BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐOÀN THANH HIẾU Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.THIẾT KẾ VÀ TỔNG HỢP CÁC ACID HYDROXAMIC MANG KHUNG QUINAZOLIN HƯỚNG TÁC DỤNG KHÁNG TẾ BÀO UNG.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐOÀN THANH HIẾU THIẾT KẾ VÀ TỔNG HỢP CÁC ACID HYDROXAMIC MANG KHUNG QUINAZOLIN HƯỚNG TÁC DỤNG KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐOÀN THANH HIẾU THIẾT KẾ VÀ TỔNG HỢP CÁC ACID HYDROXAMIC MANG KHUNG QUINAZOLIN HƯỚNG TÁC DỤNG KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: HÓA DƯỢC MÃ SỐ : 62720403 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Phạm Thế Hải GS TS Sang-Bae Han HÀ NỘI, NĂM 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu khoa học riêng Các số liệu, kết trình bày luận án trung thực, khách quan chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án Đồn Thanh Hiếu LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Phạm Thế Hải, GS TS Sang-Bae Han GS TS Nguyễn Hải Nam, người thầy tận tình hướng dẫn, bảo, truyền cảm hứng, mang đến cho tơi học q giá tận tâm, đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành tốt luận án Trong thời gian thực luận án, nhận phối hợp, giúp đỡ Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, Khoa Dược - Đại học Chungbuk, Hàn Quốc, tồn thể thầy cơ, cán nghiên cứu viên Bộ mơn Hóa dược - Trường Đại học Dược Hà Nội Tôi xin trân trọng cảm ơn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo – phận sau đại học, phòng chức Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi thời gian học tập hồn thành luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban giám hiệu, phòng chức năng, Ban lãnh đạo Khoa Dược, toàn thể đồng nghiệp tơi Bộ mơn Hóa dược Khoa Dược - Trường Đại học Y - Dược, Đại học Thái Nguyên động viên tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành tốt hai nhiệm vụ học tập công tác Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố, mẹ, chồng gia đình, người thân, bạn bè tôi, người động viên, động lực giúp phấn đấu để hoàn thành tốt luận án Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2023 Nghiên cứu sinh Đoàn Thanh Hiếu MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 HISTON DEACETYLASE VÀ CÁC CHẤT ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE 1.1.1 Histon deacetylase vai trò ung thư 1.1.2 Các chất ức chế histon deacetylase 1.2 QUINAZOLIN VÀ DẪN CHẤT 1.2.1 Cấu trúc, tính chất 1.2.2 Hoạt tính sinh học 1.2.3 Các phương pháp tổng hợp 1.3 PROTEIN DOCKING VÀ ỨNG DỤNG TRONG THIẾT KẾ THUỐC 1.3.1 Giới thiệu protein docking ứng dụng thiết kế thuốc 1.3.2 Qui trình docking Chương NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU 2.1.1 Nguyên liệu cho nghiên cứu docking, dự đoán dược động học - độc tính 2.1.2 Nguyên liệu sử dụng cho tổng hợp hóa học 2.1.3 Nguyên liệu sử dụng cho thử hoạt tính sinh học 2.2 TRANG THIẾT BỊ 2.2.1 Trang thiết bị cho nghiên cứu docking, dự đoán dược động học – độc tính 2.2.2 Trang thiết bị cho tổng hợp hóa học xác định cấu trúc 2.2.3 Trang thiết bị cho thử hoạt tính sinh học 2 19 19 20 25 41 41 42 43 43 43 43 44 44 44 44 45 2.3 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Nội dung nghiên cứu 2.3.2 Phương pháp nghiên cứu Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 KẾT QUẢ THIẾT KẾ CẤU TRÚC, DỰ ĐỐN TƯƠNG TÁC, TỔNG HỢP HĨA HỌC VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC 3.1.1 Kết thiết kế cấu trúc dự đoán tương tác chất với HDAC2 3.1.2 Kết tổng hợp hóa học 3.1.3 Kết phân tích liệu phổ 3.2 KẾT QUẢ THỬ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM, ĐỘC TÍNH TẾ BÀO VÀ DỰ ĐỐN MỘT SỐ THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC – ĐỘC TÍNH 3.2.1 Kết thử tác dụng ức chế enzym gây độc tế bào 3.2.2 Kết dự đốn số thơng số dược động học độc tính Chương BÀN LUẬN 4.1 BÀN LUẬN VỀ TỔNG HỢP HÓA HỌC VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC 4.1.1 Tổng hợp hóa học 4.1.2 Khẳng định cấu trúc 4.2 BÀN LUẬN VỀ LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG 4.2.1 Hoạt tính sinh học dãy chất Ia-h, IIa-d IIIa-d 4.2.2 Hoạt tính sinh học dãy chất IVa-i, Va-i VIa-c 4.2.3 Hoạt tính sinh học dãy chất VIIa-i VIIIa-i 4.2.4 Liên quan cấu trúc – tác dụng dẫn chất 4.3 BÀN LUẬN VỀ CÁC HỢP CHẤT TIỀM NĂNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4.3.1 Bàn luận hợp chất tiềm 4.3.2 Bàn luận phương pháp nghiên cứu KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC 45 45 46 55 55 55 60 83 102 102 104 105 105 105 111 121 121 126 130 133 142 142 145 148 Phụ lục 6.259 Phổ IR chất VIIIf Phụ lục 6.260 Phổ MS (positive) chất VIIIf - 163 - Phụ lục 6.261 Phổ MS (negative) chất VIIIf Phụ lục 6.262 Phổ 1H-NMR chất VIIIf - 164 - Phụ lục 6.263 Phổ 13C-NMR chất VIIIf Phụ lục 6.264 Phổ IR chất VIIIg - 165 - Phụ lục 6.265 Phổ MS (positive) chất VIIIg Phụ lục 6.266 Phổ MS (negative) chất VIIIg - 166 - Phụ lục 6.267 Phổ 1H-NMR chất VIIIg Phụ lục 6.268 Phổ 13C-NMR chất VIIIg - 167 - Phụ lục 6.269 Phổ IR chất VIIIh Phụ lục 6.270 Phổ MS (positive) chất VIIIh - 168 - Phụ lục 6.271 Phổ MS (negative) chất VIIIh Phụ lục 6.272 Phổ 1H-NMR chất VIIIh - 169 - Phụ lục 6.273 Phổ 13C-NMR chất VIIIh Phụ lục 6.274 Phổ IR chất VIIIi - 170 - Phụ lục 6.275 Phổ MS (positive) chất VIIIi Phụ lục 6.276 Phổ MS (negative) chất VIIIi - 171 - Phụ lục 6.277 Phổ 1H-NMR chất VIIIi Phụ lục 6.278 Phổ 13C-NMR chất VIIIi - 172 - Phụ lục Kết thử hoạt tính ức chế HDAC độc tính tế bào dẫn chất Phụ lục 7.1 Kết thử hoạt tính ức chế HDAC độc tính tế bào dẫn chất dãy I-III - 173 - Phụ lục 7.2 Kết thử hoạt tính ức chế HDAC độc tính tế bào dẫn chất dãy IV-VI - 174 - Phụ lục 7.3 Kết thử hoạt tính ức chế HDAC độc tính tế bào dẫn chất dãy VII-VIII - 175 - Phụ lục Nồng độ ức chế HDAC độc tính tế bào dẫn chất so với SAHA Phụ lục 8.1 Nồng độ ức chế HDAC dẫn chất so với SAHA Chất (R=) -H Dãy I 1,78 Dãy II 5,17 Dãy III 0,96 Dãy IV 2,00 Dãy V 3,69 7-methyl 3,96 2,70 0,65 1,15 1,92 6-methyl 2,13 3,09 0,39 2,15 3,50 7-methoxy 4,39 1,08 6,7- 1,61 Dãy VI 3,15 Dãy VII 1,35 Dãy VIII 3,83 1,43 2,26 2,00 0,70 0,35 1,78 1,22 0,88 8,46 0,87 0,74 2,00 5,62 1,83 1,96 2,12 3,00 0,57 2,52 0,85 1,12 1,35 0,52 2,19 1,88 1,30 2,70 1,00 1,00 1,00 1,00 0,62 dimethoxy 7-fluoro 3,74 6-fluoro 6,52 6-Cloro 2,65 0,74 3,30 6-nitro SAHA 1,00 1,00 1,00 0,62 1,00 Ghi chú: Nồng độ ức chế HDAC tính theo tỉ lệ với nồng độ ức chế enzym chất đối chiếu dương tính SAHA (đơn vị tính: lần, SAHA = 1) - 176 - Phụ lục 8.2 Nồng độ gây độc tế bào dẫn chất so với SAHA Chất (R=) Dòng tế bào -H SW620 PC3 1,85 7-methyl Dãy I Dãy II SW620 PC3 1,96 NCIH23 1,82 1,00 1,30 1,54 1,54 6-methyl 1,05 0,82 0,72 7methoxy 6,7dimethoxy 7-fluoro 1,65 1,17 0,34 Dãy III SW620 PC3 1,00 NCIH23 1,24 0,54 0,16 0,28 0,38 0,41 0,29 0,23 Dãy IV SW620 PC3 0,37 NCIH23 0,47 0,08 0,06 NCIH23 0,12 0,23 0,27 0,32 0,05 0,04 0,05 0,31 0,27 0,37 0,04 0,03 0,03 1,42 0,16 0,14 0,17 0,27 0,21 0,44 0,34 0,39 0,69 0,64 0,59 0,39 0,33 0,42 6-fluoro 2,16 1,30 1,13 0,34 0,33 0,50 6-Cloro 0,45 0,24 0,41 0,07 0,14 0,06 0,37 0,47 0,42 1 0,23 0,26 0,21 0,21 0,22 0,29 6-nitro SAHA Chất (R=) Dòng tế bào -H Dãy V 1 1 Dãy VI SW620 PC3 0,32 0,26 NCIH23 0,35 7-methyl 0,32 0,31 0,37 6-methyl 0,31 0,29 0,34 7methoxy 6,7dimethoxy 7-fluoro 0,27 0,29 0,70 6-fluoro 1 Dãy VII SW620 PC3 0,33 0,49 SW620 PC3 0,34 NCIH23 0,44 0,39 0,52 NCIH23 0,94 0,14 0,21 0,27 0,39 0,50 0,55 0,09 0,05 0,16 0,10 0,08 0,17 0,34 0,33 0,34 0,63 0,45 0,19 0,84 0,68 0,84 0,94 1,76 2,19 1,50 1,99 2,65 0,55 0,27 0,32 0,61 0,77 0,76 1,04 1,07 1,54 0,22 0,08 0,12 0,18 0,19 0,25 0,35 0,44 0,55 6-Cloro 0,19 0,09 0,15 0,20 0,16 0,13 0,15 0,15 0,20 6-nitro 0,26 0,27 0,31 0,12 0,28 0,27 0,50 0,55 0,74 SAHA 1 1 1 0,19 0,16 NCIH23 0,28 Dãy VIII 0,13 SW620 PC3 0,31 1 Ghi chú: Nồng độ gây độc tế bào tính theo tỉ lệ với nồng độ gây độc tế bào chất đối chiếu dương tính SAHA (đơn vị tính: lần, SAHA = 1) - 177 -