BÀi 23 thuốc điều trị đái tháo đường (bản mới)

BÀI 22 THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Sau học xong này, sinh viên có thể: Phân loại nhóm thuốc điều trị bệnh đái tháo đường Trình bày chế tác dụng, định, tác dụng khơng mong muốn nhóm thuốc điều trị đái tháo đường Vận dụng nhóm thuốc điều trị đái tháo đường Đại cương bệnh đái tháo đường Đái tháo đường (ĐTĐ) tình trạng tăng đường huyết mạn tính, với rối loạn chuyển hóa carbohydrat, protid, lipid, chất khống Các rối loạn đưa đến biến chứng cấp tính, lâu dài gây biến chứng quan đích mạch máu lớn nhỏ 1.1 Tiêu chí chẩn đốn đái tháo đường Chẩn đoán đái tháo đường theo Hiệp Hội Đái Tháo Đưởng Mỹ (American Diabetes Association: ADA) 1997 WHO - Đường huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG)  126 mg/dL (7,0 mmol/L) - Đường huyết tương  200 mg/dL (11,1 mmol/L) Kết hợp với triệu chứng tăng đường huyết - Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (oral glucose tolerance test: OGT) đo đường huyết tương sau uống 75 g glucose: ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) - HbA1c ≥ 6,5 % (phòng xét nghiệm phải chuẩn hóa NGSP: National Glyco-hemoglobin Standardlization Program), xét nghiệm sử dụng chẩn đoán đái tháo đường năm 2010 (bởi ADA) 332 Nếu khơng có triệu chứng tăng đường huyết kèm theo, xét nghiệm 1, 3, phải xác định lại lần sau 24 1.2 Phân loại đái tháo đường (theo WHO 1998) - ĐTĐ type 1: tế bào  bị hủy, thường đưa đến thiếu insulin tuyệt đối - ĐTĐ type 2: chế sinh bệnh phức tạp + Đề kháng insulin mơ đích + Khiếm khuyết tiết insulin + Tăng tiết glucagon + Thiếu hormone increctin + Tăng tái hấp thu đường ống thận gần - ĐTĐ thai kỳ: tăng đường huyết khởi phát xác định lần đầu mang thai - ĐTĐ liên hệ đến suy dinh dưỡng - Các type ĐTĐ khác (đái tháo đường thứ phát) Thuốc điều trị bệnh đái tháo đường Phân nhóm theo đường hấp thu; gồm nhóm - Insulin - Thuốc điều trị đái tháo đường uống - Thuốc điều trị đái tháo đường tiêm insulin 2.1 Insulin Insulin thể tế bào beta đảo langerhans tụy sản xuất, polypetid gồm chuỗi A B - Chuỗi A : có 21 Aa - Chuỗi B : có 30 Aa Hai chuỗi A B nối với cầu nối disulfur 333 CẤU TẠO CỦA INSULIN G NH2 G C C S P S-S 11 C Chuoãi A NH2 20 21 G C A S S S C NH2 Chuoãi B C 19 T L 30 Hình 22.1 Cấu trúc insulin 2.1.1 Tác dụng insulin Tác dụng bàng tiết - Ức chế tế bào  tuyến tuỵ làm giảm tiết glucagon - Kích thích tế bào  làm tăng tiết somatostatin, làm giảm tiết glucagon Tác dụng nội tiết: tác dụng lên nhóm tế bào - Tế bào gan: insulin làm giảm phóng thích glucose (ly giải glycogen tân sinh glucose), giảm sinh thể ceton, tăng tổng hợp triglycerides VLDL-c, tăng đưa kali vào tế bào - Tế bào vân: insulin làm tăng bắt giữ glucose, tổng hợp glycogen tăng sử dụng glucose Tăng tổng hợp protein, giảm ly giải protein, tăng đưa kali vào tế bào - Tế bào mỡ: insulin làm tăng tổng hợp mô mỡ, tăng tổng hợp triglyceride, ức chế thuỷ phân triglyceride dự trữ tế bào, làm tăng hoạt động men lipoprotein lipase (men gắn vào nội mạc mao mạch) có tác dụng thuỷ phân triglycerid tiểu phân lipoprotein lưu thông 2.1.2 Cơ chế tác dụng insulin - Receptor insulin gồm tiểu đơn vị: alpha, beta - Insulin gắn vào tiểu đơn vị alpha kích hoạt tiểu đơn vị beta, nhờ tiểu đơn vị beta hoạt hóa làm tăng hoạt tính enzym tyrosin kinase receptor insulin 334 chất GLUT4 di chuyển màng tế bào để đưa glucose vào tế bào, tăng sử dụng glucose vân, tăng tổng hợp glycogen, lipid, protid Tác động đến biểu lộ gen đặc hiệu điều hòa tăng trưởng Hình 22.2 Cơ chế tác dụng insulin [Nguồn: 2004 Beta cell Biology Consortium, www.medscape.com] 2.1.3 Dược động học Hấp thu: thường sử dụng tiêm da, tiêm truyền tĩnh mạch trường hợp tăng đường huyết nặng biến chứng nhiễm toan ceton…, tiêm bắp sử dụng Tốc độ hấp thu insulin đường tiêm da phụ thuộc vào nhiều yếu tố: - Vị trí tiêm (bụng, cánh tay, đùi, mơng): tiêm da bụng hấp thu nhiều nhất, tiêm da mông đùi hấp thu - Độ sâu mũi tiêm - Nhiệt độ da - Mức độ hoạt động thể - Chế phẩm insulin Cách dùng khác: uống, miếng dán qua da, khí dung khơng phổ biến Chuyển hóa: insulin gan (50%), thận, cơ, não T1/2 5-6 phút Thời gian tác dụng chế phẩm insulin phụ thuộc dạng bào chế 335 Trong thể, nồng độ insulin nội sinh bắt đầu tăng từ phút thứ đến phút thứ 10 sau ăn đạt nồng độ đỉnh phút thứ 30-45 tương ứng với nồng độ glucose huyết sau ăn trở lại giới hạn bình thường sau 90 đến 120 phút 2.1.4 Các chế phẩm insulin Đơn vị insulin: liều insulin sử dụng tính theo đơn vị quốc tế UI - UI = 0,04082 mg - 24 UI ≈ mg Nồng độ insulin: ký hiệu U để số đơn vị insulin có 1ml - Hầu hết insulin có nồng độ U100 dùng cho người lớn - Loại dùng cho trẻ em U40 - Loại insulin đậm đặc (concentrated insulin) U500 dùng cho bệnh nhân đề kháng với insulin nặng, loại không thông dụng Độ tinh khiết insulin: để đánh giá độ tinh khiết insulin chủ yếu dựa vào lượng proinsulin chế phẩm Người ta loại bỏ proinsulin kỹ thuật (sắc ký, trao đổi ion,…) Insulin tinh khiết gây biến chứng kháng insulin, dị ứng, biến chứng chỗ (loạn dưỡng mỡ) - Insulin tiêu chuẩn có proinsulin lẫn chế phẩm < 50ppm - Insulin tinh khiết (purified insulin) proinsulin lẫn chế phẩm < 10ppm Phân loại theo nguồn gốc insulin - Insulin chiết xuất từ tuyến tụy heo (khác với insulin người 1Aa, vị trí B30) - Insulin chiết xuất từ tuyến tụy bị (khác với insulin người 3Aa, vị trí A8, A10, B30) Những insulin chiết xuất từ tuyến tụy heo, bị dùng - Insulin người: insulin có thứ tự insulin giống hệt insulin người Insulin người bán tổng hợp dùng enzym để biến đổi insulin lợn có thứ tự acid amin giống insulin người (velosulin human) Insulin người tổng hợp tạo thành phương pháp tái tổ hợp AND vi khuẩn E.choli nấm men (Human R, Novolin R) - Insulin analog: dùng kỹ thuật tái tổ hợp ADN cho phép thay đổi cấu trúc phân tử insulin người để tạo phân tử insulin có đặc điểm hấp thu vào máu nhanh, có 336 tác dụng gần giống insulin sinh lý thể (insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisine, insulin glargin, insulin detemir) Phân loại insulin theo thời gian tác dụng: Điểm khác biệt quan trọng chế phẩm insulin thời gian khởi đầu thời gian tác dụng Gồm loại: - Insulin tác dụng nhanh (rapid-acting human insulin analog): khởi đầu cực nhanh tác dụng ngắn: insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisine - Insulin tác dụng ngắn (short-acting regular insulin): khởi đầu nhanh tác dụng ngắn, insulin kẽm regular -Insuin tác dụng trung bình (intermediate-acting insulin): khởi đầu tác dụng trung bình, NPH insulin, lent insulin - Insuin tác dụng kéo dài (long-acting human insulin analog): khởi đầu chậm tác dụng dài, insulin ultralent, insulin glargin, insulin detemir - Insulin phối hợp (premixed insulin): insulin phối hợp sẵn loại nhanh chậm với tỷ lệ khác nhau, Chú ý: pha loại insulin nhanh chậm với chọn loại insulin phù hợp để tránh tương tác thuốc; tuân thủ nguyên tắc rút insulin nhanh trước, rút insulin chậm sau 2.1.5 Chỉ định sử dụng insulin - ĐTĐ type - ĐTĐ type phối hợp với thuốc uống - ĐTĐ type có biến chứng - ĐTĐ type có stress - ĐTĐ type có sử dụng corticoid - ĐTĐ thai kỳ 2.1.6 Một số lưu ý sử dụng insulin Các đường tiêm insulin - Regular insulin: IV, IM, SC 337 - NPH insulin, lent insulin, utralent insulin, glargin insulin, lispro insulin, aspart insulin, glulisin insulin: IM, SC - Lispro insulin, aspart insulin, glulisin insulin, regrlar insulin: truyền liên tục da (CSII: Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) Các dung dịch pha chung với insulin: NaCl0,9%, Glucose 5%, Glucose 10%, Ringer lactate Các dung dịch pha chung với insulin: dung dịch kiềm, acid amin, aminophyllin, barbituric, chlorothiazide, dobutamin, corticoid, nitrofurantoin, novobiocin, sulfamide… Dò liều insulin: người đáp ứng khác với loại insulin, nên thay đổi (loại insulin, đường hấp thu, nhà sản xuất, ) phải xem lại liều dùng điều chỉnh liều cho thích hợp Khi sử dụng insulin lần đầu phải dò liều Nhu cầu insulin bệnh nhân thay đổi, đái tháo đường type 2, đa số bệnh nhân cần 0,5-1UI/ngày Bắt đầu 0,25-0,5 UI sau kết đường huyết để tăng giảm liều Một liều cho nên giữ 2-3 ngày thay đổi, trừ trường hợp đường huyết cao hay thấp cần can thiệp để tránh biến chứng hôn mê tăng giảm đường huyết Thời điểm tiêm insulin: tiêm trước bữa ăn Trường hợp tiêm da: insulin anlog nhanh tiêm 0-15 phút trước ăn, insulin regular tiêm 30 phút trước ăn, insulin tác dụng kéo dài tiêm 60 phút trước ăn Một số lưu ý khác: ống tiêm insulin phải thật phù hợp với loại insulin (trường hợp sử dụng lọ insulin), vị trí tiêm insulin phải thay đổi, không cho ≥ 30 UI insulin cho lần tiêm Cách bảo quản insulin - Nhiệt độ + Nhiệt độ từ 2-8 oC tối, giữ năm kể từ ngày sản xuất + Ở nhiệt độ phòng (25-30 oC) giữ 4-6 tuần + Giữa lần tiêm không cần để insulin tủ lạnh + Không thay đổi đột ngột nhiệt độ lọ insulin + Không để lọ insulin đông lạnh 338 - Khi sử dụng để hỗn dịch đồng không lắc mạnh lọ, nên lăn lòng bàn tay để lọ insulin hết lạnh tiêm Bảng 22.1 Tóm tắt số tính chất chế phẩm Insulin Loại Insulin TG khởi đầu (giờ) TG đạt nồng độ đỉnh (giờ) TG tác dụng (giờ) Tác dụng nhanh (Rapid-acting human insulin analog) Insulin lispro (humalog) < 0,25 0,5-1,5 3-4 Insulin aspart (novolog) < 0,25 0,5-1,5 3-4 Insulin glulisin (apidra) < 0,25 0,5-1,5 3-4 0,5-1,0 2-3 4–8 Tác dụng ngắn (Short-acting regular insulin) Regular insulin Tác dụng trung bình (Intermediate-acting insulin) Isophane insulin (NPH) 1-4 * 10-16 Lent insulin 1-4 * 10-16 Tác dụng kéo dài (Long-acting human insulin analog) Insulin glargin (Lantus) 1-4 Không đỉnh 20-24 Insulin detemir (Levemir) 1-4 Không đỉnh 20-24 Insuin degludec (Tresiba) 0,5-1,5 Không đỉnh 24-40 75/25:75% protamin lispro + 25% lispro (Humalog 75/25) < 0,25 1.5 > 10-16 70/30:70% protamin aspart + 30% aspart (Novomix 30) < 0,25 1.5 > 10-16 50/50:50% protamin lispro + 50% lispro < 0,25 1.5 > 10-16 70/30: 70% NPH + 30% regular (Mixtard 30) 0.5-1.0 2-10 10-16 Insulin phối hợp (Premixed insulin) NPH: Neutral Protamin Hagedorn ; TG: thời gian * đỉnh: đỉnh lúc - giờ, đỉnh hai vài sau (Nguồn: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 2017) 339 2.1.7 Phương tiện sử dụng insulin - Kim ống tiêm insulin có chia vạch đơn vị sử dụng cho lọ insulin - Bút tiêm insulin (cartridge) - Bơm insulin dùng để tiêm truyền liên tục insulin da 2.1.8 Chế độ liều Ba chế độ điều trị insulin thường áp dụng lâm sàng - Thường qui (conventional): tiêm 1-2 lần /ngày - Tiêm insulin da nhiều lần MSI (Multiple Subcutaneous Injections) ≥ lần/ngày - Truyền liên tục da CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) Càng tiêm insulin nhiều mũi kiểm soát đường huyết chặc 2.1.9 Tác dụng không mong muốn - Hạ đường huyết (đường huyết < 70 mg/dL) thường liều inulin, bỏ bữa ăn, vận động mức, rối loạn tiêu hố (ói mữa, tiêu chảy) Triệu chứng hạ đường huyết: vã mồ hôi, hoa mắt, nhức đầu, hồi hộp đánh trống ngực, run tay, cảm giác đói cồn cào, nặng rối loạn tri giác mê co giật Xử lý hạ đường huyết - Nhẹ: bệnh nhân tỉnh, uống nước đường, sữa, nước trái cây, ăn bánh - Nặng: hôn mê + Glucose 30-50% : 25-50 mL, IV, sau tiếp tục trì glucose 5-10% truyền tĩnh mạch trì đường huyết > 100 mg/dL + Glucagon 1mg IM, lập lại 2-3 lần, lần cách 10-15 phút bệnh nhân chưa tỉnh Sau chuyển vơ bệnh viện điều trị tiếp Không tiêm glucagon cho bệnh nhân suy gan Chú ý: Không dùng insulin nhanh cho lần tiêm trước ngủ, nguy gây hạ đường huyết ban đêm nguy hiểm, chết người Nếu có sử dụng thuốc ức chế β làm che lấp triệu chứng hạ đường huyết - Dị ứng: thường xãy sử dụng mẫn đỏ da, shock phản vệ 340 - Kháng insulin: sử dụng insulin > 200 UI/ ngày, 2-3 ngày đường huyết khơng kiểm sốt được, thường gặp người sử dụng insulin liều cao Do thể sinh kháng thể làm tác dụng insulin - Loạn dưỡng mỡ nơi tiêm, có thể: phì đại (Lipohypertrophy) tạo mô mỡ chỗ tiêm Thề teo (Lipoatrophy) mô mỡ chỗ tiêm thay mô xơ - K+ / máu giảm - Tăng đường huyết dội ngược (rebound hyperglycemia) thường xãy vào buổi sáng + Hiệu ứng Somogyi: hay gặp sử dụng liều insulin tác dụng trung gian (NPH) vào buổi chiều thừa nên gây hạ đường huyết lúc gần sáng, dẫn đến bù trừ thể cách tăng phóng thích hormon epinephrin, thyroxin, cortisol, glucagon làm tăng đường huyết buổi sáng Xử lý: cần phải giảm liều insulin NPH buổi chiều chuyển sang insulin tác dụng dài ăn nhẹ trước ngủ + Hiện tượng bình minh (dawn phenomenon): gây tăng đường huyết vào buổi sáng hiệu ứng Somogyi khác chế Do số hormon cortisol, GH sinh lý tiết lúc gần sáng làm tăng đường huyết, tình trạng phản ánh thiếu liều insulin lúc chiều Xử lý: cần tăng liều insulin lúc chiều thêm liều nhỏ insulin để tiêm trước ngủ 2.2 Thuốc điều trị đái tháo đường uống Phân theo chế tác dụng thuốc; gồm nhóm thuốc: - Kích thích tiết insulin từ tế bào ß tuyến tụy + Nhóm sulfonylureas + Nhóm khơng phải sulfonylureas (nhóm glinid) + Nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4i) - Tăng nhạy cảm với insulin mơ + Nhóm biguanid + Nhóm thiazolidinediones (TZD) - Ức chế hấp thu glucose từ ruột non: nhóm ức chế men  glucosidase 341 - Ức chế tái hấp thu glucose ống thận: nhóm ức chế SGLT-2 (sodium-glucose linked transporter 2: SGLT-2i) ống thận gần 2.2.1 Nhóm kích thích tiết insulin Nhóm sulfonylureas (SU) - Cấu trúc hoá học chung R1 SO2 O NHCNH R2 - Chia làm hệ + Thế hệ 1: tolbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlorpropamid + Thế hệ 2: glyburide (glibenclamid), glipizid, gliclazid, glimepirid - Cơ chế tác dụng: nhóm sulfonylureas kích thích tiết insulin cách tác dụng trực tiếp tế bào β tụy, gắn vào receptor SUR1 phần phức hợp kênh kali nhạy cảm với ATP (Kir6.2), ngăn cản dịng kali ngồi gây khử cực màng tế bào làm phóng thích insulin (hình 29.3) Thụ thể SUR diện tim, nhóm SU ảnh hưởng đến bệnh tim mạch rối loạn chế tiền thích nghi, tăng nguy biến cố tim mạch Cho đến nay, tính an tồn tim mạch nhóm SU cịn tranh cãi Các thuốc hệ thứ có hoạt tính 100 lần mạnh hệ 1, gắn với receptor chặt nên gây hiệu lực tương đương liều thấp - Tác dụng + Tác dụng tụy: kích thích tế bào ß tuyến tụy sản xuất insulin Do sulfonylureas có tác dụng tế bào ß tuyến tụy cịn hoạt động Giảm tiết glucagon + Tác dụng tụy: làm cho mô nhạy cảm với insulin tăng tiết ADH + Đơn trị liệu giảm HbA1C 1,5% 342 SU, GLINID Hình 22.3 Cơ chế tác dụng nhóm sulfonylureas nhóm glinid [Nguồn: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 2017] - Dược động học + Hấp thu: tất có hiệu tốt dùng đường uống Tốt uống 30 phút trước bữa ăn + Chuyển hóa thải trừ: chuyển hóa gan, gắn vào protein huyết tương 9099% thải trừ qua nước tiểu, mật - Chỉ định + Điều trị đái tháo đường type + Điều trị đái tháo nhạt (chlorpropamid) Chú ý: nên khởi đầu liều thấp điều chỉnh liều đến đạt kết mong muốn - Tác dụng không mong muốn: hạ đường huyết, thuốc SU hệ chlorpropamid hạ đường huyết kéo dài > 48 giờ, tăng cân, dị ứng, vàng da tắc mật, gây quái thai, giảm bạch cầu hạt, nhạy cảm với ánh sáng, giảm dung nạp rượu gây hiệu ứng antabuse, rối loạn tiêu hóa, giữ H2O, hạ natri máu tăng ADH Nhóm khơng sulfonylureas cịn gọi nhóm glinid: meglitinid (Repaglinid), dẫn xuất D – phenylalanin (Nateglinid) 343 - Tác dụng: Cơ chế kích thích tiết insulin tương tự nhóm sulfonylureas nhóm kích thích tiết insulin huyết nhanh ngắn sau bữa ăn, có tác dụng phụ hạ đường huyết nhóm SU Đơn trị liệu giảm HbA1C 1-1,5%, chủ yếu nhắm tới kiểm soát đường huyết sau ăn - Dược động học + Hấp thu: nhanh sau uống Nồng độ tối đa huyết đạt 50 phút sau uống thời gian bán hủy thuốc từ 0,5-1 Uống trước ăn 15 phút + Chuyển hóa thải trừ: chuyển hóa ở gan; thải trừ chủ yếu theo đường mật có 0,1% dạng chưa chuyển hóa thải qua thận Vì vậy, sử dụng bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ vừa tránh dùng trường hợp suy thận nặng - Tác dụng phụ: hạ đường huyết tăng cân nhóm sulfonylureas - Cách sử dụng + Uống trước bữa ăn (thường dùng lần/ngày) 15 đến 30 phút Nếu bệnh nhân có ăn dùng thuốc, bỏ bữa ăn khơng nên dùng thuốc - Chỉ định: Đái tháo đường type Nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4i): sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin - Tác dụng: hormon incretin gồm glucagon-like peptide-1 (GLP-1) tế bào L hồi tràng, đại tràng sản xuất glucose dependent insulinotropic polypeptid (GIP) tế bào K tá tràng, hổng tràng sản xuất sau ăn GLP-1 GIP nhanh chóng bị tác dụng enzym DPP-4 Nhóm thuốc ức chế DPP-4, làm tăng GLP-1 nội sinh nên gây tăng tiết insulin phụ thuộc glucose, ức chế tiết glucagon, làm chậm đẩy thức ăn từ dày xuống ruột, giảm cảm giác ngon miệng, khơng làm tăng cân, khơng có tác dụng phụ hạ đường huyết dùng đơn trị liệu Vì thuốc làm vững bền GLP-1, GIP nội sinh nên có tác dụng niêm mạc ruột cịn có khả tiết GLP-1, GIP Linagliptin thải chủ yếu qua đường mật khơng phải thận ( lần giới hạn bình thường, tăng bilirubin, lỗng xương, đau cơ, mệt mỏi + Rosiglitazon thuốc đưa vào diện cảnh báo khả làm tăng nguy gây biến cố thiếu máu cục tim + Pioglitazon gây tăng nguy ung thư bàng quang Khi sử dụng nhóm thuốc nên cân nhắc tác dụng phụ nhu cầu điều trị - Chỉ định: Đái tháo đường type 2, dùng cho bệnh nhân ĐTĐ type suy thận - Chống định: phụ nữ có thai cho bú, bệnh nhân suy gan, tăng men ALT > 2,5 lần giới hạn bình thường, bệnh nhân suy tim độ III, độ IV theo NYHA (tăng tiền tải tăng thể tích huyết tương) - Cách sử dụng: uống lần ngày, với bữa ăn hay ngồi bữa ăn 2.2.3 Nhóm ức chế hấp thu glucose từ ruột non Ức chế enzyme -glucosidaza: acarboz (Glucobay, Precose), miglitol, voglibose (Basen) - Cơ chế tác dụng: ức chế cạnh tranh enzyme -glucosidaza ruột, làm chậm thủy phân sucrose carbohydrat phức tạp khác 346 - Tác dụng: Ức chế trình hấp thu hydrat carbon ruột, khơng có tác dụng phụ hạ đường huyết đơn trị liệu, không làm tăng cân Thuốc phát huy tác dụng bữa ăn có nhiều carbonhydrat phức Đơn trị liệu giảm HbA1C 0,5- 1%, chủ yếu kiểm soát đường huyết sau ăn - Tác dụng phụ: đầy hơi, đau bụng, tiêu chảy, chuột rút, tăng nhẹ men transaminase gan - Chống định: hội chứng hấp thu, tắc ruột, phụ nữ mang thai, người cho bú Suy thận nặng với creatinin máu > 2,0 mg/dl (acarbos tác động chỗ ống tiêu hóa có độ sinh khả dụng hệ thống thấp Mặc dù < 2% thuốc hấp thu dạng có hoạt tính, bệnh nhân có suy thận nặng (CLcr < 25mL/phút) đạt nồng độ cao gấp lần nồng độ huyết tương acarbose lúc bình thường - Cách sử dụng: uống thuốc trước bữa ăn nhai thuốc với miếng cơm - Chỉ định: đái tháo đường type Bảng 22.2 Các thuốc viên dạng kết hợp Tên thương mại Glucovance Metaglip Tên hoạt chất hàm lượng (mg) Glyburid/metformin 1,25/250; 2,5/500; 5/500 Glipizid/metformin 2,5/250 Avandamet Rosiglitazon/metformin 1/500; 2/500; 4/500; 2/1000; 4/1000 Avandaryl Rosiglitazon/glimepirid 2/2 Duetac Rosiglitazon/glimepirid 2/30; 4/30 Actoplus met Pioglitazon/metformin 15/500; 15/850 Janumet Sitagliptin/metformin 50/500; 50/1000 (Nguồn: Nguyễn Khoa Diệu Vân (2012), Nội tiết học thực hành lâm sàng The Washington ManualTM, NXB Y học Hà Nội) 347 2.2.4 Nhóm thuốc ức chế tái hấp thu glucose ống thận Gồm thuốc: canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ipraglifogin, luseoglifogin, tofoglifogin - Cơ chế tác dụng: ức chế tái hấp thu glucose ống thận gần ức chế chất SGTL2 (sodium-glucose linked transporter 2) Tăng đào thải glucose Na+ qua nước tiểu Có tác dụng giảm cân, đơn trị liệu giảm HbA1C 0,5-1% Empagliflozin canagliflozin chứng minh giảm biến cố bệnh tim mạch, giảm suy tim, có tác dụng bảo vệ thận (2018) Hình 22.4 Cơ chế tác dụng nhóm SGLT-2i [Nguồn: Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2017] - Tác dụng không mong muốn: Nhiễm trùng đường tiết niệu, nước, hạ huyết áp, loãng xương, gần (2015) FDA cảnh báo thuốc sử dụng có nguy nhiễm toan máu - Cách sử dụng: uống lần ngày, với bữa ăn hay bữa ăn canagliflozin, sử dụng trước bữa ăn ngày, khơng phải thuốc có tác động có khơng có thức ăn, có tác dụng chút lên SGLT-1 ruột liều 300mg tạo tác dụng chỗ để giảm hấp thu glucose ruột 348 Nhóm thuốc gặp số hạn chế bệnh nhân có suy giảm chức thận Cần đánh giá chức thận tình trạng thể dịch trước sử dụng Đa số thuốc nhóm SGTL-2i không khuyến cáo eGFR < 45 mL/phút/1.73m2 Ngồi cịn có nguy tác dụng phụ giảm thể dịch, đặc biệt với người điều trị với thuốc hạ áp thiazide đặc biệt lợi tiểu quai - Chỉ định: SGLT-2i cho bệnh nhân ĐTĐ type có suy tim, bệnh thận mạn eGFR cho phép 2.3 Thuốc điều trị đái tháo đường tiêm insulin 2.3.1 Thuốc đồng vận GLP-1 (GLP-1RA) Gồm thuốc: exenatid (byetta) hoạt chất cịn có nước bọt thằn lằn khổng lồ (Gila Monster) sống sa mạc Arizona, liraglutid, lixisenatid (lyxumia) albiglutid, semaglutid, dulaglutid Các thuốc cấu trúc giống GLP-1 > 50% không bị DPP-4 phá hủy nên tác dụng kéo dài - Cơ chế tác dụng: gắn vào thụ thể GLP-1 kích thích tế bào β tụy tiết insulin phụ thuộc glucose, ức chế tế bào α giảm tiết glucagon, giảm chết theo chương trình tế bào β đảo tụy, giảm cảm giác ngon miệng, giảm cân, làm chậm nhu động dày ruột Khơng có tác dụng phụ hạ đường huyết - Tác dụng phụ: rối loạn tiêu hố (1/3 trường hợp), buồn nơn, nơn tác dụng phụ giảm dần theo thời gian, tiêu chảy, tăng acid dày, trào ngược dày thực quản, viêm tụy, hoại tử tụy, gây tử vong (chưa rõ chế) Đơn trị liệu giảm HbA1C 0,5-1%, chủ yếu kiểm soát đường huyết sau ăn - Chỉ định: đái tháo đường type thể trạng béo phì - Lợi ích bệnh tim mạch: liraglutid, semaglutid, exenatid XR chứng minh giảm biến cố tim mạch qua thử nghiệm lâm sàng (2018) Nhóm GLP-1RA, đặc biệt liraglutid, semaglutid, exenatid XR ưu tiên lựa chọn cho bệnh tim mạch xơ vữa - Cách sử dụng: Tiêm da trước ăn 349 2.3.2 Chất tương tự amylin (amylin analog) dạng tổng hợp Pramlintid (symlin dạng bút tiêm) - Tác dụng: Chất tương tự amylin (pramlintid) làm chậm đẩy thức ăn từ dày xuống ruột non, tăng cảm giác no, giảm nồng độ glucagon huyết tương Khơng có tác dụng phụ hạ đường huyết dùng đơn trị liệu, giảm đường huyết sau ăn, giảm cân Đơn trị liệu giảm HbA1C 0,25-0,5% - Chỉ định: đái tháo đường type type thể trạng béo phì - Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, chán ăn, đau đầu Do khác biệt độ pH dung dịch, không nên dùng pramlintid ống tiêm với insulin - Cách sử dụng: tiêm da trước bữa ăn, thường sử dụng để giảm nhu cầu sử dụng insulin Bảng 22.3 Tóm tắc số đặc điểm nhóm thuốc điều trị đái tháo đường NHĨM THUỐC Insulin (dạng tiêm) - I nhanh - I chậm ↓ HbA1C G HUYẾT TÁC DỤNG TÁC DỤNG PHỤ - ↓ đường huyết - Tăng cân - Sau ăn - lúc đói ↑ Insulin Sulfonylureas 1,5% Lúc đói ↑ Insulin - ↓ đường huyết - Tăng cân Non Sulfonylureas – 1.5% Sau ăn ↑ Insulin - ↓ đường huyết (+/-) - Tăng cân (+/-) Ức chế DPP-4 0,5 – 1% Sau ăn ↑ insulin ↓ glucagon ↓ trống dày ↓ thèm ăn ↓ cân nặng RLTH Đồng vận GLP-1 (dạng tiêm) 0,5-1,0% Sau ăn ↑ Insulin ↓ Glucagon ↓ trống dày ↓ Thèm ăn ↓ cân nặng RLTH 350 NHÓM THUỐC ↓ HbA1C G HUYẾT Biguanid (metformin) 1,5% Lúc đói TZD O,8 – 1.0% Lúc đói Ức chế enzyme α glucosidase 0,5 – 1% Sau ăn Ức chế SGLT-2 0,5-1% Amylin analog Sau ăn 0,25-0,5 TÁC DỤNG TÁC DỤNG PHỤ ↓ sản xuất G gan ↑ nhạy cảm insulin - RLTH - Nhiễm toan - Thiếu vitamin B12 ↑ nhạy cảm insulin - Phù - Tăng cân - Loãng xương - Tăng men gan ↓ hấp thu Carbonhydrat - Đầy - RLTH ức chế hấp thu G ông thận gần - Nhiễm tiết niệu - Mất nước - ↓ huyết áp chậm đẩy thức ăn từ dày xuống ruột non RLTH: rối loạn tiêu hóa; G: glucose [Nguồn: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 2017] CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ Thuốc dạng tiêm không làm tăng cân a Insulin lispro b Lixisenatid c Pioglitazone d Sitagliptin Thuốc có tác dụng phụ tăng cân, NGOẠI TRỪ a Glimepirid b Rosiglitazon c Metformin d Nateglinid 351 Insulin dùng làm insulin a Insulin aspart b Insulin glargin c Insulin lispro d Insulin regular Thuốc có tác dụng phụ nhiễm trùng đường tiểu a Meglitinid b Canagliflozin c Pioglitazon d Glipizid Insulin sử dụng đường truyền liên tục da a Insulin NPH b Insulin glargin c Insulin detemir d Insulin Aspart Thuốc có tác dụng chống đề kháng insulin a Glyburid b Exenetid (Byetta) c Metformin d Acarbose 352 285 285