ĐÔNG máu

07/01/2016 Q TRÌNH ĐƠ NG MÁU Là chế bảo vệ thể, chống lại tình trạng máu tổn thương thành mạch Nút tiểu cầu nhanh chóng củng cố hệ thống sợi fibrin khơng tan Sự tạo thành fibrin kết chuỗi phản ứng men liên quan đến yếu tố đông máu huyết tương Những phản ứng xảy bề mặt tế bào nội mô, làm cho đông máu tượng khu trú vết thương thành mạch Ngồi ra, hiên tượng hoạt hố ngược trở lại làm cho dịng thác phản ứng đơng máu tự khuếch đại chế bảo vệ thể phát huy hết khả  Quá trình đơng máu điều hồ tạo trạng thái thăng Nếu thăng bị phá vỡ, có nguy chảy máu hay huyết khối 07/01/2016 CÁC YẾU TỐ THAM GIA Yếu tố đông máu - Các yếu tố hoạt hoá tiếp xúc: yếu tố XII, XI, HMWK prekallikrein - Các yếu tố phụ thuộc vitamin K: yếu tố II, VII, IX, X (nhóm PPSB) hai chất ức chế sinh lý (protein C protein S) - Các yếu tố dễ bị huỷ Yếu tố V VIII dễ bị huỷ Yãúu täú I (fibrinogen) Hm lỉåüng (mg/dl) Chỉïc nàng Nỉía âåìi säúng Phủ thüc vitamin K Cọ huút 150-400 Cå cháút ÂM 90 giåì Khäng Khäng II (prothrombin) 10-15 Zymogen 60 giåì Cọ Khäng V (proaccelerin) 0.5-1 Âäưng úu täú 12- 36 giåì Khäng Khäng VII (proconvertin) 0,1 Zymogen 4- giåì Cọ Cọ VIII (chäúng hemophilia A) < 0.01 Âäưng úu täú 12 giåì Khäng Khäng IX (chäúng hemophilia B) 3,5 Zymogen 24 giåì Cọ Cọ X (Stuart) 0.75 Zymogen 24 giåì Cọ Cọ XI 1,2 Zymogen 40 giåì Khäng Cọ XII (Hageman) 0.4 Zymogen 48- 52 giåì Khäng Coï XIII (äøn âënh fibrin) 2.5 Chuyãøn amidase 3- ngaìy Khäng Khäng Prekallikrein 0.3 Zymogen 48- 52 giåì Khäng Cọ HMWK 2.5 Âäưng úu täú 6,5 ngy Khäng Coï 07/01/2016 BLOOD PRO-CLOTTING FACTORS: synthesized in liver* Factor I Fibrinogen Factor II Factor III Prothrombin Tissue Factor Factor V Factor VII Factor VIII Factor IX Cofactor With TF Activate X & IX Cofactor Christmas - Activates X Factor X Stuart-Prower - Converts prothrombin Factor XI Activates IX Factor XII *vWF is an exception Hageman - Activates XI Prekallikrein Fletcher - Activates XII HMWKininogen Cofactor Chất ức chế đơng máu sinh lý Cháút ỉïc chãú Nåi täøng håüp Näưng âäü huút tỉång (mg/dl) Chỉïc nàng Nhọm 1: cạc cháút ỉïc chãú ca serin protease hay serpin -Antithrombin -a2Macroglobulin -a1anti trypsin -Cháút ỉïc chãú C1 -Âäưng úu täú heparin Tãú baìo gan Tãú baìo gan Tãú baìo gan Tãú baìo gan Tãú baìo gan 24  215  290  4.5 24   2.6 ỈÏïc chãú thrombin, kallikrein ỈÏïc chãú thrombin, ỈÏïc chãú thrombin, ỈÏïc chãú kallikrein, ỈÏïc chãú thrombin Xa, IXa, XIa, XIIa, kallikrein kallikrein, XIa XIa, XIII Nhoïm 2: hãû thäúng protein C - Protein C -Thrombomodulin -Protein S Tãú baìo gan våïi sỉû cọ màût ca vit K Tãú bo näüi mảc Tãú bo gan våïi sỉû cọ màût ca vit K 5.0 25 Lm thoại hoạ Va v VIII:Ca Cng våïi thrombin âãø hoảt hoạ protein C L âäưng úu täú ca protein C, thục âáøy sỉû thoại hoạ Va vaì VIII:Ca 07/01/2016 Yếu tố tổ chức Là glycoprotein có hầu hết tổ chức, đặc biệt não phổi.Liên kết chặt chẽ với phospholipit màng Phức hợp yếu tố tổ chức phospholipit trở thành đồng yếu tố, hoạt hoá yếu tố VII Tiểu cầu Khi bị hoạt hoá, TC bề mặt tiếp xúc, để yếu tố đông máu gắn vào Cung cấp bề mặt điện tích âm để hoạt hoá yếu tố tiếp xúc Nội mạc mạch máu - Ở trạng thái bình thường, nội mạc mạch máu tạo huyết khối - Nội mạc tham gia điều hồ đơng máu CƠ CHẾ ĐƠNG MÁU 07/01/2016 Đường đông máu nội sinh - Giai đoạn tiếp xúc Các yếu tố XII, XI, kallikrein, HMWK cố định vào bề mặt điện tích âm + Yếu tố XII thành XIIa (hoạt hoá) + XIIa xúc tác chuyển prekallikrein thành kallikrein qua trung gian HMWK Kallikrein quay lại xúc tác chuyển yếu tố XII thành XIIa nhiều + XIIa xúc tác chuyển XI thành XIa XIa Ca++ chuyển yếu tố IX thành IXa + IXa + VIIIa + Ca++ phospholipid xúc tác chuyển yếu tố X thành Xa Intrinsic Pathway Contact (Eg: with glass) XII XIIa XIa XI IXa IX VIIIa PL Ca++ X Xa 07/01/2016 - Giai âoaûn hoaût hoạ prothrombin (úu täú II) Phỉïc håüp prothrombinase (Xa, Va, Ca2+ v phospholipid) hoảt hoạ prothrombin thnh thrombin (IIa) Thrombin tảo thnh s giỉỵ vai tr quan trng thục âáøy måí räüng âäng mạu thrombin tạc âäüng chuøn úu täú XI thaình XIa, yãúu täú VIII thaình VIIIa vaì úu täú V thnh Va Đường đơng máu ngoại sinh - Phức hợp yếu tố tổ chức (YTTC) - yếu tố VII YTTC yếu tố VII kết hợp với với tham gia Ca++ Yếu tố VII hoạt hoá thành VIIa Phức hợp YTTC- VIIa tự hoạt hố yếu tố VII thành VIIa - Hoạt hoá yếu tố X IX Phức hợp YTTC- VIIa hoạt hố yếu tố X IX Ái lực yếu tố X IX phụ thuộc vào nồng độ YTTC 07/01/2016 Extrinsic Pathway Tissue factor (TF) VIIa- TF VII XIa IX IXa VIIIa X Xa Giai đoạn tạo fibrin - Thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin Thrombin chuyển yếu tố XIII thành XIIIa Yếu tố XIIIa làm fibrin dạng hồ tan trở thành fibrin khơng tan - Hai đường đơng máu nội sinh ngoại sinh khơng hồn tồn tách biệt mà có mối quan hệ chặt chẽ tác động qua lại lẫn 07/01/2016 Coagulation cascade Intrinsic pathway XII XI APTT Extrinsic pathway VII IX VIII Prothrombin (II) X PT thrombin V, Ca, P/L fibrinogen fibrin XIII STABILISED FIBRIN 07/01/2016 INITIATION Va XIa VIIIa IIa (Thrombin) VIIa TF X Va Xa II (Prothrombin) VIIa AMPLIFICATION TF IX IXa Xa-Va-II Prothrombinase IXa- VIIa-X “tenase” Platelet THROMBIN (IIa) FIBRIN 07/01/2016 Cascade effect -> amplification Xa II a II a IX a Xa Xa XIa Fibrin II a II a mesh II a IX a XIIa Xa II a II a XI a Xa IX a Xa mol II a II a II a IX a Xa 2x108mol II a II a FIBRIN FORMATION A A B B T F XIIIa 10 07/01/2016 Coagulation: Intrinsic 12,11,9,8 (aPTT-) Extrinsic-7 (PT) Common Path (TT) FX  FXa Prothrombin Thrombin Fibrinogen  Fibrin 11 07/01/2016 Clot formation & retraction Fibrinogen Thrombin Fibrin Mononer Fibrin Polymer F-XIIIa Cross Linked Fibrin ĐIỀU HỒ ĐƠNG MÁU 12 07/01/2016 Điều hồ qua vai trò serpin 1.1 Antithrombin (AT) AT bất hoạt phần lớn serin protease thuộc đường nội sinh (XIIa, XIa, IXa, Xa, thrombin, kallikrein), plasmin urokinase AT bất hoạt men cách tạo phức hợp đẳng phân bền vững, không hồi phục với chất Tác dụng bất hoạt AT chậm gia tốc nhanh có heparin Thiếu AT có nguy huyết khối 1.2 Các chất khác Đồng yếu tố heparin, nexin protease, a1 antitrypsin, chất ức chế C1 Antithrombin mechanism of action AT = Antithrombin R = Reaction Site H = Heparin IIa = Thrombin AT P AT P H R H R P P AT H AT H R R 13 07/01/2016 a2 - macroglobulin (a2- MG) Ứïc chế 25% hoạt tính thrombin 50% hoạt tính kallikrein Chất ức chế đường yếu tố tổ chức (tissue factor pathway inhibitor - TFPI) Ứïc chế đường đông máu ngoại sinh Hệ thống protein C (PC) - Bất hoạt Va VIIIa, kiểm sốt sản xuất yếu tố Xa thrombin Điều hồ hoạt hố PC nhờ chất ức chế PC PCI a1antitrypsin  - PS làm tăng thêm tính PC, qua gia tốc tác dụng PC lên gấp 2-3 lần Anticoagulation Pathways – Protein C Protein C Inhibitor (PAI-3) FX Trypsin Inhibitor a2-Macroglobulin APC Prothrombin Protein S FV FVIIIa FXa PL, Ca2+ FVa Protein C ThrombinThrombomodulin Complex Thrombin Fibrinogen Fibrin 14 07/01/2016 Các kháng thể chất ức chế đông máu bệnh lý - Kháng thể kháng yếu tố VIII: Gặp bệnh nhân Hemophilia A truyền yếu tố VIII, số bệnh lý tự miễn dịch viêm khớp dạng thấp, viêm loét đại tràng - Kháng thể kháng yếu tố IX: Gặp bệnh nhân Hemophilia B truyền yếu tố IX - Chất kháng đông lupus: Là kháng thể chống đông IgG IgM, gặp 10% bệnh nhân lupus ban đỏ rải rác (SLE) 15 07/01/2016 GENERATION OF FIBRIN Thrombin enzymatically activates fibrinogen Fibrinogen Factor I Fibrin monomer Fibrin monomers assemble end-to-end and by branching to form a network CROSS-LINKING OF FIBRIN Thrombin Factor XIII Factor XIII activated XIIIa is a transglutaminase that creates lysinebased crosslinks between fibrin molecules of adjacent chains adding strength, and resistance to digestion, to the array 16 07/01/2016 Thrombin activation: Extrinsic By tightly controlled steps involving the sequential activation of proteases that activate successor proteases in the ‘cascade’, and themselves have other controlling actions VIIa Extrinsic Pathway TF Tissue Factor - a lipoprotein from damaged cells Prothrombin/ Factor II X VIIa-TF Xa Thrombin Fibrin monomer Fibrinogen/ Factor I Thrombin Factor XIII activated Factor XIII Clotting factors: the Phospholipid-Calcium dimension Several clotting factors are bound, with the aid of calcium ions, to phospholipids of the membranes of endothelial cells or platelets For example: VIIa TF X Phospholipid Ca 2+ VIIa-TF Xa Ca 2+ VIIa TF VIIa The membrane tethering localises activities to where they are needed, brings components together, structures catalytic activation, and keeps events under some cellular control 17 07/01/2016 Clotting factors: Cofactors to augment action I The incorporation of activated cofactors into some of the complexes greatly increases the action of the primary enzyme, e.g., Factor V in prothrombinase complex Prothrombin/ Factor II X VIIa-TF Xa Va Factor V Thrombin Fibrin monomer Fibrinogen/ Factor I Prothrombinase complex Factor V in the prothrombinase complex acts, along with phospholipid tethers and Cacium ion, greatly to accelerate Factor Xa’s cleavage of prothrombin Prothrombin/ Factor II X VIIa-TF Xa Va Factor V Thrombin Prothrombinase complex Xa Phospholipid Va Prothrombin Ca 2+ 18 07/01/2016 Thrombin activation: Intrinsic The initiating process is more complicated, involving: Prekallikrein/PK Kininogen XII Pre-kallikrein Kininogen XI Intrinsic Pathway & Factor XII/ Hageman factor XIIa and then proceeds on the surface of platelets, with the assistance of Calcium ions IX XIa Prothrombin/ Factor II IXa Xa X Thrombin Fibrin monomer Fibrinogen/ Factor I Thrombin Factor XIII activated Factor XIII Clotting factors: Cofactors to augment action II The incorporation of activated cofactors into some of the complexes greatly increases the action of the primary enzyme, e.g., Factor VIII in intrinsic X-ase complex XII Pre-kallikrein Kininogen XI Intrinsic Pathway XIIa IX XIa Factor VIII VIIIa Prothrombin IXa Xa X Thrombin X-ase complex IXa X Phospholipid VIIIa Fibrin monomer Fibrinogen/ Factor I Ca 2+ 19 07/01/2016 Clinical Manifestations of DIC Microscopic findings in DIC    Fragments Schistocytes Paucity of platelets 20 07/01/2016 Hemostasis: Coagulation & Clot Stabilization      Prothrombin Ca++ Fibrinogen Fibrin Polymerization Figure 16-13: The coagulation cascade Stable adhesion Rolling GpIb/VWF activation/aggregation + GpIIb/IIIa GpVI/Collagen Initial adhesion Shear Flow GpIb/VWF VWF VWF VWF collagen collagen VWF VWF collagen VWF collagen 21 07/01/2016 VWF VWF VWF VWF collagen collagen VWF collagen VWF collagen Blood Flow VWF VWF VWF XII VWF collagen collagen VWF collagen VWF collagen XIIa XI + XIa IX IXa VIIIa +PL +Ca X Xa Va +PL +Ca Prothrombin Tissue Factor/VIIa Fibrinogen Thrombin Fibrin 22 07/01/2016 VWF VWF VWF VWF collagen collagen VWF collagen VWF collagen Blood Flow VWF VWF VWF VWF VWF VWF collagen collagen VWF VWF VWF collagen collagen VWF collagen VWF collagen collagen VWF collagen Blood Flow VWF VWF VWF VWF collagen collagen VWF collagen VWF collagen 23 07/01/2016 XII XIIa XI Protein S XIa Protein C IX IXa Protein S VIIIa+Ca+Pl X Xa Va+Ca+Pl TF / VIIa TFPI II IIa Fibrinogen VIIIa Protein S APC IIa/Thrombomodulin interaction Fibrin Fibrinolysis Anticoagulant Protein C Protein S Va IIa IIa + Thrombomodulin Thrombin 24