Luận án tiến sĩ nghiên cứu độc tính và tác dụng của cao lỏng hvt trên hội chứng rối loạn lipid máu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI ĐỖ LINH QUYÊN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN HỘI CHỨNG RỐI LOẠN LIPID MÁU LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI ĐỖ LINH QUYÊN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN HỘI CHỨNG RỐI LOẠN LIPID MÁU Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS TRƯƠNG VIỆT BÌNH PGS.TS VŨ THỊ NGỌC THANH HÀ NỘI LỜI CẢM ƠN Lời xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, Bộ mơn Phương tễ phịng ban Học viện Y dược học cổ truyền Việt Nam tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành khóa học Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc, lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc, Trung tâm huấn luyện Đào tạo, khoa Dược tồn thể thầy giáo Viện YHCT Quân đội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn ghi nhớ giúp đỡ Đảng ủy, Ban Giám đốc, phòng KHTH, khoa Khám bệnh, khoa Xét nghiệm, khoa Thăm dò chức Chẩn đốn hình ảnh - Bệnh viện Y học cổ truyền Bộ Công an tạo điều kiện giúp đỡ tơi thực đề tài Tơi vơ kính trọng biết ơn sâu sắc PGS.TS.Trương Việt Bình PGS.TS.Vũ Thị Ngọc Thanh tận tình hướng dẫn tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Phạm Thị Vân Anh giảng viên, KTV Bộ môn Dược lý trường Đại học Y Hà Nội nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn thầy, cô hội đồng chấm đề cương, hội đồng đạo đức, hội đồng chuyên đề, hội đồng chấm luận án nhà khoa học, đồng nghiệp đóng góp ý kiến, kinh nghiệm quý báu để luận án hoàn thiện Cuối tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình người thân yêu dành cho điều kiện tốt nhất, giúp tơi n tâm học tập hồn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn ! Tác giả luận án Đỗ Linh Quyên LỜI CAM ĐOAN Tôi Đỗ Linh Quyên, nghiên cứu sinh khóa II - Viện Y học cổ truyền Quân đội, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Trương Việt Bình PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết ! Hà Nội, ngày tháng Tác giả luận án Đỗ Linh Quyên năm CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACAT Acyl-CoA- cholesterol acyl transferase Apo Apoprotein ATP III Adult Treatment Panel III BN Bệnh nhân CE Cholesterol ester (Cholesterol este hóa) CETP Cholesteryl este transfer protein CM Chylomicron CRP C-reactive protein DHA Acid decohexanoic EPA Acid eicosapentaenoic FC Free cholesterol (Cholesterol tự do) HDL High density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng cao) HL Hepatic lipase HMG-CoA β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA IDL Intermediate density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng trung gian) LCAT Lecithin cholesterol acyltransferase LDL Low density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) LDLR LDL recepter LP Lipoprotein LPL Lipoprotein lipase MTP Microsomal triglycerid transfer protein NCEP NPC1L1 National Cholesterol Education Program (Chương trình giáo dục quốc gia cholesterol- Hoa Kỳ) Niemann - Pick C1 - Like PCSK9 Protein convertase subtilisin/kexin type PPARs Peroxisome proliferator - activated receptors PL Phospho lipid PUFAs Polyunsaturated fatty acids RLLPM Rối loạn lipid máu TC Total cholesterol (Cholesterol toàn phần) TG Triglycerid VLDL Very low density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) VXĐM Vữa xơ động mạch YHCT Y học cổ truyền YHHĐ Y học đại MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI .3 1.1.1 Lipid máu chuyển hóa lipid máu 1.1.2 Hội chứng rối loạn chuyển hóa lipid máu 1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN 16 1.2.1 Khái niệm, nguyên nhân chứng đàm thấp 16 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh 20 1.2.3 Biện chứng luận trị 21 1.2.4 Nguyên tắc điều trị 22 1.2.5 Phân loại điều trị theo biểu chứng trạng lâm sàng .22 1.2.6 Sự tương đồng hội chứng RLLPM chứng đàm thấp 23 1.2.7 Tình hình nghiên cứu thuốc YHCT điều trị rối loạn lipid máu .25 1.3 TỔNG QUAN VỀ BÀI THUỐC NGHIÊN CỨU 29 1.3.1 Xuất xứ thuốc HVT 29 1.3.2 Thành phần thuốc HVT 30 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU 35 2.1.1 Thuốc nghiên cứu 35 2.1.2 Thuốc đối chứng 36 2.1.3 Thuốc, hóa chất, máy móc dùng nghiên cứu 36 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu thực nghiệm 36 2.2.2 Đối tượng nghiên cứu lâm sàng 37 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm 39 2.3.2 Phương pháp nghiên cứu lâm sàng 44 2.4 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU .50 2.4.1 Nghiên cứu thực nghiệm 50 2.4.2 Nghiên cứu lâm sàng 50 2.5 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 50 2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 51 2.7 PHƯƠNG PHÁP KHỐNG CHẾ SAI SỐ VÀ KẾ HOẠCH GIÁM SÁT TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ 51 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1 NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA CAO LỎNG HVT 53 3.1.1 Độc tính cấp 53 3.1.2 Độc tính bán trường diễn 54 3.2 NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RLLPM CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 66 3.2.1 Kết nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLPM cao lỏng HVT mơ hình gây tăng lipid máu ngoại sinh .66 3.2.2 Kết nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLPM cao lỏng HVT mơ hình gây tăng lipid máu nội sinh 72 3.3 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN BỆNH NHÂN RLLPM THỂ ĐÀM THẤP NỘI TRỞ 75 3.3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 75 3.3.2 Một số yếu tố nguy nhóm 77 3.3.3 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân RLLPM trước điều trị 81 3.3.4 Kết thay đổi triệu chứng lâm sàng nhóm 84 3.3.5 Kết thay đổi cận lâm sàng nhóm 88 3.3.6 Đánh giá kết điều trị 92 3.3.7 Đánh giá tác dụng không mong muốn 94 Chương 4: BÀN LUẬN 96 4.1 SỰ LỰA CHỌN BÀI THUỐC HVT VÀ THUỐC ĐỐI CHỨNG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG RLLPM 96 4.1.1 Sự lựa chọn thuốc HVT 96 4.1.2 Sự lựa chọn atorvastatin làm thuốc đối chứng 97 4.2 ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA CAO LỎNG HVT 97 4.2.1 Độc tính cấp cao lỏng HVT chuột nhắt trắng 97 4.2.2 Độc tính bán trường diễn cao lỏng HVT chuột cống trắng 98 4.3 TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RLLPM CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 101 4.3.1 Tác dụng điều chỉnh RLLPM cao lỏng HVT mơ hình gây tăng lipid máu ngoại sinh 101 4.3.2 Tác dụng điều chỉnh RLLPM cao lỏng HVT mơ hình gây tăng lipid máu nội sinh 103 4.3.3 So sánh tác dụng điều chỉnh RLLPM cao lỏng HVT mơ hình thực nghiệm với số thuốc khác .106 4.4 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN BỆNH NHÂN RLLPM THỂ ĐÀM THẤP NỘI TRỞ 108 4.4.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân RLLPM .108 4.4.2 Một số yếu tố nguy nhóm 111 4.4.3 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân RLLPM trước điều trị 115 4.4.4 Kết thay đổi triệu chứng lâm sàng nhóm .116 4.4.5 Kết thay đổi cận lâm sàng nhóm 118 4.4.6 Đánh giá kết điều trị 123 4.4.7 Đánh giá tác dụng không mong muốn 124 KẾT LUẬN 126 KIẾN NGHỊ 128 DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 1.4 Bảng 1.5 Bảng 1.6 Bảng 1.7 Bảng 1.8 Bảng 1.9 Bảng 1.10 Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 2.3 Bảng 2.4 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Phân loại đặc điểm lipoprotein máu Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes .6 Các typ RLLPM theo EAS Đánh giá mức độ RLLPM theo NCEP ATP III Phân loại Fredrickson tăng lipid máu nguyên phát .8 Mối tương quan bệnh nguyên RLLPM YHHĐ YHCT 24 Nghiên cứu độc vị nước 26 Nghiên cứu đánh giá tác dụng số thuốc 27 Nghiên cứu độc vị nước 28 Nghiên cứu thuốc nước 28 Thành phần cao lỏng HVT 35 Phân loại tăng huyết áp theo WHO/ISH 38 Thành phần hỗn hợp dầu cholesterol 41 Bảng phân loại BMI dành cho người trưởng thành Châu Á 47 Kết nghiên cứu độc tính cấp HVT 53 Ảnh hưởng HVT đến thể trọng chuột cống 54 Ảnh hưởng HVT đến số lượng hồng cầu máu chuột .55 Ảnh hưởng HVT đến hàm lượng huyết sắc tố máu chuột 55 Ảnh hưởng HVT đến Hematocrit máu chuột 56 Ảnh hưởng HVT đến số lượng bạch cầu máu chuột 56 Ảnh hưởng HVT đến công thức bạch cầu máu chuột 57 Ảnh hưởng HVT đến số lượng tiểu cầu máu chuột .57 Ảnh hưởng HVT đến hoạt độ AST (GOT) máu chuột cống .58 Ảnh hưởng HVT đến hoạt độ ALT (GPT) máu chuột cống 58 Ảnh hưởng HVT đến nồng độ bilirubin toàn phần máu chuột cống 59 Ảnh hưởng HVT đến nồng độ albumin máu chuột cống 59 Ảnh hưởng HVT đến nồng độ cholesterol toàn phần máu chuột cống 60 Ảnh hưởng HVT đến nồng độ creatinin máu chuột cống 60 Thay đổi trọng lượng chuột thời gian nghiên cứu 66 Nồng độ số lipid máu trước nghiên cứu 67 Nồng độ số lipid máu thời điểm tuần nghiên cứu 68 Nồng độ số lipid máu thời điểm tuần nghiên cứu 69 135 KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu luận án, xin đưa kiến nghị sau: - Cao lỏng HVT có tác dụng cải thiện rõ rệt số lipid máu bệnh nhân RLLPM, có tính an tồn cao Nên mở rộng nghiên cứu lâm sàng với số lượng bệnh nhân lớn hơn, thời gian điều trị dài để có kết đầy đủ tồn diện - Nghiên cứu tác dụng giảm vữa xơ động mạch cao lỏng HVT thực nghiệm lâm sàng - Nghiên cứu chuyển dạng bào chế thành viên nang để bệnh nhân thuận tiện sử dụng thời gian dùng thuốc kéo dài DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Đỗ Linh Quyên, Trương Việt Bình, Vũ Thị Ngọc Thanh (2018) Nghiên cứu độc tính cấp ảnh hưởng thuốc HVT thể trạng chung số huyết học động vật thực nghiệm Tạp chí Y dược học cổ truyền Quân Số - 2018, tr 23 - 29 Đỗ Linh Quyên, Trương Việt Bình, Vũ Thị Ngọc Thanh, Phạm Ngọc Hân (2018) Tác dụng thuốc HVT chuột nhắt trắng gây tăng lipid máu Poloxamer - 407 Tạp chí nghiên cứu Y dược học cổ truyền Việt Nam Số 56 - 2018, tr 62 - 70 Đỗ Linh Quyên, Vũ Thị Ngọc Thanh, Đặng Hồng Anh, Trần Thị Vân (2019) Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc HVT mô hình gây tăng lipid máu ngoại sinh Tạp chí Y học thực hành Số - 2019, tr.20 - 24 Đỗ Linh Quyên, Trương Việt Bình, Đỗ Thị Thu Huyền (2019) Đánh giá tác dụng cao lỏng HVT số số cận lâm sàng bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp nội trở Tạp chí Y học thực hành Số - 2019, tr.139 - 142 TÀI LIỆU THAM KHẢO WHO (2017) Cardiovascular disease for World Heart Day 2017 Yusuf S et al (2004) Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): casecontrol study Lancet 2004, 364, pp.937-952 WHO (2002) Chapter 4: Quantifying selected major risks to health The World Health Report 2002- Reducing Risks, Promoting Healthy Life, pp.47-97 Genest J, McPherson R, Frohlich J (2009) Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult-2009 recommendations, Can J Cardiol, 25(10), pp.567-579 Nguyễn Trọng Thông (2018) Thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu Dược lý học, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, tr.400-408 Lee HJ, Chen CC, Chou FP, et al (2010) Water Extracts from Nelumbo Nucifera Leaf Reduced Plasma Lipids and Atherosclerosis in Cholesterol‐Fed Rabbits Journal of Food Biochemistry, Vol 34, Issue 4, pp.779-795 Wu CH, Yang MY, Chan KC, Chung PJ (2010) Improvement in High-Fat Diet-Induced Obesity and Body Fat Accumulation by a Nelumbo nucifera Leaf Flavonoid-Rich Extract in Mice Journal of Agricultural and Food Chemistry, 58(11), pp.7075-7081 Mai TT, Fumie N, Chuyen NV (2009) Antioxidant Activities and Hypolipidemic Effects of An Aqueous Extract From Flower Buds of Cleistocalyx operculatus (Roxb.) Merr And Perry Journal of Food Biochemistry, Vol 33, Issue 6, pp.790-807 Kurowska EM, Manthey JA (2004) Hypolipidemic effects and absorption of citrus polymethoxylated flavones in hamsters with diet-induced hypercholesterolemia J Agric Food Chem, 52(10), pp.2879-2886 Yang G., Lee J., Jung E.D., et al (2008), Lipid lowering activity of Citri unshii pericapium in hyperlipermic rats, Immunopharmacol Immunotoxicol, 30(4), pp 783-791 10 11 Nguyễn Thị Hà (2007) Hóa học lipid Hóa sinh, Nhà xuất Y học, tr.26-36 12 Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (2011) Chapter 31: Drug Therapy for Hypercholesterolemia and Dyslipidemia Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basic of Therapeutics, 12th edition 13 Longo DL, Fauci AS, Kasper DL (2011) Chapter 356: Disorders of Lipoprotein Metabolism Harrison's Principles of Internal Medicine, 18th edition 14 Nguyễn Thị Hà (2007) Chuyển hóa lipid lipoprotein Hóa sinh, Nhà xuất Y học, tr.126-147 15 Nguyễn Lân Việt (2014) Rối loạn lipid máu Thực hành bệnh tim mạch, Nhà xuất Y học, tr.368-378 16 Bộ Y tế (2015), Rối loạn chuyển hóa lipid máu, Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội tiết - chuyển hóa, Nhà xuất Y học, tr.255-263 17 Benlian P (2001) The metabolism of lipoproteins Genetics of dyslipidemia, Kluwer Academic Publishers, pp.1-40 18 ESC/EAS Guidelines (2011) ESC/EAS Guidelines for the management of dyslypidaemias, European Heart Journal (32), pp 1769-1818 19 National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel (2002) Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report Circulation, 106 (25), pp.3143-3421 20 Fredrickson DS, Lees RS (1965) A system hyperlipoproteinemia Circulation, 31, pp.321-327 21 Tripathi KD (2008) Essentials of Medical Pharmacology, 6th edition JP brothers medical publishers, pp.613-614 22 Insull W (2009) The Pathology of Atherosclerosis: Plaque Development and Plaque Responses to Medical Treatment The American Journal of Medicine, Vol 122, No 1A, S3-S14 23 Saba A, Oridupa O (2012) Chapter 8: Lipoproteins and Cardiovascular Diseases Lipoprotein - Role in Health and Diseases, InTech, pp.197-222 24 Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, et al (1998) Prediction of coronary heart disease using risk factor categories Circulation, 97 (18), pp.1837-1847 25 Patrick L, Uzick M (2001) Cardiovascular disease: C-reactive protein and the inflammatory disease paradigm: HMG-CoA reductase inhibitors, alphatocopherol, red yeast rice, and olive oil polyphenols A review of the literature Altern Med Rev, (3), pp.248-271 of phenotyping 26 Hu FB, Willett WC (2002) Optimal diets for prevention of coronary heart disease JAMA, 288 (20), pp.2569-2578 27 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration (2010) Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials Lancet, 376 (9753), pp.1670-1681 28 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J, et al (2012) The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials Lancet, 380 (9841), pp.581-590 Toba Kazemi, Morteza Hajihosseini, Maryam Moossavi, Mina Hemmati1 and Masood Ziaee (2018), Cardiovascular Risk Factors and Atherogenic Indices in an Iranian Population: Birjand East of Iran, Clinical Medicine Insights: Cardiology, Volume 12: 1-6 Dobiásová M, Frohlich J (2001) The plasma parameter log (TG/HDL-C) as an atherogenic index:correlation with lipoprotein particle size and esterification rate in apoB-lipoprotein-depleted plasma (FER (HDL)) Clinical Biochemistry 34: 583-588 29 30 31 U.S Department of Health and Human Services (2008) Chapter 4Active Adults, Chapter 5-Active Older Adults Physical Activity Guidelines for Americans, pp 21-34 32 Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD et al (2017) American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Endocr Pract, 23 (Suppl 2), pp.1-87 33 Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al (2004) Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines Circulation, 110(2), pp.227-239 34 Zodda D, Giammona R, Schifilliti S (2018) Treatment Strategy for Dyslipidemia in Cardiovascular Disease Prevention: Focus on Old and New Drugs Pharmacy (Basel), 6(1), pii: E10 35 Sando K (2015) Chapter 23: Drugs for Hyperlipidemia Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology, 6th edition, Wolters Kluwer, pp.311-322 36 Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế (2013) Công văn số 5074/QLD-ĐK việc cập nhật thông tin dược lý thuốc nhóm statin Ban hành ngày 05 tháng năm 2013 37 Katzung BG (2017) Chapter 35: Agents Used in Dyslipidemia Basic and Clinical Pharmacology, 14th edition 38 Hoàng Bảo Châu (1997), Đàm ẩm, Nội khoa Y học Cổ truyền, Nhà xuất Y học, tr.326-343 39 Đại học Y Hà Nội, Khoa Y học cổ truyền (2005) Bài giảng Y học cổ truyền, tập I, Nhà xuất Y học, tr.50-53, tr.68- 69, tr.330- 335 40 Nguyễn Thùy Hương, Đỗ Thị Phương (2006) “Đánh giá tác dụng viên HM điều trị hội chứng rối loạn lipid máu”, Tạp chí Dược học, số 3604/2006, tr.29-32 41 Trần Quốc Bảo (2010) Lý luận Y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, tr.400-411 42 Trần Quốc Bảo (2011) Bệnh học nội khoa y học cổ truyền, Giáo trình Sau đại học, Nhà xuất Quân đội nhân dân, tr.136- 147 43 Học viện Quân y, Bộ môn Y học cổ truyền ( 2012) Bệnh học y học cổ truyền, Giáo trình Sau đại học, Nhà xuất Quân đội nhân dân, tr.396- 403 44 Trần Thúy, Trương Việt Bình (2006) Đàm ẩm, Chuyên đề Nội khoa Y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, tr.578-600 45 Đại học Y Hà Nội, Khoa Y học cổ truyền (2011) Bài giảng Y học cổ truyền, tập II, Nhà xuất Y học, tr.510-513 46 Hải Thượng Lãn Ơng Lê Hữu Trác (2012) Hải Thượng Y tơng tâm lĩnh, 1, Nhà xuất Y học, tr.332-333, 352-356 47 Y học cổ truyền Quân đội (2002) “Hội chứng tăng lipid máu bệnh xơ vữa động mạch”, Kết hợp đơng tây y chữa số bệnh khó, tr.38-45 Hoàng Bảo Châu (1998) Phương thuốc cổ truyền, Nhà xuất Y học, tr.320-338 48 49 Tuệ Tĩnh (1999) Đàm ẩm, Tuệ Tĩnh toàn tập, Nhà xuất Y học, tr.83-85 50 Phạm Thị Bạch Yến (2009), Đánh giá tính an tồn hiệu điều trị hội chứng rối loạn lipid máu nấm hồng chi Đà Lạt (Ganoderma Lucidum), Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 51 Nguyễn Thị Thêm (2012) Nghiên cứu tác dụng thuốc CT11 bênh nhân rối loạn chuyển hóa lipid máu, Luận văn bác sỹ chuyên khoa II, Học viện Quân Y 52 Đỗ Quốc Hương (2016) Nghiên cứu độc tính hiệu viên nang Lipidan điều trị hội chứng rối loạn lipid máu, Luận án tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 53 Tạ Thu Thủy (2016) Đánh giá tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu Cao lỏng Đại an, Luận án tiến sỹ, trường Đại học Y Hà Nội 54 Chinese Pharmacopoeia Commission (2015) Pharmacopoeia of the People's Republic of China, Chinese Medical Science Press, Beijing, China 55 Meguro S., Higashi K., Hase T et al (2001) Solubilization of phytosterols in diacylgycerol versus triacylglycerol improves the serum cholesterollowering effect, Eur J Clin Nut, 55(7), pp.513-517 56 Xie W., Zhao Y., Du L (2012) Emerging approaches of traditional Chinese medicine formulas for the treatment of hyperlipidemia, Journal of Ethnopharmacology, 140(2), pp.345-367 Megalli S., Davies N.M., Roufogalis B.D (2006) Anti-hyperlipidemic and hypoglycemic effects of Gynostemma pentaphyllum in the Zucker fatty rat, Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, (3), pp.281-291 Zhou L., Xu Y P., Wei Y et al (2008) The effect of Gynostemma pentaphyllum (GP) on plasma lipoprotein metabolism and lipoperoxidation lipoprotein in the experimental hyperglycemia rats, Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi, 24 (2), pp.205-208 Lin C., Li T., Lai M., (2005) Efficacy and safety of Monascus purpureus Went rice in subjects with hyperlipidemia, European Journal of Endocrinology, 153 (5), pp.679-686 Bogsrud M P., Ose L., Langslet G et al (2010) HypoCol (red yeast rice) lowers plasma cholesterol-a randomized placebo controlled study, Scandinavian Cardiovascular Journal, 44 (4), pp.197-200 Xiong-Wei H E (2009) The clinical control study on the effect of rhizoma alismatis on blood fat in health volunteers, Journal of Chongqing Medical University, 34 (3), pp.376-378 Li S Z., Jin Z J., Zhang S Y (2008) The effects of alisma orientalis's extracts on blood lipid and antioxidation of experimental hyperlipidemia mice, China Practical Medicine, vol 332, pp.7-9 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 Du H., You J., Zhao X et al (2010) Antiobesity and hypolipidemic effects of lotus leaf hot water extract with taurine supplementation in rats fed a high fat diet, Journal of Biomedical Science, 17, supplement 1, article S42 Zhou J Y., Zhou S W., Zhang K B et al (2008) Chronic effects of berberine on blood, liver glucolipid metabolism and liver PPARs expression in diabetic hyperlipidemic rats, Biological and Pharmaceutical Bulletin, 31 (6), pp.1169-1176 Hu Y., Ehli E A., Kittelsrud J et al (2012) Lipid-lowering effect of berberine in human subjects and rats, Phytomedicine, 19 (10), pp.861-867 Cao Y., Bei W., Hu Y et al (2012), Hypocholesterolemia of Rhizoma Coptidis alkaloids is related to the bile acid by up-regulated CYP7A1 in hyperlipidemic rats, Phytomedicine, vol 19, no 8-9, pp.686-692 Ji W., Gong B Q (2008), Hypolipidemic activity and mechanism of purified herbal extract of Salvia miltiorrhiza in hyperlipidemic rats, Journal of Ethnopharmacology, 119 (2), pp.291-298 Li S M., Li Y P., Huang H (2011) The effects of tanshinone IIA sulfonate on hemorheology and blood lipid in patients with diabetes mellitus, Journal of Clinical Rational Drug Use, 4, pp.8-9 Di J B., Gu Z L., Zhao X D et al (2010) Research on curcumin for the prevention and control of fatty liver in rats, Chinese Traditional and Herbal Drugs, 19 (8), pp.1322–1326 Kim H G., Yoo S R., Park H J et al (2011) Antioxidant effects of Panax ginseng C.A Meyer in healthy subjects: a randomized, placebo-controlled clinical trial, Food and Chemical Toxicology, vol 49, no 9, pp.229-235 71 Congkun X., Rui W., Zhifang Y (2009) Study on effect of Polygonum mutiflorum extract on lipid metabolism and its anti-oxidation in SD rats with hyperlipemia, China Pharmaceuticals, 18 (24), pp.19-20 72 黄春林 (2006), 中药药理与临床手册， 人民卫生出版社，320-321 73 74 Hòang Xuân Lâm (2006), Hướng dẫn lâm sàng dược lý y học Trung Quốc Nhà xuất y học nhân dân, tr 320-321 Y Yang, J Qin, B Ke, et al., (2013), Effect of Linguizhugan decoction on hyperlipidemia rats with intermittent fasting, Journal of Traditional Chinese Medicine, vol 33, no 2, pp.250-252 Dou X B., Wo X D., Fan C L (2008) Progress of research in treatment of hyperlipidemia by monomer or compound recipe of Chinese herbal medicine, Chinese Journal of Integrative Medicine, 14 (1), pp.71-75 75 Li J C., Cheng X Y., Gu J., Tan R (2012), The effects of Gegen-Danshen prescription on the lipid metabolism in hyperlipidemia rats, Journal of Southwest University for Nationalities: Natural Science Edition, 36 (6), pp.926-924 76 X M Yu, G H Yang, and P Li, (2014) Mechanism of lowering blood lipids of Xuefuzhuyu decoction in patients with hyperlipidemia, Liaoning Journal of Traditional Chinese Medicine, vol 2, pp.289-291 77 X Song, J Wang, P Wang, N Tian, M Yang, and L Kong (2013) 1H NMR-based metabolomics approach to evaluate the effect of Xue-Fu-Zhu-Yu decoction on hyperlipidemia rats induced by high-fat diet, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol 78-79, pp.202-210 78 Nguyễn Thị Mai Anh, Đào Văn Phan, Phạm Thị Vân Anh (2005) Bước đầu nghiên cứu tác dụng nấm Linh chi Việt nam qua số số lipid máu chuột cống, Tạp chí Nghiên cứu y học, Tập 38, Số 5, tr.42- 45 Nguyễn Quang Trung (2008) Nghiên cứu tác dụng bột chiết dâu số lipid trạng thái chống oxy hóa máu chuột cống trắng gây rối loạn lipid đái tháo đường thực nghiệm, Luận án Tiến sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội 79 80 Hoàng Khánh Toàn - Chu Quốc Trường (1999) Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh hội chứng rối loạn lipid máu thể phong đàm Bán hạ bạch truật thiên ma thang, Tạp chí Y học cổ truyền, số 300, tr.9-12 81 Đỗ Linh Quyên, Nguyễn Huy Cường, Nguyễn Trường Nam (2010) Bước đầu đánh giá tác dụng thuốc “Ôn đởm thang” điều trị rối loạn lipid máu, Tóm tắt báo cáo hội nghị khoa học công nghệ tuổi trẻ trường Y Dược Việt Nam lần thứ XV, tr.16-17 82 Nguyễn Văn Khiêm, Trần Thị Hồng Ngãi, Nguyễn Thị Bích Ngọc (2016), “Đánh giá tác dụng điều trị rối loạn lipid máu cao lỏng HSN lâm sàng Bệnh viện Thanh Nhàn” Tạp chí Y học thực hành Số 1023, tr 50-52 83 Phạm Quốc Bình, Nguyễn Vĩnh Thanh (2017), “Tác dụng thuốc Tiêu thực hành khí trừ thấp thang điều trị hội chứng rối loạn lipid máu qua tiêu cận lâm sàng”, Tạp chí Y học thực hành (1056), số 9, tr.26-28 84 Nguyễn Thị Ngọc Châu, Trần Công Trường, Nguyễn Mạnh Tuyển (2018), “Đánh giá tác dụng cốm hạ mỡ máu số số cận lâm sàng bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp” Tạp chí Y học Việt Nam, số 2, Tập 473, tr 192-196 85 Đỗ Tất Lợi (2015) Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr.384-385, tr.423, tr.783-786 86 Đỗ Huy Bích (2006) Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, tập II, Nhà xuất Khoa học kỹ thuật Hà Nội, tr.555- 558, tr.721-726, tr 10651066 87 Dipa I., Amdadul H., Liton C., Evena P., Md Nazibur R., Abida S., Sheuly, U.K Prodhan (2017) Studies on the Hypoglycemic and Hypolipidemic Effect of Nelumbo nucifera Leaf in Long-Evans Rats Journal of Diabetes Mellitus, 2017, 7, pp.55-70 88 Võ Văn Chi (2012) Từ điển thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 476-477, tr.683-684, tr.1186-1187 89 Bộ Y tế (2015) Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, tr.882-883, tr.922-923 90 Trương Tuyết Mai, Nguyễn Văn Chuyên (2007) Anti-hyperglycemic Activity of an Aqueous Extract from flower Buds of Cleistocalyx operculatus (Roxb.) Merr and Perry Biosci Biotechnol Biochem., 71(1); pp.69-76 World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group (2003) 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension, Journal of Hypertension, Vol 21 No 11, pp.1983-1992 91 92 Litchfield, Wilcoxon (1977), A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J Pharmacol Exp Ther, pp.99-113 93 Đỗ Trung Đàm (2014) Phương pháp Litchfield – Wilcoxon, Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc, Nhà xuất Y học, tr.101-112 94 Bộ Y tế (2007) Quy định thử thuốc lâm sàng, Quyết định số 01/2007/QĐ-BYT 95 WHO (1993) Research Guidelines For Evaluating the Safety and Eficacy of Herbal Medicines, ROWP, Manila, Philippines 96 Organization of Economic Co-operation and Development - OECD (2001) The OECD Guideline for Testing of Chemicals: 423 Acute Oral Toxicity-Acute Toxic Class Method, OECD, Paris, France, 2001 97 Nassiri-Asl M., F Zamansoltani, E Abbasi, et al (2009) Effects of Urtica dioica extract on lipid profile in hypercholesterolemic rats, Journal of Chinese Integrative Medicine, 7(5), pp.428-433 98 Nguyễn Trọng Thông, Nguyễn Phương Thanh, Vũ Thị Ngọc Thanh, Đàm Đình Tranh (2013) Xây dựng mơ hình gây rối loạn lipid máu hỗn hợp dầu cholesterol chứa lượng thấp acid cholic chuột cống trắng, Tạp chí Nghiên cứu Dược thơng tin thuốc, số 5/2013, tr.179-182 99 Millar J.S., Cromley D.A., McCoy M.G., Rader D.J., Billheimer J.T., (2005) Determining hepatic triglyceride production in mice: comparison of poloxamer 407 with Triton WR-1339, Journal of Lipid Research 46(9), pp.2023-2028 100 WHO/IASO/IOTF (2000) The Asia-pacific perspecttive: redefming obesity and its treatment, Health Communications Australia: Melbourne, pp.18 101 中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導則.北京 (2002)：中國醫 藥科技出版社, 85-89 Bộ Y tế Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa (2002) Hướng dẫn nghiên cứu lâm sàng loại thuốc y học cổ truyền Trung Quốc Nhà xuất khoa học kỹ thuật Y dược Trung Quốc, tr.85-89 102 Ngô Quyết Chiến (2006) Mỡ máu tăng cao, Bệnh học nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất Quân đội nhân dân, tr.70-75 103 Nguyễn Thị Ngọc Châu, Trần Công Trường, Nguyễn Thị Kim Liên, Nguyễn Mạnh Tuyển (2017), “The effect of Ha mo mau granule on experimental blood hyperlipidemia profile’, Hội nghị ASEAN PharmNET, tr 197-207 104 World Health Organisation (2000) General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine Geneva, Switzerland, 35 105 Rachh PR, Rachh MR, Ghadiya NR et al (2010) Antihyperlipidemic Activity of Gymenma sylvestre R Br Leaf Extract on Rats Fed with High Cholesterol Diet International Journal of Pharmacology, 6(2), pp.138-141 106 Pai PG, Habeeba PU, Ullal S et al (2013) Evaluation of Hypolipidemic Effects of LyciumBarbarum (Goji berry) in a Murine Model Journal of Natural Remedies, 13(1), pp.4-8 107 Zjumira GM, Wout M, Pec EA et al (1992) Poloxamer 407-mediated changes in plasma cholesterol and triglycerides following intraperitoneal injection to rat J Parent Sci Tech, 46, pp.192-200 108 Wasan KM, Subramanian R, Kwong M (2003) Poloxamer 407-mediated alterations in the activities of enzymes regulating lipid metabolism in rats J Pharm Pharmaceut Sci, 6(2), pp.189-197 109 Phạm Thị Vân Anh, Mai Phương Thanh, Nguyễn Phương Thanh, Nguyễn Trọng Thông (2014), “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc thực đạo trệ hồn mơ hình gây rối loạn lipid máu nội sinh”, Tạp chí dược học, số 54-5/2014, tr.66-69 110 Bành Thị Thu Quyên (2018), “Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Tiêu đàm-03 thực nghiệm”, Luận văn bác sỹ chuyên khoa II – Học viện Quân y 111 McNamara JR, Cohn JS, Wilson PW and Schaefer EJ (1990) Calculated values for lowdensity lipoprotein cholesterol in the measurement of lipid abnormalities and coronary disease risk Clin Chem, 36, pp.36-42 112 Johnston TP, Palmer WK (1993) Mechanism of poloxamer 407-induced hypertriglyceridemia in the rat Biochem Pharmacol, 46(6), pp.1037-1042 113 Johnston TP, Nguyen LB, Chu WA and Shefer S (2001) Potency of select statin drugs in a new mouse model of hyperlipidemia and atherosclerosis International Journal of Pharmaceutics, 229(1-2), pp.75-86 114 Leon C, Wasan KM, Sachs-Barrable K, Johnston TP (2006) Acute P-407 administration to mice causes hypercholesterolemia by inducing cholesterolgenesis and down-regulating low-density lipoprotein receptor expression Pharm Res, 23(7), pp.1597-607 115 Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (2011) Chapter 31: Drug Therapy for Hypercholesterolemia and Dyslipidemia Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basic of Therapeutics, 12th edition 116 Veeramachaneni GK, Raj KK, Chalasani LM, et al (2015) Shape based virtual screening and molecular docking towards designing novel pancreatic lipase inhibitors Bioinformation, 11(12), pp.535-542 117 Birari RB, Bhutani KK (2007) Pancreatic lipase inhibitors from natural sources: unexplored potential Drug Discovery Today, 12(19-20), pp.879–889 118 Ahn JH, Liu Q, Lee C, et al (2012) A new pancreatic lipase inhibitor from Broussonetia kanzinoki Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 22(8), pp.2760–2763 119 Zeng SL, Li SZ, Lai CJS, et al (2018) Evaluation of anti-lipase activity and bioactive flavonoids in the Citri Reticulatae Pericarpium from different harvest time Phytomedicine, Volume 43, pp.103-109 120 Kobori M, Masumoto S, Akimoto Y, Oike H (2011) Chronic dietary intake of quercetin alleviates hepatic fat accumulation associated with consumption of a Western-style diet in C57/BL6J mice Mol Nutr Food Res, 55, pp.530-540 121 Trần Thị Hồng Ngãi, Nguyễn Văn Khiêm, Nguyễn Duy Thuần, Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Thế Thịnh (2016) Nghiên cứu độc tính hiệu điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid máu thuốc HSN thực nghiệm Tạp chí Y học thực hành, số 1005, tr 188-192 122 Trần Thị Hồng Ngãi (2017) Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid máu mơ hình nội sinh Tạp chí Y Dược cổ truyền Việt Nam, số 10/2017, tr 30-34 123 Phạm Thanh Tùng, Nguyễn Trọng Thông, Trương Việt Bình, Phạm Thị Vân Anh (2016) Nghiên cứu tác dụng viên nang Vinatan mơ hình tăng lipid máu nội sinh Tạp chí Y Dược cổ truyền Việt Nam, số 8/2016, tr 24-28 124 Phạm Thanh Tùng, Nguyễn Trọng Thơng, Trương Việt Bình, Phạm Thị Vân Anh (2017) Nghiên cứu tác dụng viên nang Vinatan mô hình tăng lipid máu ngoại sinh Tạp chí Dược học, số 1/2017, tr 42-44 125 Đỗ Linh Quyên, Trương Việt Bình, Vũ Thị Ngọc Thanh, Phạm Ngọc Hân (2018) Tác dụng thuốc HVT chuột nhắt trắng gây tăng lipid máu Poloxamer - 407 Tạp chí nghiên cứu Y dược học cổ truyền Việt Nam Số 56 - 2018, tr 62-70 126 Đỗ Linh Quyên, Vũ Thị Ngọc Thanh, Đặng Hồng Anh, Trần Thị Vân (2019) Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc HVT mơ hình gây tăng lipid máu ngoại sinh Tạp chí Y học thực hành Số - 2019, tr.20-24 127 Ashton D., Wood D (1999) Association between Hypertention, Lipids and Lipoprotein in women –ACC 48th annual scientific session March 7-10 Neworland, Louissiana, USA, pp.804-6 128 Lê Thanh Bình (2009) Nghiên cứu tăng huyết áp bệnh nhân tai biến mạch máu não có rối loạn lipid máu không rối loạn lipid máu Luận văn chuyên khoa II -Trường Đại học Y Hà Nội 129 Phạm Gia Khải cộng (2004) Tình hình tai biến mạch máu não viện Tim Mạch Việt Nam (1/1996-12/2002) Y học Việt Nam số 8, tr.17-21 130 Wong K.S (1999), Risk factors for early death in acute ischemic stroke and intracerebral hemorrage a prospective Hospital – Based Study in Asia Stroke 30: pp.2326-2330 131 Đỗ Tiến Giang (2009), Nghiên cứu tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu viên nang Gylopsin, Luận văn chuyên khoa 2- Học viện quân Y 132 Nguyễn Lân Việt (2006), Một số điểm cập nhật điều trị rối loạn lipid máu, Hội thảo chuyên đề - Hội tim mạch học Việt Nam 5-2006 133 Kruss RM, MD (2004) Lipids and Lipoproteins in Pattients with Type Diabets, Diabetes Care vol 27; pp.1496-1504 134 Phạm Khuê (2000) Vữa xơ động mạch, Bệnh học tuổi già, Nhà xuất Y học Hà Nội; tr.178-200 135 Phạm Thị Kim (1997) Thực đơn chế độ ăn số bệnh nội khoa Nhà xuất Y học Hà Nội; tr.32-39 136 Nguyễn Huy Dung (2004) Vữa xơ động mạch, rối loạn lipid máu-Tim mạch học Bài giảng hệ nội khoa Nhà xuất Y học Hà Nội; tr.13-32 137 Nguyễn Thị Ngọc Châu, Trần Công Trường, Nguyễn Mạnh Tuyển (2019), “Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp”, Tạp chí Y Dược học cổ truyền quân sự, số 1, Tập 9, tr 40-47 138 Paul M Ridker et al (2000) Risk factor for atherosclerotic disease, Heart disease, 3(6): pp.435-439 139 Duangjai T., Darawan P., Christophe H., (2018) Flavonoids from Nelumbo nucifera Gaertn., a Medicinal Plant: Uses in Traditional Medicine, Phytochemistry and Pharmacologycal Activities Medicines 2018, 5, 127; pp.3-10 140 Goode G.K, Miller J.P (1995) Hyperlipidaemia, hypertension, and coronary heart disease Lancet, 345, pp.362-364 141 Kannel Wb (1992) Relevance of blood lipids in the elderly The Framinhahm Study at the International conference on preventive cardiology, pp.23-28 142 William J Marshall (2000) Lipid, lipoprotein and cardiovascular disease, Clinical Chemistry Fourth Edition, pp.231-249 143 Nirouman S., Khajedaluee M., Rezaiyan M K., et al (2015) Atherogenic Index of plasma (AIP): A marker of cardiovascular disease, Med J Islam Repub Iran 2015 (25 July) Vol 29:240 pp.1-9 144 Cai G., Shi G., Xue S., et al (2018) The atherogenic index of plasma is a strong and independent predictor for coronary artery desease in the Chinese Han population, Lipids Health Dis Epub 2018 Aug 22 pp.1-6 145 Nguyễn Thị Dung, Vivek K., Jung I Y., Sun Ch K (2009) Antiinflammatory effects of essential oil isolated from the buds of Cleistocalyx operculatus (Roxb.) Merr and Perry Food and Chemical Toxicology 47 (2009), pp.449-453