr nh học t p nghiên cứu củ Ban Giám đốc, ph ng Nghiên cứu kho học kho ph ng Bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng gi p đ , tạo điều kiện cho tr nh thu th p số liệu hoàn thiện lu n án Gi đ nh, ngƣời th n, đồng nghiệp đ bên cạnh tôi, c ng chi s kh kh n, động viên, kh ch lệ hết l ng gi p đ tơi hồn thành lu n án H N i ng 09 th ng năm 2023 Tác giả lu n án Nguyễn Anh Thơ LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Anh Thơ, nghiên cứu sinh kh 33, Trƣờng Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ kho , m số: 62720131 xin c m đo n Đ y lu n án th n tr c tiếp th c dƣới s hƣớng d n củ GS.TS Nguyễn Viết Tiến PGS.TS Nguyễn Xuân H i Công tr nh không tr ng l p với bất k nghiên cứu khác đ đƣ c công bố Việt N m Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn ch nh xác, trung th c khánh qu n, đ đƣ c xác nh n chấp thu n củ sở nơi nghiên cứu Tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm trƣớc pháp lu t nh ng c m kết H N i ng 09 th ng năm 2023 Tác giả lu n án Nguyễn Anh Thơ CHỮ VIẾT TẮT AFC : Số n ng no n thứ cấp BT : Buồng trứng BTC : Buồng tử cung CDC : Cơ qu n d ph ng kiểm soát bệnh t t Ho K CP : Chuyển phôi ĐƢ : Đáp ứng GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone hMG : Human menopausal gondotropin (hMG) KTBT : Kích thích buồng trứng LS : Lâm sàng NMTC : Niêm mạc tử cung QKBT : Quá k ch buồng trứng TTTON : Thụ tinh ống nghiệm UBT : U buồng trứng VS : Vô sinh WHO : Theo tổ chức Y tế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƢƠNG VỀ VÔ SINH 1.1.1 Khái niệm vô sinh 1.1.2 Tình hình vơ sinh giới Việt Nam 1.2 VAI TRÒ CỦA TRỤC: VÙNG DƢỚI ĐỒI - TUYẾN YÊN BUỒNG TRỨNG 1.2.1 V ng dƣới đồi 1.2.2 Tuyến yên 1.2.3 Buồng trứng 10 1.3 SỰ PHÁT TRIỂN NANG NỖN, CHỌN LỌC NANG NỖN VÀ PHĨNG NỖN 11 1.3.1 Pha nang noãn 11 1.4 CÁC GIAI ĐOẠN KỸ THUẬT CỦA THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM 17 1.4.1 Thụ tinh ống nghiệm 17 1.4.2 Tiêm tinh tr ng vào bào tƣơng noãn (ICSI) 18 1.5 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG 19 1.5.1 Cơ sở sinh lý khoa học kích thích buồng trứng 19 1.5.2 Các định với kích thích buồng trứng 22 1.5.3 Các chống định với thuốc kích thích buồng trứng 23 1.6 CÁC THUỐC VÀ CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM 24 1.6.1 Các thuốc kích thích buồng trứng 24 1.6.2 Các phác đồ kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm 29 1.7 ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG 34 1.7.1 Đánh giá d tr buồng trứng 34 1.7.2 Đáp ứng với kích thích buồng trứng (KTBT) 39 1.7.3 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến kích thích buồng trứng 41 1.8 NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƢỚC ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ FLARE-UP VÀ ANTAGONIST TRÊN NHÓM BỆNH NHÂN TIÊN LƢỢNG ĐÁP ỨNG KÉM 44 1.8.1 Nghiên cứu giới 44 1.8.2 Nghiên cứu Việt Nam 45 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 46 2.1.1 Tiêu chuẩn l a chọn 46 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 46 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 47 2.2.2 C m u nghiên cứu 47 2.2.3 Cách chọn m u 47 2.2.4 Các bƣớc tiến hành nghiên cứu 48 2.2.5 Các biến số nghiên cứu 50 2.2.6 Tiêu chuẩn mức độ tƣơng đồng gi a nhóm nghiên cứu 51 2.3 CÁC QUY TRÌNH ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 51 2.3.1 Quy trình kích thích buồng trứng 51 2.3.2 Các tiêu chuẩn đánh giá hiệu củ h i phác đồ KTBT 53 2.4 PHƢƠNG TIỆN VÀ THUỐC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU 58 2.4.1 Thuốc đƣ c sử dụng nghiên cứu 58 2.4.2 Dụng cụ dùng nghiên cứu 59 2.5 XỬ LÝ SỐ LIỆU 60 2.6 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 61 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 63 3.1.1 Phân loại theo nhóm tuổi 63 3.1.2 Phân loại theo BMI 65 3.1.3 Nguyên nhân vô sinh 66 3.1.4 Tiền sử đáp ứng 66 3.1.5 Tiền sử ph u thu t buồng trứng 67 3.1.6 Các xét nghiệm đánh giá d tr buồng trứng 67 3.1.7 Tinh dịch đồ 68 3.2 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ FLARE-UP VÀ PHÁC ĐỒ ANTAGONIST TRONG Q TRÌNH KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG 69 3.2.1 Liều FSH khởi đ u 69 3.2.2 Đánh giá s thay đổi nội tiết trình KTBT củ h i phác đồ 69 3.2.3 Đánh giá đ c điểm chu k kích thích buồng 70 3.2.4 Đánh giá kết thụ tinh ống nghiệm củ h i phác đồ 71 3.2.5 Đánh giá kết chu k kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm củ h i phác đồ 73 3.3 PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN MỨC ĐỘ ĐÁP ỨNG BUỒNG TRỨNG VÀ KẾT QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG - THỤ TINH ỐNG NGHIỆM CỦA HAI PHÁC ĐỒ 79 3.3.1 Các yếu tố liên qu n đến đáp ứng với phác đồ KTBT 79 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 96 4.1 BÀN LUẬN VỀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ SỰ TƢƠNG ĐỒNG CỦA NHỂM PHÁC ĐỒ NGHIÊN CỨU 96 4.1.1 Bàn lu n s tƣơng đồng gi a nhóm nghiên cứu 96 4.1.2 Phƣơng pháp nghiên cứu, phác đồ kích thích buồng trứng, gonadotropins, liều khởi đ u 99 4.2 BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ FLARE-UP VÀ PHÁC ĐỒ ANTAGONIST TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRÊN BỆNH NHÂN CÓ TIÊN LƢỢNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM 102 4.2.1 Các đ c điểm kích thích buồng trứng củ phác đồ 102 4.2.2 Kết kích thích buồng trứng củ h i phác đồ 105 4.2.3 S th y đổi hormon q trình kích thích buồng trứng củ h i phác đồ 110 4.2.4 Kết KTBT - TTON củ h i phác đồ 111 4.3 BÀN LUẬN VỀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRÊN BỆNH NHÂN CĨ TIÊN LƢỢNG ĐÁP ỨNG KÉM 125 4.3.1 Các yếu tố liên qu n đến đáp ứng với kích thích buồng trứng 125 4.3.2 Phân tích mối liên quan gi a nhóm tuổi với số lƣ ng nỗn, phơi tỷ lệ có thai lâm sàng 133 4.3.3 Các yếu tố liên qu n đến số noãn, tỷ lệ thụ tinh, số phôi, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ c th i l m sàng đáp ứng buồng trứng 134 KẾT LUẬN 139 KIẾN NGHỊ 141 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Bảng 3.19 Bảng 3.20 Bảng 3.21 Bảng 3.22 Bảng 3.23 Bảng 3.24 Bảng 3.25 Bảng 3.26 Bảng 3.27 Tỷ lệ vô sinh củ số quốc gi Ph n loại chất lƣ ng no n 55 Đánh giá chất lƣ ng phôi vào gi i đoạn ph n chi ngày đƣ c sử dụng Trung t m Hỗ tr sinh sản d vào Đồng thu n Istanbul 56 Ph n bố bệnh nh n theo nh m tuổi 63 Ph n bố bệnh nh n theo loại vô sinh 64 Ph n loại theo thời gi n vô sinh 64 Ph n loại theo FSH ngày 65 Ph n bố bệnh nh n theo BMI 65 Nguyên nhân vô sinh 66 Tiền sử đáp ứng 66 Ph u thu t buồng trứng 67 Các xét nghiệm đánh giá d tr buồng trứng 67 Ph n loại theo số n ng AFC 68 Tinh dịch đồ 68 Liều FSH khởi đ u 69 Đánh giá s th y đổi nồng độ E2 69 Đánh giá s th y đổi nồng độ P4 70 Đánh giá đ c điểm củ chu k k ch th ch buồng trứng 70 So sánh h i phác đồ tỷ lệ t ng liều FSH 71 Tỷ lệ đáp ứng 71 Đánh giá số lƣ ng no n thu đƣ c tr nh KTBT 72 Đánh giá kết chu k k ch th ch buồng trứng thụ tinh ống nghiệm củ h i phác đồ 73 Đánh giá chất lƣ ng no n gi h i phác đồ 73 Đánh giá số no n thụ tinh tỷ lệ thụ tinh 74 Đánh giá chất lƣ ng phôi củ h i phác đồ 74 Đánh giá số chu k c phôi chuyển củ h i phác đồ 75 Đánh giá số phôi chuyển củ h i phác đồ 75 Đánh giá tỷ lệ làm tổ củ h i phác đồ 76 So sánh tỷ lệ th i l m sàng/chu k 76 Tỷ lệ c th i sinh hoá 77 156 Cohen J, Mounsambote L, Prier P, et al Outcomes of first IVF/ICSI in young women with diminished ovarian reserve Minerva ginecologica Aug 2017;69(4):315-321 doi:10.23736/s0026-4784.16.04003-x 157 Drakopoulos P, Blockeel C, Stoop D, et al Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for IVF/ICSI How many oocytes we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos? Hum Reprod Feb 2016;31(2):370-6 doi:10.1093/humrep/dev316 158 Kwan I, Bhattacharya S, Kang A, Woolner A Monitoring of stimulated cycles in assisted reproduction (IVF and ICSI) Cochrane Database Syst Rev Aug 24 2014;(8):Cd005289 doi:10.1002/14651858.CD005289.pub3 159 Schmidt DW, Bremner T, Orris JJ, Maier DB, Benadiva CA, Nulsen JC A randomized prospective study of microdose leuprolide versus ganirelix in in vitro fertilization cycles for poor responders Fertil Steril May 2005;83(5):1568-71 doi:10.1016/j.fertnstert.2004.10.053 160 De Placido G, Mollo A, Clarizia R, Strina I, Conforti S, Alviggi C Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist plus recombinant luteinizing hormone vs a standard GnRH agonist short protocol in patients at risk for poor ovarian response Fertil Steril 2006;85(1):247-50 161 Zhen XM, Qiao J, Li R, Wang LN, Liu P The clinical analysis of poor ovarian response in in-vitro-fertilization embryo-transfer among Chinese couples J Assist Reprod Genet Jan 2008;25(1):17-22 doi:10.1007/s10815007-9187-9 162 Nguyễn Xu n Huy Nghiên cứu kết thụ tinh ống nghiệm bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2003 Trƣờng Đại học Y Hà Nội; 2004 163 Eftekhar M, Mohammadian F, Yousefnejad F, Khani P Microdose GnRH Agonist Flare-Up versus Ultrashort GnRH Agonist Combined with Fixed GnRH Antagonist in Poor Responders of Assisted Reproductive Techniques Cycles Int J Fertil Steril Jan 2013;6(4):266-71 164 Sallam HN Embryo transfer—a critique of the factors involved in optimizing pregnancy success International Congress Series 2004/04/01/ 2004;1266:111-118 doi:https://doi.org/10.1016/j.ics.2004.01.093 165 Park DS, Kim JW, Eum JH, Lee WS, Yoon TK, Lyu SW Clinical and pregnancy outcomes of double and single blastocyst transfers related with morphological grades in vitrified-warmed embryo transfer Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology 2020/05/01/ 2020;59(3):398-402 doi:https://doi.org/10.1016/j.tjog.2020.03.011 166 Nikolettos N, Al-Hasani S, Felberbaum R, et al Gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol: a novel method of ovarian stimulation in poor responders Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Aug 2001;97(2):202-7 doi:10.1016/s0301-2115(00)00535-2 167 Sunkara SK, Coomarasamy A, Faris R, Braude P, Khalaf Y Long gonadotropin-releasing hormone agonist versus short agonist versus antagonist regimens in poor responders undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial Fertil Steril Jan 2014;101(1):147-53 doi:10.1016/j.fertnstert.2013.09.035 168 Zanetti BF, Braga D, Setti AS, Iaconelli A, Jr., Borges E, Jr Predictive factors for biochemical pregnancy in intracytoplasmic sperm injection cycles Reprod Biol Mar 2019;19(1):55-60 doi:10.1016/j.repbio.2019.01.004 169 Aydin T, Kara M, Turktekin N Relationship between endometrial thickness and in vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection outcome Article International Journal of Fertility and Sterility 2013;7(1):29-32 170 Clayton HB, Schieve LA, Peterson HB, Jamieson DJ, Reynolds MA, Wright VC Ectopic pregnancy risk with assisted reproductive technology procedures Obstetrics and gynecology Mar 2006;107(3):595-604 doi:10.1097/01.Aog.0000196503.78126.62 171 Khan KS, Wojdyla D, Say L, Gülmezoglu AM, Van Look PF WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review Lancet Apr 2006;367(9516):1066-1074 doi:10.1016/s0140-6736(06)68397-9 172 Kissin DM, Kulkarni AD, Kushnir VA, Jamieson DJ Number of embryos transferred after in vitro fertilization and good perinatal outcome Obstetrics and gynecology Feb 2014;123(2 Pt 1):239-247 doi:10.1097/aog.0000000000000106 173 Chai J, Yeung TW, Lee VC, et al Live birth rate, multiple pregnancy rate, and obstetric outcomes of elective single and double embryo transfers: Hong Kong experience Hong Kong Med J Apr 2014;20(2):102-6 doi:10.12809/hkmj134065 174 Wang SS, Sun HX Blastocyst transfer ameliorates live birth rate compared with cleavage-stage embryos transfer in fresh in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection cycles: reviews and meta-analysis Yonsei Med J May 2014;55(3):815-25 doi:10.3349/ymj.2014.55.3.815 175 Wu Z, Li R, Ma Y, et al Effect of HCG-day serum progesterone and oestradiol concentrations on pregnancy outcomes in GnRH agonist cycles Reprod Biomed Online May 2012;24(5):511-20 doi:10.1016/j.rbmo.2012.02.003 176 Ishihara O, Kuwahara A, Saitoh H Frozen-thawed blastocyst transfer reduces ectopic pregnancy risk: an analysis of single embryo transfer cycles in Japan Fertil Steril May 2011;95(6):1966-9 doi:10.1016/j.fertnstert.2011.02.015 177 Shapiro BS, Daneshmand ST, De Leon L, Garner FC, Aguirre M, Hudson C Frozen-thawed embryo transfer is associated with a significantly reduced incidence of ectopic pregnancy Fertil Steril Dec 2012;98(6):1490-4 doi:10.1016/j.fertnstert.2012.07.1136 178 Broer SL, van Disseldorp J, Broeze KA, et al Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach Hum Reprod Update Jan-Feb 2013;19(1):26-36 doi:10.1093/humupd/dms041 179 Papathanasiou A, Mawal N The risk of poor ovarian response during repeat IVF Reproductive BioMedicine Online 2021/04/01/ 2021;42(4):742-747 doi:https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2020.12.001 180 Moy V, Jindal S, Lieman H, Buyuk E Obesity adversely affects serum anti-müllerian hormone (AMH) levels in Caucasian women J Assist Reprod Genet Sep 2015;32(9):1305-11 doi:10.1007/s10815-015-0538-7 181 Gordon K, Verweij P Does the Antral Follicle Count (AFC) Component of the Bologn Poor Responder Criteri (AF≤7) Predict Outcome in Corifollitropin Alfa Cycles? Fertility and Sterility 2013/03/01/ 2013;99(3, Supplement):S28 doi:https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.01.060 182 Hendricks MS, Chan J, Paing MP, Khin LW, Tai BC, Loh SF Use of antimullerian hormone (AMH) and three-dimensional transvaginal antral follicular count (AFC) as bio-markers in predicting ovarian reserve / response in women undergoing in-vitro fertilisation Fertility and Sterility 2011/09/01/ 2011;96(3, Supplement):S201 doi:https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.07.779 183 Seyhan A, Ata B, Uncu G The Impact of Endometriosis and Its Treatment on Ovarian Reserve Semin Reprod Med Nov 2015;33(6):422-8 doi:10.1055/s-0035-1567820 184 Hernandez ER Embryo implantation and GnRH antagonists: embryo implantation: the Rubicon for GnRH antagonists Hum Reprod Jun 2000;15(6):1211-6 doi:10.1093/humrep/15.6.1211 185 Sirayapiwat P, Suwajanakorn S, Triratanachat S, Niruthisard S The effects of GnRH antagonist on the endometrium of normally menstruating women J Assist Reprod Genet Dec 2007;24(12):579-86 doi:10.1007/s10815-0079184-z 186 Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, AC G Day serum inhibinB is predictive of assisted reproductive techonologies outcome Fertil Steril 1997;67:110-114 187 Ficicioglu C, Kutlu T, Baglam E, and Bakack Z Early follicular antimullerian hormone as an indicator of ovarian reserve Fertil Steril 2006;85:592-596 188 Zhou SJ, Zhao MJ, Li C, Su X The comparison of evaluative effectiveness between antral follicle count/age ratio and ovarian response prediction index for the ovarian reserve and response functions in infertile women Medicine Sep 2020;99(36):e21979 doi:10.1097/md.0000000000021979 189 Oliveira JBA, Baruffi RLR, Petersen CG, et al A new ovarian response prediction index (ORPI): implications for individualised controlled ovarian stimulation Reproductive Biology and Endocrinology 2012/11/21 2012;10(1):94 doi:10.1186/1477-7827-10-94 190 Gao G, Cui X, Li S, Ding P, Zhang S, Zhang Y Endometrial thickness and IVF cycle outcomes: a meta-analysis Reproductive BioMedicine Online 2020/01/01/ 2020;40(1):124-133 doi:https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.09.005 191 van der Gaast MH, Eijkemans MJC, van der Net JB, et al Optimum number of oocytes for a successful first IVF treatment cycle Reproductive BioMedicine Online 2006/01/01/ 2006;13(4):476-480 doi:https://doi.org/10.1016/S1472-6483(10)60633-5 192 Fauser BC, Devroey P, Macklon NS Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment Lancet May 21-27 2005;365(9473):1807-16 doi:10.1016/s0140-6736(05)66478-1 193 van der Gaast MH, Beckers NG, Beier-Hellwig K, Beier HM, Macklon NS, Fauser BC Ovarian stimulation for IVF and endometrial receptivity the missing link Reprod Biomed Online 2002;5 Suppl 1:36-43 doi:10.1016/s1472-6483(11)60215-0 194 Kolibianakis EM, Venetis CA, Bontis J, Tarlatzis BC Significantly lower pregnancy rates in the presence of progesterone elevation in patients treated with GnRH antagonists and gonadotrophins: a systematic review and metaanalysis Curr Pharm Biotechnol Mar 2012;13(3):464-70 doi:10.2174/138920112799361927 195 Edelstein MC, Seltman HJ, Cox BJ, Robinson SM, Shaw RA, Muasher SJ Progesterone levels on the day of human chorionic gonadotropin administration in cycles with gonadotropin-releasing hormone agonist suppression are not predictive of pregnancy outcome Fertil Steril Nov 1990;54(5):853-7 doi:10.1016/s0015-0282(16)53945-4 196 Bosch E, Valencia I, Escudero E, et al Premature luteinization during gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles and its relationship with in vitro fertilization outcome Fertil Steril Dec 2003;80(6):1444-9 doi:10.1016/j.fertnstert.2003.07.002 197 Bosch E, Labarta E, Crespo J, et al Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles Hum Reprod Aug 2010;25(8):2092-100 doi:10.1093/humrep/deq125 198 Labarta E, Martínez-Conejero JA, Alamá P, et al Endometrial receptivity is affected in women with high circulating progesterone levels at the end of the follicular phase: a functional genomics analysis Hum Reprod Jul 2011;26(7):1813-25 doi:10.1093/humrep/der126 199 Lu Q, Shen H, Li Y, et al Low testosterone levels in women with diminished ovarian reserve impair embryo implantation rate: a retrospective case-control study J Assist Reprod Genet Apr 2014;31(4):485-91 doi:10.1007/s10815-014-0186-3 200 Esteves SC, Yarali H, Vuong LN, et al Cumulative delivery rate per aspiration IVF/ICSI cycle in POSEIDON patients: a real-world evidence study of 9073 patients Hum Reprod 2021; 36(8): 2157-2169 doi:10.1093/humrep/deab152 201 Alviggi C, Conforti A, Esteves SC, et al Recombinant luteinizing hormone supplementation in assisted reproductive technology: a systematic review Fertil Steril 2018; 109(4): 644-664 doi:10.1016/j.fertnstert.2018.01.003 202 Sunkara SK, Rittenberg V, Raine-Fenning N, Bhattacharya S, Zamora J, Coomarasamy A Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles Hum Reprod 2011;26(7):1768-1774 doi:10.1093/humrep/der106 203 Van Tilborg TC, Torrance HL, Oudshoorn SC, et al Individualized versus standard FSH dosing in women starting IVF/ICSI: an RCT Part 1: The predicted poor responder Hum Reprod Dec 2017;32(12):24962505 doi:10.1093/humrep/dex318 204 Haahr T, Esteves SC, Humaidan P Individualized controlled ovarian stimulation in expected poor-responders: an update Reprod Biol Endocrinol 2018;16(1):20 Published 2018 Mar doi:10.1186/s12958018-0342-1 205 Li Y, Li X, Yang X, et al Cumulative Live Birth Rates in Low Prognosis Patients According to the POSEIDON Criteria: An Analysis of 26,697 Cycles of in vitro Fertilization/Intracytoplasmic Sperm Injection Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:642 Published 2019 Sep 19 doi:10.3389/fendo.2019.00642 PHỤ LỤC HS:……………………… PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Đề tài: "Nghiên cứu hiệu ph c đồ kích thích buồng trứng flare-up antagonist bệnh nhân có tiên lượng đ p ứng thụ tinh ống nghiệm" Số thứ t :  Nhóm: I  Nhóm II  I Hành chính: Họ tên: Tuổi: < 25  25 - 29  30 - 34  35 - 39 ≥ 40  Nghề nghiệp: Cán  Nhân dân  Công nhân  Đị chỉ: II Đ c điểm củ bệnh nh n Tiền sử sản kho : Para: Số con: Cách đ : Tiền sử nội kho : Bệnh l nội kho : Lao: Clamydia: Tiền sử điều trị vô sinh: VS I  VS II  Thời gi n vô sinh: < n m  - 10 n m > 10 n m  Tiền sử ph u thu t tiểu khung: C  Không  Nếu c : Loại PT: Tiền sử điều trị KTPN: Có  Khơng  Ngun nhân vơ sinh: Có  Khơng  III Các thông tin phác đồ điều trị Nồng độ FSH bản: ≤ >  Liều FSH b n đ u: < 200  200 - 300 > 300  Số ngày d ng FSH: < 10  = 10 > 10  Tổng liều FSH: < 2000  2000 - 3000 > 3000  Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG: < 500  500 - 1000  1001 - 2000  2001 - 3000  3001 - 4000 > 4000  Độ dày NMTC vào ngày tiêm hCG < 8mm  - 12mm > 12mm  Tỷ lệ no n thụ tinh/ no n thu đƣ c: ≤ 50% > 50%  T nh trạng c th i l m sàng: C  Không  Số phôi thu đƣ c: <  - 10  11 - 15 ≥ 16  Khơng có  10 Số mũi tiêm: < 30  30 - 40  41 - 50  11 Tác dụng khơng mong muốn: Khơng  Tím  Suy nhƣ c  Ngứ :  Sốc  Dấu hiệu khác  12 Nồng độ LH củ chu k v ng kinh < IU/L > IU/L  13 Nồng độ FSH ngày củ chu k v ng kinh ≤ IU/L ≥ IU/L 14 Số no n thu đƣ c: ≤  - 10  11 - 15 ≥ 16  15 ảnh hƣởng bệnh l hội chứng BTĐN củ BN liên qu n đến số phát triển n ng no n nh ng BN đáp ứng < 16mm ≥ 16mm  16 Nguyên nh n vô sinh: Tắc v i tử cung  Không rõ nguyên nhân  17 Đánh giá tỷ lệ chuyển phôi tỷ lệ hủy chu k Tỷ lệ chuyển phôi  Tỷ lệ hủy chu k  18 Đánh giá số phôi chuyển củ phác đồ phôi  phôi  phôi  phôi  phôi  phôi  19 Kỹ thu t thụ tinh: IVF  20 Thời điểm chuyển phôi: ICSI  Ngày  Ngày  21 Kết đáp ứng với k ch th ch buồng trứng phác đồ: Đáp ứng  Đáp ứng b nh thƣờng  Quá k ch buồng trứng  22 Số l n IVF: L n  L n2  PHỤ LỤC Bản cung cấp thơng tin nghiên cứu Phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu (ICF) Tên nghiên cứu: Nghiên cứu hiệu củ phác đồ k ch th ch buồng trứng flare-up nt gonist bệnh nh n c tiên lƣ ng đáp ứng thụ tinh ống nghiệm Nghiên cứu viên chính: Nguyễn Anh Thơ Đơn vị chủ trì: Trƣờng Đại học Y Hà Nội Bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng Mã đối tƣợng:……………………… T i liệu n thông b o đầ đủ đến c c đối tượng tham gia nghiên cứu khơng có trang phần n o t i liệu n bỏ qua Những n i dung t i liệu n cần phải giải thích rõ ngữ với c c đối tượng tham gia nghiên cứu bao gồm không giới hạn c c thông tin sau: Mục đích cách tiến hành nghiên cứu - Mục tiêu nghiên cứu Đ nh gi hiệu ph c đồ kích thích buồng trứng flare-up antagonist bệnh nhân có tiên lượng đ p ứng thụ tinh ống nghiệm Phân tích m t số ếu tố liên quan đến hai ph c đồ - Thiết kế nghiên cứu : đ y nghiên cứu thử nghiệm ng u nhiên lâm sàng nhóm đối tƣ ng có tiên lƣ ng đáp ứng thụ tinh ồng nghiệm Các đối tƣ ng nghiên cứu đƣ c chia vào nhóm phác đồ kích thích buồng trứng : (1) phác đồ flare-up ; (2) phác đồ antagonist Các đối tƣ ng nghiên cứu đƣ c làm mù ng u nhiên phân bổ vào nhóm nghiên cứu - Tiêu chuẩn lựa chọn đối tƣợng - Bệnh nh n đƣ c tiên lƣ ng đáp ứng dƣới đ y: + Bệnh nh n c nồng độ AMH ≤ 1,25ng/ml ho c/và + Số n ng no n thứ cấp (AFC) t n ng - Các bệnh nh n đ đƣ c khám, chẩn đốn vơ sinh hồ sơ c đ y đủ thông tin bệnh án Mỗi bệnh nh n k ch th ch buồng trứng l n nghiên cứu - Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu + Bệnh nh n xin no n + Bệnh nh n suy buồng trứng + Các bệnh nh n không đủ tiêu chuẩn l chọn bị loại r khỏi nghiên cứu - Thiết kế nghiên cứu khía cạnh liên quan đến đạo đức y học đƣ c Hội đồng đạo đức trƣờng Đại học Y Hà Nội Bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng thông qua trƣớc nghiên cứu viên tiến hành nghiên cứu bệnh nhân - Số ngƣời tham gia vào nghiên cứu: 834 bệnh nhân chia vào nhóm phác đồ, phác đồ có 417 bệnh nhân Khi đáp ứng điều kiện l a chọn vào nghiên cứu, ngƣời bệnh đƣ c đƣa vào danh sách nghiên cứu Excel ph n mềm t động gán mã số ng u nhiên cho đối tƣ ng nghiên cứu phân bổ vào nhóm phác đồ mà nghiên cứu viên Y tá điều dƣ ng th c y lệnh theo phác đồ đ có giành cho ngƣời bệnh - Thời gian đối tƣợng cần tham gia: Khi chấp nh n tham gia nghiên cứu, ngƣời bệnh đƣ c kích thích buồng trứng chu k phôi tƣơi kết đƣ c ghi chép lại nhằm mục đ ch nghiên cứu Thời gian bắt đ u từ 01/01/2017 đến đủ 417 đối tƣ ng nghiên cứu cho nhóm - Quy trình tham gia nghiên cứu: Ngƣời bệnh đƣ c giải thích l i ch nhƣ quyền đƣ c rút lui lúc không muốn tiếp tục Các thông tin cá nhân, c n lâm sàng lâm sàng liên quan đến kích thích buồng trứng đƣ c chuyển sang phiếu nghiên cứu đƣ c mã hóa để bảo m t thơng tin cá nhân ngƣời bệnh Ngƣời bệnh có thắc mắc xin liên hệ nghiên cứu viên để đƣ c giải đáp Quyền lợi đối tƣợng o Đƣ c hỗ tr kinh phí điều trị o Đƣ c tiếp c n phƣơng pháp điều trị IVF o Đƣ c ƣu tiên điều trị Trung tâm Hỗ tr sinh sản quốc gia o Đƣ c rút khỏi nghiên cứu muốn o Đƣ c từ chối câu hỏi không muốn trả lời o Đƣ c quyền giám sát trình điều trị Các nguy bất lợi - Nguy g p thời gian điều trị IVF thuốc kích thích buồng trứng nhƣ nang nỗn khơng phát triển ngƣời bệnh đƣ c hồn trả lại số tiền nh ng thuốc chƣa sử dụng đến - Nguy dị ứng thuốc KTBT đƣ c điều trị Khoa Hồi sức cấp cứu bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng - Nguy g p phải tác dụng phụ thuốc KTBT nhƣ buồn nơn, c ng tức bụng, chóng m t nh ng tác dụng phụ hay g p tiêm thuốc KTBT Nh ng dấu hiệu c n nghỉ ngơi triệu chứng sớm biến Nếu triệu chứng n ng c n phải nh p viện để đƣ c điều trị Bảo mật thông tin - Các thông tin cá nhân ngƣời bệnh đƣ c mã hóa số Khơng có quyền truy c p chƣa đƣ c phép ngƣời bệnh - C m kết thông tin thu th p đƣ c sử dụng nghiên cứu mà không nhằm mục đ ch khác - Sau nghiên cứu, phiếu thông tin đƣ c lƣu vòng n m Bồi dƣỡng cho đối tƣợng tham gia nghiên cứu - Mỗi ngƣời bệnh tham gia nghiên cứu đƣ c bồi dƣ ng số tiền 200.000 đồng cho chu k kích thích buồng trứng - Nghiên cứu viên chi trả cho ngƣời bệnh đồng ý tham gia vào nghiên cứu Ngƣời liên hệ: BS Nguyễn Anh Thơ (SĐT: 0886106888) Phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu Tôi, X c nhận • Tơi đ đọc thông tin đƣ c cung cấp nghiên cứu Bản cung cấp thông tin nghiên cứu Phiếu t nh nguyện th m gi nghiên cứu, ngày /.…/… , …… tr ng) Tôi đ đƣ c cán nghiên cứu giải th ch rõ nghiên cứu thủ tục đ ng k t nh nguyện th m gi vào nghiên cứu • Tơi đ có hội đƣ c hỏi c u hỏi nghiên cứu hài l ng với c u trả lời đƣa • Tơi đ c thời gi n hội để c n nhắc th m gi vào nghiên cứu • Tơi đ hiểu đƣ c c quyền đƣ c tiếp c n với thông tin đƣ c mô tả Phiếu cung cấp thơng tin nghiên cứu • Tôi hiểu c quyền r t khỏi nghiên cứu vào thời điểm v l g • Tơi đồng ý bác sỹ điều trị cho (nếu c ) đƣ c thông báo việc th m gi nghiên cứu củ Đánh dấu vào ô th ch h p: Có: Khơng: Tơi nh n s o củ Bản thông tin cho đối tƣ ng nghiên cứu chấp thu n th m gi nghiên cứu Tôi t nguyện đồng ý tham gia Ch k củ ngƣời th m gi : Họ tên _ Ch k _ Ngày tháng n m _ Ch k củ ngƣời làm chứng ho c củ ngƣời đại diện h p pháp (nếu áp dụng): Họ tên _ Ch k _ Ngày tháng n m _ Ch k củ Nghiên cứu viên/ngƣời lấy chấp thu n: Tôi, ngƣời k tên dƣới đ y, xác nh n bệnh nh n/ngƣời t nh nguyện th m gi nghiên cứu k chấp thu n đ đọc tồn thơng tin đ y, thông tin đ đƣ c giải th ch c n kẽ cho Ông/Bà Ông/Bà đ hiểu rõ chất, nguy l i ch củ việc Ông/Bà th m gi vào nghiên cứu Họ tên _ Ch k _ Ngày tháng n m _