Luận án tiến sĩ dược học nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62720405 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh HÀ NỘI, NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi thực Các số liệu kết trình bày luận án trung thực, chưa công bố tác giả cơng trình khác Hà Nội, ngày … tháng … năm 2020 TÁC GIẢ LUẬN ÁN Đào Văn Đôn LỜI CẢM ƠN Trước hết, từ tận đáy lịng mình, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến GS.TS Hồng Thị Kim Huyền PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh, người thầy định hướng khoa học dẫn học thuật, người đồng hành, chia sẻ khó khăn động viên tơi suốt q trình thực luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Hội đồng Đạo đức, phòng Khoa học Quân sự, Viện Đào tạo Dược, Trung tâm Nghiên cứu Y Dược, Bộ mơn Hóa Dược - Dược lâm sàng, Bộ mơn Sinh học & Di truyền - Học viện Quân y; Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Trung tâm Tim mạch, Bộ môn Huyết học & Truyền máu - Bệnh viện Quân y 103 tạo điều kiện cho thực nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Dược lâm sàng, Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Dược Hà Nội hỗ trợ chun mơn để tơi hồn thành chương trình đào tạo nghiên cứu khoa học Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trịnh Nam Trung, PGS.TS Nguyễn Minh Chính, Ths Quách Thị Hà Vân, PGS.TS Trần Văn Khoa, TS Triệu Tiến Sang - Học viện Quân Y động viên, hỗ trợ tạo điều kiện cho q trình thực nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Trần Đức Hùng, PGS.TS Lương Công Thức, PGS.TS Thái Danh Tuyên, TS Tạ Việt Hưng - Bệnh viện Quân y 103 tận tình tạo điều kiện giúp đỡ tơi thực nghiên cứu khoa Tôi đặc biệt xin cảm ơn PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương, PGS.TS Đào Thị Vui - Trường Đại học Dược Hà Nội bảo, giúp đỡ tơi nhiều học thuật q trình thực luận án Và cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, vợ tất người thân gia đình, bạn bè, đồng nghiệp giúp đỡ, động viên nghiên cứu có thêm nghị lực niềm tin để hồn thành luận án Hà Nội, ngày … tháng năm 2020 TÁC GIẢ Đào Văn Đôn MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP .3 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh 1.1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.1.4 Điều trị 1.2 TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU 1.2.1 Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối 1.2.2 Cơ chế tác dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu 1.2.3 Một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu 1.3 TỔNG QUAN VỀ CLOPIDOGREL 11 1.3.1 Dược động học 11 1.3.2 Dược lực học .13 1.3.3 Kháng clopidogrel 14 1.3.4 Khuyến cáo sử dụng clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 15 1.4 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL .18 1.4.1 Ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel 18 1.4.2 Các yếu tố khác đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel 28 Chương ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 34 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 34 2.1.2 Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu .35 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .35 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35 2.2.2 Quy trình nghiên cứu 37 2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .50 2.3.1 Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp Bệnh viện Quân y 103 50 2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 số yếu tố đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 51 2.4 MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU .52 2.4.1 Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp 52 2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá yếu tố nguy tim mạch .53 2.4.3 Kiểu gen, kiểu hình CYP2C19 .54 2.4.4 Liều nạp, liều trì .54 2.4.5 Kháng clopidogrel 55 2.4.6 Biến cố tim mạch 55 2.5 XỬ LÝ SỐ LIỆU 56 2.5.1 Thống kê mô tả .56 2.5.2 Một số kiểm định thống kê sử dụng nghiên cứu 56 2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 57 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 .58 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 58 3.1.2 Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel phác đồ chống kết tập tiểu cầu điều trị hội chứng mạch vành cấp 61 3.1.3 Phân tích thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 64 3.1.4 Hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 67 3.2 PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 71 3.2.1 Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel 71 3.2.2 Xây dựng mơ hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel 82 3.2.3 Một số yếu tố nguy bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng vịng 30 ngày sau xuất viện .87 Chương BÀN LUẬN 88 4.1 VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 .88 4.1.1 Về đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 88 4.1.2 Về thực trạng sử dụng clopidogrel phác đồ chống kết tập tiểu cầu điều trị hội chứng mạch vành cấp 89 4.1.3 Về thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 93 4.1.4 Về hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 98 4.2 VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP .102 4.2.1 Về ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel 102 4.2.2 Về xây dựng mơ hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel 112 4.2.3 Về số yếu tố nguy bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng vòng 30 ngày sau xuất viện 115 4.3 MỘT SỐ HẠN CHẾ TRONG NGHIÊN CỨU CỦA CHÚNG TÔI 119 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .120 ĐÓNG GÓP MỚI, Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu chữ viết tắt Tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt - Bình thường ↑ Tăng AC Adenyl Cyclase Enzym adenyl cyclase ACS Acute Coronary Syndrome Hội chứng mạch vành cấp ACC The American College of Cardiology Trường môn tim học Mỹ AHA The American Heart Association Hội Tim mạch học Mỹ AMP Adenosine Monophosphate Adenosin monophosphat ANOVA Analysis Of Variance Phân tích phương sai ADP Adenosine Diphosphate Adenosin diphosphat ADP5 ADP µM ADP µM ADP10 ADP 10 µM ADP 10 µM ADP20 ADP 20 µM ADP 20 µM ARMS Amplification Refractory Mutation System Hệ thống khuếch đại chuỗi đột biến ASA Aspirin Aspirin ASA 81 Aspirin 81 mg Aspirin 81 mg ASA 100 Aspirin 100 mg Aspirin 100 mg ASA 162 Aspirin 162 mg Aspirin 162 mg ASA 324 Aspirin 324 mg Aspirin 324 mg AUC The Area Under the Curve Diện tích đường cong BMA Bayesian Model Averaging Trung bình mơ hình Bayes BMI Body Mass Index BTTMCBMT cAMP Chỉ số khối thể Bệnh tim thiếu máu cục mạn tính Cyclic Adenosine AMP vịng index for stent thrombosis after acute coronary syndrome in clopidogrel-treated patients", Am J Cardiol 104(8), pp 1078-82 40 Cuisset T et al (2011), "Usefulness of high clopidogrel maintenance dose according to CYP2C19 genotypes in clopidogrel low responders undergoing coronary stenting for non ST elevation acute coronary syndrome", Am J Cardiol 108(6), pp 760-5 41 Chawla P K et al (2015), "Correlation of CYP2C19 genotype with plasma voriconazole levels: a preliminary retrospective study in Indians", Int J Clin Pharm 37(5), pp 925-30 42 Chen W C et al (2018), "The Integrity and Yield of Genomic DNA Isolated from Whole Blood Following Long-Term Storage at -30 degrees C", Biopreserv Biobank 16(2), pp 106-113 43 Choi H et al (2015), "Is a high maintenance dose of clopidogrel suitable for overcoming clopidogrel resistance in patients?", Int J Clin Pharm 37(5), pp 758-61 44 Chouchene S et al (2018), "Clopidogrel utilization in patients with coronary artery disease and diabetes mellitus: should we determine CYP2C19*2 genotype?", Eur J Clin Pharmacol 74(12), pp 1567-1574 45 Chow S.C., Shao J and Wang H (2008), Sample Size Calculations in Clinical Research, 2nd Ed, ed, Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series 46 Danchin N et al (2016), "Use, patient selection and outcomes of P2Y12 receptor inhibitor treatment in patients with STEMI based on contemporary European registries", Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2(3), pp 152-67 47 Di Pietro F et al (2011), "Genomic DNA extraction from whole blood stored from 15- to 30-years at -20 degrees C by rapid phenol-chloroform protocol: a useful tool for genetic epidemiology studies", Mol Cell Probes 25(1), pp 44-8 48 Efe E et al (2016), "Platelet-to-lymphocyte ratio but not neutrophil-tolymphocyte ratio predicts high on-treatment platelet reactivity in clopidogreltreated patients with acute coronary syndrome", Indian J Pharmacol 48(4), pp 355-359 49 Etlik O et al (2011), "Development and validation of a cost-effective in-house method, tetra-primer ARMS PCR assay, in genotyping of seven clinically important point mutations", Mol Cell Probes 25(4), pp 177-81 50 Franchi F and Angiolillo D J (2015), "Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome", Nat Rev Cardiol 12(1), pp 30-47 51 Frelinger A L et al (2012), "A randomized, 2-period, crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers", J Am Coll Cardiol 59(14), pp 1304-11 52 Frere C et al (2008), "Effect of cytochrome p450 polymorphisms on platelet reactivity after treatment with clopidogrel in acute coronary syndrome", Am J Cardiol 101(8), pp 1088-1093 53 Genell A et al (2010), "Model selection in medical research: a simulation study comparing Bayesian model averaging and stepwise regression", BMC Med Res Methodol 10, pp 108 54 Genell Anna et al (2010), "Model selection in medical research: a simulation study comparing Bayesian model averaging and stepwise regression", BMC medical research methodology 10, pp 108-108 55 Gladding P et al (2008), "The pharmacogenetics and pharmacodynamics of clopidogrel response: an analysis from the PRINC (Plavix Response in Coronary Intervention) trial", JACC Cardiovasc Interv 1(6), pp 620-7 56 Glasel J A (1995), "Validity of nucleic acid purities monitored by 260nm/280nm absorbance ratios", Biotechniques 18(1), pp 62-3 57 Gresele P et al (2014), "Diagnosis of suspected inherited platelet function disorders: results of a worldwide survey", J Thromb Haemost 12(9), pp 1562-9 58 Gross L., Aradi D and Sibbing D (2016), "Platelet Function Testing in Patients on Antiplatelet Medications", Semin Thromb Hemost 42(3), pp 306-20 59 Grundy S M et al (2019), "2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCN A Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines", J Am Coll Cardiol 73(24), pp 31683209 60 Guirgis M., Thompson P and Jansen S (2017), "Review of aspirin and clopidogrel resistance in peripheral arterial disease", J Vasc Surg 66(5), pp 1576-1586 61 Gurbel P A et al (2008), "Platelet reactivity to adenosine diphosphate and longterm ischemic event occurrence following percutaneous coronary intervention: a potential antiplatelet therapeutic target", Platelets 19(8), pp 595-604 62 Gurbel P A et al (2003), "Clopidogrel for coronary stenting response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity", Circulation 107(23), pp 2908-2913 63 Ha Duc T et al (2017), "Development and validation of a prognostic model for predicting 30-day mortality risk in medical patients in emergency department (ED)", Scientific reports 7, pp 46474-46474 64 Hanley J A and McNeil B J (1982), "The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve", Radiology 143(1), pp 29-36 65 Harvey A et al (2016), "Changes in CYP2C19 enzyme activity evaluated by the [(13)C]-pantoprazole breath test after co-administration of clopidogrel and proton pump inhibitors following percutaneous coronary intervention and correlation to platelet reactivity", J Breath Res 10(1), pp 017104 66 Heather J M and Chain B (2016), "The sequence of sequencers: The history of sequencing DNA", Genomics 107(1), pp 1-8 67 Hein R et al (2019), "Diabetes and outcomes following guided de-escalation of antiplatelet treatment in acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention: a pre-specified analysis from the randomised TROPICAL-ACS trial", EuroIntervention 15(6), pp e513-e521 68 Hersberger M et al (2001), "Two single-tube tetra-primer assays to detect the CYP2C19*2 and *3 alleles of S-mephenytoin hydroxylase", Clin Chem 47(4), pp 772-4 69 Hochholzer W et al (2010), "Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and of major demographic characteristics on residual platelet function after loading and maintenance treatment with clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement", J Am Coll Cardiol 55(22), pp 2427-34 70 Hokimoto S et al (2014), "Impact of CYP2C19 polymorphism and proton pump inhibitors on platelet reactivity to clopidogrel and clinical outcomes following stent implantation", Thromb Res 133(4), pp 599-605 71 Hulot J S et al (2011), "CYP2C19 but not PON1 genetic variants influence clopidogrel pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical efficacy in post– myocardial infarction patients", Circulation: Cardiovascular Interventions 4(5), pp 422-428 72 Hwang S J et al (2011), "The cytochrome 2C19*2 and *3 alleles attenuate response to clopidogrel similarly in East Asian patients undergoing elective percutaneous coronary intervention", Thromb Res 127(1), pp 23-8 73 Ibanez B et al (2018), "2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)", Eur Heart J 39(2), pp 119-177 74 Jackson L R., 2nd et al (2016), "Impact of Proton Pump Inhibitor Use on the Comparative Effectiveness and Safety of Prasugrel Versus Clopidogrel: Insights From the Treatment With Adenosine Diphosphate Receptor Inhibitors: Longitudinal Assessment of Treatment Patterns and Events After Acute Coronary Syndrome (TRANSLATE-ACS) Study", J Am Heart Assoc 5(10) 75 Jensen M K et al (2008), "Obesity, behavioral lifestyle factors, and risk of acute coronary events", Circulation 117(24), pp 3062-9 76 Jeong Y H et al (2010), "Carriage of cytochrome 2C19 polymorphism is associated with risk of high post-treatment platelet reactivity on high maintenance-dose clopidogrel of 150 mg/day: results of the ACCEL-DOUBLE (Accelerated Platelet Inhibition by a Double Dose of Clopidogrel According to Gene Polymorphism) study", JACC Cardiovasc Interv 3(7), pp 731-41 77 Jeong Y H et al (2011), "Effect of CYP2C19* and* loss-of-function alleles on platelet reactivity and adverse clinical events in East Asian acute myocardial infarction survivors treated with clopidogrel and aspirin", Circulation: Cardiovascular Interventions 4(6), pp 585-594 78 Jiang M and You J H (2017), "CYP2C19 LOF and GOF-Guided Antiplatelet Therapy in Patients with Acute Coronary Syndrome: A Cost-Effectiveness Analysis", Cardiovasc Drugs Ther 31(1), pp 39-49 79 Jin C et al (2019), "Development and validation of T-ARMS-PCR to detect CYP2C19*17 allele", J Clin Lab Anal, pp e23005 80 Joo H J et al (2018), "Effects of genetic variants on platelet reactivity and oneyear clinical outcomes after percutaneous coronary intervention: A prospective multicentre registry study", Sci Rep 8(1), pp 1229 81 Joo H J et al (2018), "Effects of genetic variants on platelet reactivity and oneyear clinical outcomes after percutaneous coronary intervention: A prospective multicentre registry study", Sci Rep 8(1), pp 1229 82 Kazui M et al (2010), "Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite", Drug Metab Dispos 38(1), pp 92-9 83 Kim K et al (2019), "Cost-Effectiveness of Strategies to Personalize the Selection of P2Y(12) Inhibitors in Patients with Acute Coronary Syndrome", Cardiovasc Drugs Ther 33(5), pp 533-546 84 Kim Y G et al (2016), "Cigarette Smoking Does Not Enhance Clopidogrel Responsiveness After Adjusting VerifyNow P2Y12 Reaction Unit for the Influence of Hemoglobin Level", JACC Cardiovasc Interv 9(16), pp 1680-90 85 Koltai K et al (2017), "Platelet Aggregometry Testing: Molecular Mechanisms, Techniques and Clinical Implications", Int J Mol Sci 18(8) 86 Kroon L A (2007), "Drug interactions with smoking", Am J Health Syst Pharm 64(18), pp 1917-21 87 Lattuca B et al (2019), "Elderly Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: A Patient-Centered Approach", Drugs Aging 36(6), pp 531-539 88 Le Quellec S et al (2016), "Comparison of current platelet functional tests for the assessment of aspirin and clopidogrel response A review of the literature", Thromb Haemost 116(4), pp 638-50 89 Lee C R et al (2018), "Clinical Outcomes and Sustainability of Using CYP2C19 Genotype-Guided Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention", Circ Genom Precis Med 11(4), pp e002069 90 Lee S S et al (2007), "Comparisons of CYP2C19 genetic polymorphisms between Korean and Vietnamese populations", Ther Drug Monit 29(4), pp 4559 91 Leé S et al (2014), "High on clopidogrel treatment platelet reactivity is frequent in acute and rare in elective stenting and can be functionally overcome by switch of therapy", Thromb Res 133(2), pp 257-64 92 Legrand D et al (2015), "The STIB score: a simple clinical test to predict clopidogrel resistance", Acta Cardiol 70(5), pp 516-21 93 Levine G N et al (2016), "2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: An Update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention, 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease, 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction, 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes, and 2014 ACC/AHA Guideline on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Management of Patients Undergoing Noncardiac Surgery", Circulation 134(10), pp e123-55 94 Lilly (2020), EFFIENT (prasugrel) tablets, for oral use, Access date 16-5-2020, web https://pi.lilly.com/us/effient.pdf 95 Liu X et al (2016), "Effect of genetic and coexisting polymorphisms on platelet response to clopidogrel in Chinese Han patients with acute coronary syndrome", J Genet 95(2), pp 231-7 96 Liu Z et al (2019), "Effectiveness and Safety of Platelet ADP -P2Y12 Receptor Inhibitors Influenced by Smoking Status: A Systematic Review and MetaAnalysis", J Am Heart Assoc 8(7), pp e010889 97 Liu Z et al (2020), "The effect of smoking on residual platelet reactivity to clopidogrel: a systematic review and meta-analysis", Platelets 31(1), pp 3-14 98 Ma M et al (2019), "Effect of loading dose of atorvastatin therapy prior to percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis of six randomized controlled trials", Drug Des Devel Ther 13, pp 1233-1240 99 Mangels D R et al (2018), "Contemporary Antiplatelet Pharmacotherapy in the Management of Acute Coronary Syndromes", Curr Treat Options Cardiovasc Med 20(2), pp 17 100 Matetzky S et al (2004), "Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction", Circulation 109(25), pp 3171-5 101 Mayo O (2008), "A century of Hardy-Weinberg equilibrium", Twin Res Hum Genet 11(3), pp 249-56 102 Mega J L et al (2009), "Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel", New England Journal of Medicine 360(4), pp 354-362 103 Mega J L et al (2011), "Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease", JAMA 306(20), pp 2221-8 104 Mehta S R et al (2010), "Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes", N Engl J Med 363(10), pp 930-42 105 Moi S H et al (2018), "Cumulative receiver operating characteristics for analyzing interaction between tissue visfatin and clinicopathologic factors in breast cancer progression", Cancer Cell Int 18, pp 19 106 Mu Y., See I and Edwards J R (2019), "Bayesian model averaging: improved variable selection for matched case-control studies", Epidemiol Biostat Public Health 16(2) 107 Myrand S P et al (2008), "Pharmacokinetics/genotype associations for major cytochrome P450 enzymes in native and first- and third-generation Japanese populations: comparison with Korean, Chinese, and Caucasian populations", Clin Pharmacol Ther 84(3), pp 347-61 108 Notarangelo F M et al (2018), "Pharmacogenomic Approach to Selecting Antiplatelet Therapy in Patients With Acute Coronary Syndromes: The PHARMCLO Trial", J Am Coll Cardiol 71(17), pp 1869-1877 109 Oh I Y et al (2012), "Association of cytochrome P450 2C19* polymorphism with clopidogrel response variability and cardiovascular events in Koreans treated with drug-eluting stents", Heart 98(2), pp 139-144 110 Olivier C B et al (2016), "Platelet reactivity after administration of third generation P2Y12-antagonists does not depend on body weight in contrast to clopidogrel", J Thromb Thrombolysis 42(1), pp 84-9 111 Ono T et al (2011), "Determination of cut-off levels for on-clopidogrel platelet aggregation based on functional CYP2C19 gene variants in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention", Thromb Res 128(6), pp e130-6 112 Ortega F B., Lavie C J and Blair S N (2016), "Obesity and Cardiovascular Disease", Circ Res 118(11), pp 1752-70 113 Pang J et al (2019), "Efficacy and safety of clopidogrel only vs clopidogrel added proton pump inhibitors in the treatment of patients with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention: A systematic review and metaanalysis", Int J Cardiol Heart Vasc 23, pp 100317 114 Pang Y S et al (2004), "Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C19 in healthy Malaysian subjects", Br J Clin Pharmacol 58(3), pp 332-5 115 Park M W et al (2016), "Evaluation of the incremental prognostic value of the combination of CYP2C19 poor metabolizer status and ABCB1 3435 TT polymorphism over conventional risk factors for cardiovascular events after drug-eluting stent implantation in East Asians", Genet Med 18(8), pp 833-41 116 Patti G et al (2005), "Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study", Circulation 111(16), pp 2099-106 117 Patti G et al (2020), "The Role of Clopidogrel in 2020: A Reappraisal", Cardiovasc Ther 2020, pp 8703627 118 Patti G et al (2007), "Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial", J Am Coll Cardiol 49(12), pp 1272-8 119 Patrono C et al (2017), "Antiplatelet Agents for the Treatment and Prevention of Coronary Atherothrombosis", J Am Coll Cardiol 70(14), pp 1760-1776 120 Preissner S C et al (2013), "Polymorphic cytochrome P450 enzymes (CYPs) and their role in personalized therapy", PLoS One 8(12), pp e82562 121 Przespolewski E R et al (2018), "Evaluating the Effect of Six Proton Pump Inhibitors on the Antiplatelet Effects of Clopidogrel", J Stroke Cerebrovasc Dis 27(6), pp 1582-1589 122 Pharmacogene Variation Consortium (2020), CYP2C19, Access date 18/4/2020, web https://www.pharmvar.org/gene/CYP2C19 123 Reavey-Cantwell J F et al (2009), "Factors associated with aspirin resistance in patients premedicated with aspirin and clopidogrel for endovascular neurosurgery", Neurosurgery 64(5), pp 890-5; discussion 895-6 124 Reed G W et al (2017), "Influence of smoking on the antiplatelet effect of clopidogrel differs according to clopidogrel dose: Insights from the GRAVITAS trial", Catheter Cardiovasc Interv 89(2), pp 190-198 125 Rettie A E and Thummel K E (2014), "Cytochrome P450 Polymorphisms of Clinical Importance", In Hiroshi Yamazaki, Eds., Fifty Years of Cytochrome P450 Research, Springer, Japan, pp 371-401 126 Richardson A J et al (2006), "Blood storage at degrees C-factors involved in DNA yield and quality", J Lab Clin Med 147(6), pp 290-4 127 Roffi M et al (2015), "2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC)", Eur Heart J 128 S.p.A Chiesi Farmaceutici (2020), KENGREAL® (cangrelor) for injection, for intravenous use, Access date 16/5/2020, web https://resources.chiesiusa.com/Kengreal/KENGREAL_US_PI.pdf 129 Sabatine M S et al (2005), "Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation", N Engl J Med 352(12), pp 1179-89 130 Sakr H I et al (2016), "Prevalence and risk factors of clopidogrel non-response among Saudi patients undergoing coronary angiography", Saudi Med J 37(2), pp 166-72 131 Sanofi-Aventis (2019), PLAVIX product monograph, Access date 16/8/2019, web http://products.sanofi.ca/en/plavix.pdf 132 Sanger F and Coulson A R (1975), "A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase", J Mol Biol 94(3), pp 4418 133 Sangkuhl K., Klein T E and Altman R B (2010), "Clopidogrel pathway", Pharmacogenet Genomics 20(7), pp 463-5 134 Scott S A et al (2013), "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update", Clin Pharmacol Ther 94(3), pp 317-23 135 Serbin M A., Guzauskas G F and Veenstra D L (2016), "Clopidogrel-Proton Pump Inhibitor Drug-Drug Interaction and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among PCI-Treated ACS Patients: A Meta-analysis", J Manag Care Spec Pharm 22(8), pp 939-47 136 Shen D L et al (2016), "Clinical Value of CYP2C19 Genetic Testing for Guiding the Antiplatelet Therapy in a Chinese Population", J Cardiovasc Pharmacol 67(3), pp 232-6 137 Siasos G et al (2017), "Genotyping, Platelet Activation, and Cardiovascular Outcome in Patients after Percutaneous Coronary Intervention: Two Pieces of the Puzzle of Clopidogrel Resistance", Cardiology 137(2), pp 104-113 138 Sibbing D et al (2019), "Updated Expert Consensus Statement on Platelet Function and Genetic Testing for Guiding P2Y(12) Receptor Inhibitor Treatment in Percutaneous Coronary Intervention", JACC Cardiovasc Interv 12(16), pp 1521-1537 139 Sibbing D and Gross L (2016), "Smoking and Clopidogrel Response Revisited: Hemoglobin Levels Explaining the Smoker's Paradox", JACC Cardiovasc Interv 9(16), pp 1691-3 140 Sibbing D et al (2018), "Age and outcomes following guided de-escalation of antiplatelet treatment in acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention: results from the randomized TROPICALACS trial", Eur Heart J 39(29), pp 2749-2758 141 Sibbing D polymorphism et al and (2009), stent "Cytochrome thrombosis P450 following 2C19 loss-of-function percutaneous coronary intervention", Eur Heart J 30(8), pp 916-922 142 Sipeky C et al (2013), "High prevalence of CYP2C19*2 allele in Roma samples: study on Roma and Hungarian population samples with review of the literature", Mol Biol Rep 40(8), pp 4727-35 143 Song B L et al (2018), "Effects of CYP2C19 Genetic Polymorphisms on the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Clopidogrel and Its Active Metabolite in Healthy Chinese Subjects", Clin Ther 40(7), pp 1170-1178 144 Song C et al (2019), "Association between smoking and in-hospital mortality in patients with acute myocardial infarction: results from a prospective, multicentre, observational study in China", BMJ Open 9(8), pp e030252 145 Statista GmbH Sanofi's selected top pharmaceutical products based on revenue in 2017 and 2018, Access date 20-10-2019, web https://www.statista.com/statistics/266506/sanofi-top-pharmaceutical-products/ 146 Statista GmbH Top products of AstraZeneca based on revenue from 2015 to 2018, Access date 20-10-2019, web https://www.statista.com/statistics/267807/astrazeneca-top-products-based-onrevenue/ 147 Stegnar M., Knezevic A and Bozic-Mijovski M (2010), "The effect of preanalytical variables on light transmittance aggregometry in citrated platelet-rich plasma from healthy subjects", Clin Chem Lab Med 48(10), pp 1463-5 148 Stone G W et al (2013), "Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study", Lancet 382(9892), pp 614-23 149 Su Q et al (2019), "Association of CYP2C19 Polymorphism with Clopidogrel Resistance in Patients with Acute Coronary Syndrome in China", Med Sci Monit 25, pp 7138-7148 150 Tabata N et al (2016), "Patients with both CYP2C19 loss-of-function allele and peripheral endothelial dysfunction are significantly correlated with adverse cardiovascular events following coronary stent implantation", J Cardiol 67(1), pp 104-9 151 Tang Y D et al (2018), "Randomized Comparisons of Double-Dose Clopidogrel or Adjunctive Cilostazol Versus Standard Dual Antiplatelet in Patients With High Posttreatment Platelet Reactivity: Results of the CREATIVE Trial", Circulation 137(21), pp 2231-2245 152 Tassaneeyakul W et al (2002), "Analysis of the CYP2C19 polymorphism in a North-eastern Thai population", Pharmacogenetics 12(3), pp 221-5 153 Timmis A et al (2018), "European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2017", Eur Heart J 39(7), pp 508-579 154 US-FDA (2019), Clopidogrel bisulfate- clopidogrel tablet, film coated, Access date 16/3/2020, web https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a9a3c560-24084dd0-9f83-ee3e3a549c7b 155 Valenti R et al (2015), "Residual platelet reactivity to predict long-term clinical outcomes after clopidogrel loading in patients with acute coronary syndromes: comparison of different cutoff values by light transmission aggregometry from the responsiveness to clopidogrel and stent thrombosis 2-acute coronary syndrome (RECLOSE 2-ACS) study", J Thromb Thrombolysis 40(1), pp 76-82 156 Valgimigli M et al (2018), "2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)", Eur Heart J 39(3), pp 213-260 157 Veiga M I et al (2009), "Pharmacogenomics of CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 and MDR1 in Vietnam", Eur J Clin Pharmacol 65(4), pp 355-63 158 Wallentin L et al (2010), "Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial", The Lancet 376(9749), pp 1320-1328 159 Xi Z et al (2017), "CYP2C19 genotype and adverse cardiovascular outcomes after stent implantation in clopidogrel-treated Asian populations: A systematic review and meta-analysis", Platelets 30(2), pp 229-240 160 Xiang Q et al (2019), "Progress in the development of antiplatelet agents: Focus on the targeted molecular pathway from bench to clinic", Pharmacol Ther 203, pp 107393 161 Xuhong Y et al (2019), "A PCR-lateral flow assay system based on gold magnetic nanoparticles for CYP2C19 genotyping and its clinical applications", Artif Cells Nanomed Biotechnol 47(1), pp 636-643 162 Yamada S et al (2001), "Genetic differences in CYP2C19 single nucleotide polymorphisms among four Asian populations", J Gastroenterol 36(10), pp 669-72 163 Yusuf S et al (2001), "Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation", N Engl J Med 345(7), pp 494-502 164 Zhang L et al (2013), "Genetic determinants of high on-treatment platelet reactivity in clopidogrel treated Chinese patients", Thromb Res 132(1), pp 8187 165 Zhang L et al (2015), "Effect of high-dose clopidogrel according to CYP2C19*2 genotype in patients undergoing percutaneous coronary intervention- a systematic review and meta-analysis", Thromb Res 135(3), pp 449-58 166 Zhang M et al (2016), "Cigarette smoking might weaken the prognostic significance of cytochrome P450 2C19*2 polymorphism in acute myocardial infarction patients", J Cell Mol Med 20(7), pp 1247-54 167 Zhong Z et al (2018), "Effect of cytochrome P450 2C19 polymorphism on adverse cardiovascular events after drug-eluting stent implantation in a large Hakka population with acute coronary syndrome receiving clopidogrel in southern China", Eur J Clin Pharmacol 74(4), pp 423-431 168 Zhou Y et al (2017), "Individualized dual antiplatelet therapy based on platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized controlled trials", BMC Cardiovasc Disord 17(1), pp 157 169 Kawano K., Yoshino H and Aoki N (2002), "Shear- Induced Platelet Aggregation Increases in Patients with Proximal and Severe Coronary Artery Stenosis", Clin Cardiol 25, pp 154-160 170 Sacco R.L., Kasner S.E and Broderick J.P (2013), "An updated definition of stroke for the 21st century: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.", Stroke 44(7), pp 2064-2089 171 Thygesen K., Alpert J.S and Jaffe A.S (2012), "ESC/ ACCF/ AHA/ WHF/ Expert Consensus Document: Third Universal Definition of Myocardial Infartion", Circulation 126(16), pp 2020-2035