Lợi ích an toàn và tính linh hoạt của insulin degludec

VN22TSM00086 Lợi ích an tồn tính linh hoạt insulin degludec TS BS Cynthia Rosanna Halili Manabat Trưởng khoa Đái tháo đường, Bệnh viện Đại học Perpetual Help Dalta Ngày 16/04/2022 ‘’Bài báo cáo được tài trợ bởi Gigamex (nhãn hàng Novo Nordisk)” Nội dung 01 Nhu cầu cải tiến insulin 02 Ứng dụng lâm sàng insulin degludec 03 An toàn sử dụng insulin cho đối tượng đặc biệt: người lớn tuổi Nhu cầu cầu cải tiến insulin Nhìn lại kỉ tiến không ngừng INSULIN Insulin analog  tác dụng nhanh Insulin từ động vật Chiết tách  được insulin 1921 Insulin analog  hệ Insulin analog  hai pha Insulin người tái tổ hợp 1980s Insulin analog  tác dụng kéo dài 1990s 2000s HIỆN TẠI Mục tiêu phát triển insulin lý tưởng Kiểm soát đường huyết Hồ sơ dược động/dược lực lý tưởng Đơn giản (1 lần/ngày linh hoạt) Tác dụng phẳng theo thời gian Khả dự đoán tác dụng Nguy hạ đường huyết thấp PD, pharmacodynamic; PK, pharmacokinetic Biến thiên thấp Thời gian bán hủy >24 Hiệu lực (tác dụng hạ ĐH tổng cộng) Mục tiêu tác động insulin analogues hệ Bắt chước insulin sinh lý Tác động insulin analogues hệ trước For illustrative purposes only Tác động insulin hệ Degludec Cấu trúc hợp lý, việc thay đổi trình tự Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin s A1 G I V E Q C C T S I C S L Y Q L E N s s B1 F s V N Q H L C Y s G S H L V E A L Y L V C N A21 s C G DesB30 E R G F F Y T P K T DesB30 insulin L-γ-Glu Glutamic acid ‘spacer’ Hexadecandioyl Chuỗi bên diacid béo Jonassen et al Pharm Res 2012;29:2104–14 Insulin Degludec:  Cơ chế tác dụng kéo dài Tiêm da Multi‐hexamers Mô da Monomers Màng mao mạch Mao mạch Màng tế bào Insulin degludec máu Gắn kết Albumin  Insulin Receptors Date of preparation: August 2015 Thời gian bán hủy degludec dài gấp đôi so với glargine U100 IDeg 0.8 U/kg IGlar 0.8 U/kg Nồng độ insulin (% tối đa) 100 * 10 24 48 72 96 120 Thời gian từ lúc tiêm (giờ) IDeg Thời gian bán hủy (giờ) Thời gian bán hủy trung vị IGlar 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 25.9 27.0 23.6 11.5 12.9 11.9 25.4 12.1 *Insulin glargine was undectable after 48 hours Results from 66 patients with T1D IDeg, insulin degludec; IGlar, insulin glargine Heise et al Diabetes 2011;60(Suppl 1):LB11; Heise et al Diabetologia 2011;54(Suppl 1):S425; Heise et al Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015; doi:10.1517/17425255.2015.1058779 Dữ liệu phẳng theo thời gian ở trạng thái ổn định BN ĐTĐ típ 0.8 U/kg 0.6 U/kg 0.4 U/kg GIR (mg/kg/phút) 0 12 16 Thời gian từ lúc tiêm (giờ) T2D, 49 patients, randomised, 2-period, 12-day trial Variability was assessed at steady state by clamps on days and 12 Heise et al Diabetes Obes Metab 2012; 2012;14:944–50 20 24 CONCLUDE: tóm tắt thơng số đường huyết liều Degludec Glargine U300 insulin HbA1c 8.0 FPG GIAI ĐOẠN DUY TRÌ THAY ĐỔI GIAI ĐOẠN DUY TRÌ 64 ETD *: -0.10% [-0.18; -0.02]95% CI (-1.07 mmol/mol [-1.94; -0.20]95% CI); p=0.0159 56 54 7.0 52 50 Tuần 88: 7.0% (52.8 mmol/mol) 48 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 147 132 Tuần 88: 6.5 mmol/L (117.6 mg/dL) 117 102 Tuần 88: 5.9 mmol/L (105.9 mg/dL) 5.0 46 4.0 0.0 88 Tuần Degludec (N): 805 786 778 776 770 765 757 716 603 506 388 267 132 739 726 723 716 702 707 704 696 692 689 Glargine U300 (N): 804 776 766 763 763 753 754 720 611 507 376 267 126 736 723 720 716 700 697 703 609 700 696 162 –0.62 mmol/L [–0.82; –0.43]95% CI (–11.2 mg/dL [–14.8; –7.7]95% CI); p 1 tuổi, người trưởng thành  Khi hạ đường huyết, tiêm nhiều lần và  Các giai đoạn khác nhau của rối  Bệnh nhân có lối sống khơng  Khi ĐH đói và HbA1c khơng đạt  insulin hoặc chuyển từ một loại insulin  và người cao tuổi mắc ĐTĐ típ 1 hoặc  thiếu linh hoạt là những rào cản đối với  loạn chức năng tế bào beta điều độ mục tiêu nền khác việc kiểm soát đường huyết FPG, fasting plasma glucose; PI, product information; PPG, postprandial glucose; SmPC, summary of product characteristics; T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes.  Thalange et al. Pediatr Diabetes 2015;16:164–76; Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1154–62; Lane et al. JAMA 2017;318:33–44; Wysham et al. JAMA 2017;318:45–56; Tresiba® PI, November 2018  (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/203314s010lbl.pdf Accessed December 2018); Tresiba® SmPC, November 2018 (https://www.ema.europa.eu/documents/product‐information/tresiba‐epar‐product‐information_en.pdf. Accessed  September 2019) Thiết bị Degludec Khơng mở rộng nút nhấn Áp lực tiêm Bút liều tối đa 160 đơn vị Cơng thức 100 U/mL U100 Bút chứa tổng cộng 300 đơn vị Cung cấp đến 80 đơn vị mũi tiêm Chọn liều xác (điều chỉnh liều đơn vị) Degludec FlexTouch® có thể cung cấp 80 đơn vị hoặc 160 đơn vị mỗi lần tiêm tùy thuộc vào liều lượng cần thiết SmPC, summary of product characteristics  Tresiba® SmPC, November 2018. https://www.ema.europa.eu/documents/product‐information/tresiba‐epar‐product‐information_en.pdf. Accessed September 2019; Hemmingsen et al. Diabetes Technol Ther 2011;13:1207–11; Vora et al. Diabetes Res Clin Pract 2015;109:19–31 Khởi trị degludec ở ĐTĐ típ 2 CHUYỂN ĐỔI TỪ INSULIN KHÁC BẮT ĐẦU  Chưa dùng insulin (± GLP‐1 RA) Nền 1 lần/ngày 1:1 Thành phần nền của  BB/premix 1:1 Khuyến cáo 10 U/ngày Degludec Degludec Degludec Giảm 20% liều Giảm liều degludec 20% khi thêm GLP‐1 RA vào degludec Nền 2 lần/ngày/  Glargine U300 Degludec BB, basal–bolus; BID, twice daily; GLP‐1RA, glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist; glargine U300, insulin glargine 300 units/mL; OAD, oral antidiabetic drug; OD, once daily; SmPC, summary of product characteristics; T2D, type 2 diabetes Tresiba® SmPC, November 2018. https://www.ema.europa.eu/documents/product‐information/tresiba‐epar‐product‐information_en.pdf. Accessed September 2019 Gợi ý lịch trình chỉnh liều ĐTĐ típ 21,2 + Nếu trên mục tiêu, +2 đơn vị  • Chỉnh liều mỗi tuần một lần dựa trên  giá trị trung bình của hai lần đo ĐH  đói trước đó2 • Nên cá thể hóa mục tiêu ĐH đói Nếu đạt mục tiêu, duy trì liều • ADA/EASD khuyến cáo mục tiêu ĐH  đói 4.4 ‐ 7.2 mmol/L  (80 ‐ 130 mg/dL) cho đa số người đái  tháo đường trưởng thành*,3 Nếu dưới mục tiêu, –2 đơn vị – Chỉnh liều ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 phải được thực hiện theo từng trường hợp cụ thể  và phối hợp với nhân viên y tế *Individual patient goals may vary. This is a suggested once‐weekly titration schedule. FPG goal should be individualised. If average FPG levels are more than 1 mmol/L below or 2 mmol/L above FPG goal, larger dose changes (e.g., 4, 6, or 8 units) can be considered ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes; FPG, fasting plasma glucose; HCP, health care provider; T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes 1. Endocrinologic and Metabolic Drug Advisory Committee. Insulin degludec and insulin degludec/insulin aspart treatment to improve glycemic control in patients with diabetes mellitus: NDAs 203314 and 203313 briefing document. Published November 8, 2012; 2.  Vora et al. Diabetes Res Clin Pract 2015;109:19–31; 3. ADA standards of medical care in diabetes – 2016. Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S39–S46 Chỉnh liều degludec đơn giản ở bệnh nhân ĐTĐ típ 21 Đặc tính của degludec tạo ra một lưu đồ đơn giản Tác dụng phẳng và ổn định2 Hiệu quả kiểm sốt đường huyết ít  dao động hơn so với glargine3 Theo dõi và chỉnh liều1 Trung bình 2 lần theo dõi  đường huyết  Chỉnh liều 1 lần/tuần  Với lưu đồ chỉnh liều này, 2 que thử đường huyết mỗi tuần là đủ cho bệnh nhân ĐTĐ típ 21,3 Glargine, insulin glargine; SMBG, self‐measured blood glucose; T2D, type 2 diabetes 1. Vora et al. Diabetes Res Clin Pract 2015;109:19–31; 2. Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:944–50; 3. Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859–64 Việc sử dụng degludec linh hoạt đã được thử nghiệm ở cả bệnh nhân ĐTĐ  típ 1 và 2 Hai thử nghiệm lâm sàng pha 3a (6 và 12 tháng) Thứ hai 12 10 12 10 Thứ ba Thứ tư Thứ năm Thứ sáu Thứ bảy Chủ nhật am am am Sáng Sáng Sáng am am am pm pm pm Tối Tối Tối Tối pm pm 40 h 8 h pm T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1154–62 40 h 8 h 40 h 24 h Tính linh hoạt mang lại lợi ích cho bệnh nhân khó khăn khi phải tiêm thuốc  vào cùng thời điểm trong ngày1,2 HbA1c3 9.0 7.5 65 60 55 7.0 Degludec linh hoạt OD Degludec cố định OD Glargine U100 OD 6.5 6.0 5.5 50 Degludec linh hoạt sv degludec cố định Khác biệt điều trị: NS 45 40 HbA1c (mmol/mol) Degludec linh hoạt sv glargine U100 Khác biệt điều trị: không thua 8.0 HbA1c (%) 75 70 8.5 “Tính linh hoạt về thời gian tiêm insulin có thể có lợi  cho các bệnh nhân khó khăn khi phải ln tiêm  insulin vào cùng một thời điểm mỗi ngày.”2 35 0.0 5.0 0 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Hạ đường huyết xác định (biến cố tích lũy bệnh nhân) Thời gian (tuần) Hạ đường huyết xác định3 2.0 1.8 “…Đặc biệt, điều này có thể bao gồm những người đi du  1.6 1.4 NS 1.2 lịch thường xuyên  Những người làm việc theo ca cũng  1.0 có thể hưởng lợi rất nhiều từ việc tự do thay đổi lịch tiêm  0.8 thuốc…”1 0.6 0.4 0.2 0.0 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Thời gian (tuần) Glargine U100, insulin glargine 100 units/mL; NS, not significant; OD, once daily 1. Aye & Atkin. Drug Healthc Patient Saf 2014;6:55–67; 2. Meneghini et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2012;7:9–14; 3. Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64 An toàn khi sử dụng insulin cho những  đối tượng đặc biệt: người lớn tuổi Dược động học của degludec ở các dân số đặc biệt Tuổi Đặc tính dược động của degludec  khơng bị ảnh hưởng bởi lớn tuổi, suy thận  hoặc suy gan Nồng độ Degludec (pmol/L) 10000 6000 4000 2000 0 12 16 Thời gian từ tiêm (giờ) Chức thận Normal Mild Moderate Severe 8000 6000 4000 2000 0 12 16 Thời gian từ tiêm 20 24 PK, pharmacokinetic Kupčová et al. Clin Drug Investig 2014;34:127–33; Kiss et al. Clin Pharmacokinet 2014;53:175–83; Korsatko et al. Drugs Aging 2014;31:47–53 20 24 Chức gan 10000 Nồng độ Degludec (pmol/L) 10000 Nồng độ Degludec (pmol/L) Người cao tuổi (≥65) Người trẻ tuổi (18–35) 8000 Normal Child‐Pugh A Child‐Pugh B Child‐Pugh C 8000 6000 4000 2000 0 12 Thời gian từ tiêm 16 20 24 Nguy hạ đường huyết ở cả 2 nhóm tuổi thấp sử dụng degludec so với glargine U100 trong SWITCH 2 Tỷ lệ [95% KTC] P Tất cả bệnh nhân 0.70 [0.61; 0.80] 65 tuổi 0.125 0.25 0.5 Ưu degludec Post hoc analysis; values are from the 16‐week maintenance period. CI, confidence interval; glargine U100, glargine 100 units/mL  Wysham et al. JAMA 2017;318:45–56; Heller et al. Diabetes 2018;67 (Suppl. 1):A28 Ưu glargine U100 MACE và tử vong do mọi nguyên nhân theo nhóm tuổi ở ĐTĐ  típ 2 nguy TM cao DEVOTE Tỷ số rủi ro [95% CI] Degludec N % Glargine U100 N % Thời gian đến MACE đầu tiên  0.2640 Tất cả bệnh nhân  0.91 [0.78; 1.06] 325 8.5 356 9.3 50–64 tuổi 0.84 [0.67; 1.05]  140 7.6 167 9.0 65–74 tuổi 0.90 [0.72; 1.14]  138 8.6 146 9.5 ≥75 tuổi 1.24 [0.82; 1.88]  47 12.3 43 9.8 Thời gian đến tử vong do mọi nguyên nhân 0.5315 Tất cả bệnh nhân 0.91 [0.76; 1.11] 202 5.3 221 5.8 50–64 tuổi 0.88 [0.64; 1.22] 69 3.8 79 4.3 65–74 tuổi 1.04 [0.78; 1.38] 95 5.9 88 5.7 ≥75 tuổi 0.78 [0.52; 1.19] 38 10.0 54 12.3 0.5 Ưu degludec Ưu glargine U100 Full analysis set.  %, percentage of patients; CI, confidence interval; CV, cardiovascular; glargine U100, glargine 100 units/mL; MACE, major adverse cardiovascular event; N, number of patients; T2D, type 2 diabetes Marso et al. N Engl J Med 2017;377:723–32; Pratley et al. Diabetes 2018;67 (Suppl. 1):A28 P tương tác Kết luận Degludec 24 h  Insulin degludec insulin hệ bắt chước trình tiết insulin sinh lý, với tác dụng hạ đường huyết phẳng ổn định kéo dài 24h Degludec cho hiệu giảm đường huyết tổng cộng phân bố đồng 24 so với glargine U100 Degludec có dao động kiểm soát đường huyết ngày thấp khoảng 40% so với glargine U300 Cho phép linh hoạt thời gian sử dụng insulin cần , mà không ảnh hưởng đến nguy hạ đường huyết CV, cardiovascular; glargine U100, insulin glargine 100 units/mL; glargine U300, insulin glargine 300units/ml; T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes