Biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng với phác đồ 9 tháng tổng quan hệ thống và bước đầu theo dõi độ an toàn thông qua chương trình giám sát an toàn thuốc chủ động (adsm

BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ TÙNG LÊ BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG VỚI PHÁC ĐỒ THÁNG: TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ BƯỚC ĐẦU THEO DÕI THƠNG QUA CHƯƠNG TRÌNH GIÁM SÁT AN TỒN THUỐC CHỦ ĐỘNG (aDSM) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MÃ SINH VIÊN: 1401354 BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG VỚI PHÁC ĐỒ THÁNG: TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ BƯỚC ĐẦU THEO DÕI THƠNG QUA CHƯƠNG TRÌNH GIÁM SÁT AN TỒN THUỐC CHỦ ĐỘNG (aDSM) KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Vũ Đình Hịa ThS Cao Thị Thu Huyền Nơi thực hiện: Trung tâm ADR & DI Quốc gia Chương trình Chống lao Quốc gia HÀ NỘI – 2019 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN NGUYỄN THỊ TÙNG LÊ LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, muốn bày tỏ lỏng biết ơn sâu sắc đến TS Vũ Đình Hịa - Giảng viên mơn Dược lâm sàng, Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia giúp đỡ, tận tình bảo tơi thời gian thực khóa luận Thầy dạy bảo, theo Tơi xin tỏ lòng biết ơn đến ThS Cao Thị Thu Huyền - Chuyên viên Trung tâm ADR & DI Quốc gia, người dìu dắt tơi bước đường đường nghiên cứu khoa học Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hồng Anh - Giảng viên mơn Dược lực, Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia Thầy người định hướng cho từ ngày đầu thực khóa luận Tơi xin cảm ơn PGS.TS Nguyễn Viết Nhung – Giám đốc Chương trình Chống lao Quốc gia, cán chương trình cán y tế sở điều trị phối hợp chặt chẽ để triển khai hoạt động aDSM Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Bảo Ngọc - Bệnh viện Phổi Trung ương, ThS Dương Khánh Linh - Bộ mơn Dược lâm sàng, DS Nguyễn Hồng Anh - Trung tâm ADR & DI Quốc gia cho lời khuyên quý báu Cuối cùng, cho phép tơi bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết ln bên suốt quãng thời gian đại học, nguồn động viên tinh thần q giá giúp tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2019 Sinh viên Nguyễn Thị Tùng Lê Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN dõi động viên tơi trình nghiên cứu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN Đại cương lao kháng thuốc 1.1.1 Khái niệm bệnh lao lao kháng thuốc 1.1.2 Tình hình dịch tễ bệnh lao đa kháng 1.2.1 Các phác đồ điều trị lao đa kháng trước phác đồ điều trị lao chuẩn ngắn hạn 1.2.2 Các biến cố bất lợi điển hình điều trị lao đa kháng 1.2.3 Hướng xử trí biến cố bất lợi 10 Cảnh giác Dược Chương trình chống Lao Quốc gia 13 1.3.1 Các khái niệm Cảnh giác Dược 13 1.3.2 Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược chương trình chống Lao Quốc gia 14 1.3.3 Hoạt động Cảnh giác Dược Chương trình Chống Lao quốc gia Việt Nam 17 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 Tổng quan hệ thống biến cố bất lợi điều trị lao đa kháng phác đồ chuẩn ngắn hạn 19 2.1.1 Nguồn liệu 19 2.1.2 Chiến lược tìm kiếm 19 2.1.3 Quy trình lựa chọn nghiên cứu 20 2.1.4 Chiết xuất liệu 21 Theo dõi biến cố bất lợi thông qua chương trình theo dõi giám sát tích cực aDSM 21 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 22 2.2.3 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu 22 2.2.5 Chỉ tiêu phân tích biến cố bất lợi 24 2.2.6 Nội dung nghiên cứu 25 2.2.7 Phương pháp xử lý số liệu 26 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Các phác đồ điều trị lao đa kháng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 Tổng quan hệ thống biến cố bất lợi điều trị lao đa kháng 27 3.1.1 Quy trình lựa chọn nghiên cứu 27 3.1.2 Kết tổng hợp 28 3.1.3 Tổng quan hệ thống biến cố bất lợi điều trị lao đa kháng phác đồ chuẩn ngắn hạn 29 ngắn hạn thơng qua chương trình theo dõi tích cực (aDSM) 35 3.2.1 Kết thu nhận báo cáo 35 3.2.2 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 38 3.2.3 Đặc điểm biến cố bất lợi bệnh nhân điều trị lao đa kháng phác đồ chuẩn ngắn hạn tháng 39 BÀN LUẬN 45 Tổng quan hệ thống biến cố bất lợi ghi nhận phác đồ chuẩn ngắn 46 Đặc điểm nghiên cứu tỷ lệ ghi nhận biến cố bất lợi phác đồ chuẩn ngắn hạn Việt Nam 48 4.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 48 4.2.2 Tỷ lệ ghi nhận biến cố bất lợi 49 4.2.3 Đặc điểm số biến cố bất lợi điển hình 52 Ưu điểm hạn chế đề tài 53 4.3.1 Tổng quan hệ thống biến cố bất lợi điều trị lao đa kháng phác đồ ngắn hạn 53 4.3.2 Ưu điểm hạn chế nghiên cứu chương trình aDSM 53 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Kết theo dõi biến cố bất lợi điều trị MDR – TB phác đồ chuẩn ADR Phản ứng có hại thuốc (Adverse drug reaction) Trung tâm ADR & DI Quốc gia Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc theo dõi phản ứng có hại thuốc aDSM Chương trình theo dõi xử trí an tồn thuốc chủ động (active tuberculosis drug – safety monitoring and management AE Biến cố bất lợi (Adverse event) ALT Alanin amino transferase Bdq Bedaquillin CEM Theo dõi biến cố tập (Cohort event monitoring) Cm Capreomycin Cfz Clofazimin Clr Clarithromycin Cs Cycloserin CTCLQG Chương trình Chống Lao Quốc gia DI Thơng tin thuốc (Drug information) Dlm Delanamid FDA Cục quản lý thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (The Food and Drug Administration) E Ethambutol Eto Ethionamid GFR Mức lọc cầu thận (Glomerular filtration rate) Gfx Gatifloxacin H Isoniazid HIV Virus gây suy giảm miễn dịch người (Human immunodeficiency virus Km Kanamycin Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Lactate dehydrogenase Lfx Levofloxacin Lzd Linezolid MCV Thể tích trung bình hồng cầu (Mean Corpuscular Volume) MDR – TB Lao đa kháng (Multidrug resistant tuberculosis) Mfx Moxifloxacin PAS Acid para – aminosalicylic Pto Prothionamid Pre XDR - TB Lao tiền siêu kháng (Pre - extensively drug-resistant tuberculosis) R Rifampicin RR - TB Lao kháng rifampicin (Rifampicin - Resistant Tuberculosis) S Streptomycin SAE Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event) SR Báo cáo tự nguyện (Spontaneous reporting) SOC Hệ quan chịu ảnh hưởng (System Organ Class) T Thioacetazol TSH Hormon kích thích tuyến giáp (Thyroid-stimulating hormone) TSR Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted Spontaneous Reporting) XDR - TB Lao siêu kháng (Extensively drug-resistant tuberculosis) WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) Z Pyrazinamid Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN LDH DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Dịch tễ bệnh lao Việt Nam theo báo cáo WHO 2018 [37] Bảng 1.2 Các thuốc điều trị MDR – TB theo WHO (2016)[42] Bảng 1.3 Biến cố bất lợi nghiêm trọng bệnh nhân MDR – TB [7] Bảng 1.4 Hướng xử trí biến cố bất lợi [1], [46] 10 Bảng 3.1 Đặc điểm chung nghiên cứu tổng quan hệ thống 30 Bảng 3.3 Tỷ lệ AE/SAE thường gặp hệ gan mật 32 Bảng 3.4 Tỷ lệ biến cố bất lợi hệ thận – tiết niệu 33 Bảng 3.5 Tỷ lệ biến cố bất lợi thính giác 34 Bảng 3.6 Tỷ lệ biến cố bất lợi thị giác 34 Bảng 3.7 Tỷ lệ biến cố bất lợi hệ tim mạch 35 Bảng 3.8 Số lượng báo cáo nghiên cứu phân loại theo sở điều trị 36 Bảng 3.9 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 38 Bảng 3.10 Tình trạng lâm sàng bệnh mắc kèm trước điều trị 39 Bảng 3.11 Phân loại biến cố bất lợi xuất nghiên cứu 40 Bảng 3.12 Phân loại bệnh nhân theo mức độ nặng biến cố 40 Bảng 3.13 Mức độ nghiêm trọng biến cố 41 Bảng 3.14 Xử trí biến cố bất lợi 42 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Bảng 3.2 Tỷ lệ xuất AE phân loại theo hệ quan chịu ảnh hưởng 31 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Mối liên hệ phương pháp cảnh giác Dược 17 Hình 3.1 Quy trình lựa chọn nghiên cứu để đưa vào tổng quan hệ thống 28 Hình 3.2 Số lượng bệnh nhân theo dõi ghi nhận biến cố bất lợi chương trình aDSM 37 Hình 3.3 Phân loại biến cố rối loạn hệ gan mật theo mức độ nặng 43 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Hình 3.4 Xác suất tích lũy gặp biến cố hệ gan mật 44 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao, đặc biệt lao đa kháng (MDR – TB) trở thành mối đe dọa nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng Theo Tổ chức Y tế giới (WHO), ước tính có 558 000 ca mắc MDR – TB năm Việt Nam nằm nhóm 30 quốc gia có gánh nặng lao đa kháng cao giới, xếp thứ 16/30 quốc gia có số lượng bệnh nhân MDR – TB nhiều [40] (lao đa kháng MDR – TB) ngày khan Các phác đồ điều trị truyền thống khuyến cáo khơng có hiệu cao, ước tính khoảng nửa số bệnh nhân điều trị thành cơng tồn cầu Ngồi ra, thời gian điều trị dài độc tính thuốc yếu tố ảnh hưởng đến thất bại điều trị bệnh nhân Bệnh nhân không chữa khỏi tử vong chuyển thành bệnh mạn tính từ tiếp tục lây lan chủng Mycobacterium tuberculosis kháng thuốc cộng đồng [14] Trong bối cảnh đó, thuốc lao phác đồ nghiên cứu để nâng cao hiệu điều trị lao kháng thuốc Vào năm 2012, Cơ quan Quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho bedaquillin điều trị MDR – TB người lớn nghiên cứu dừng lại pha IIb [13] Vào cuối năm 2013, quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) chấp thuận sử dụng delamanid điều trị MDR – TB [47] Năm 2016, Tổ chức Y tế giới (WHO) đưa khuyến cáo sử dụng phác đồ điều trị ngắn hạn (9 – 12 tháng) điều trị MDR – TB thay cho phác đồ cổ điển trước (20 – 24 tháng) [42] Một điều kiện để sử dụng phác đồ loại thuốc cần thực chương trình Cảnh giác Dược tích cực (active pharmacovigilance) Do số quốc gia khơng có khả để thực chương trình Cảnh giác Dược này, nhà chức trách lo ngại việc giới thiệu thuốc phác đồ phải trì hỗn tạm ngừng [43] Trong bối cảnh đó, Hội nghị chương trình phịng chống lao toàn cầu diễn Geneva, Thụy Sỹ vào tháng 7/2015 nhằm thảo luận yêu cầu cần thiết để tiến hành chương trình Cảnh giác Dược tích cực quản lý ADR sử dụng phác đồ chống lao mới/ thuốc [43] Trong đó, chương trình theo dõi tích cực aDSM giới thiệu với mục đích Năm 2017, Việt Nam, Chương trình Chống lao Quốc gia (CTCLQG) phối hợp Trung tâm DI & ADR Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Các loại thuốc có hiệu để điều trị chủng kháng isoniazid rifampicin Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN bPHỤ LỤC TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ADR (THANG WHO) Quan hệ nhân Tiêu chuẩn đánh giá Chắc chắn Không thể giải thích tình trạng bệnh lý người bệnh thuốc sử dụng đồng thời với thuốc nghi ngờ, Ngừng sử dụng thuốc biểu phản ứng cải thiện Phản ứng tác dụng bất lợi đặc trưng biết đến thuốc (có chế dược lý rõ ràng) Tái sử dụng thuốc ( có thể) cho phản ứng lặp lại cách tương tự Phản ứng mơ tả có mối liên hệ hợp lý với thời gian sử dụng thuốc, Có khả Nguyên nhân gây phản ứng không chắn bệnh lý người bệnh thuốc sử dụng đồng thời, Ngừng sử dụng thuốc biểu phản ứng cải thiện, Khơng cần thiết phải có thơng tin tái sử dụng thuốc Phản ứng mô tả có mối liên hệ hợp lý với thời gian sử dụng thuốc Có thể Có thể giải thích ngun nhân xảy phản ứng tình trạng bệnh lý người bệnh thuốc sử dụng đồng thời Thông tin việc ngừng sử dụng thuốc thiếu không rõ ràng Không chắn Phản ứng mơ tả có mối liên hệ khơng rõ ràng với thời gian sử dụng thuốc ( nguyên nhân thuốc nghi ngờ không chắn) Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Phản ứng mơ tả (biểu lâm sàng cận lâm sàng bất thường) có mối liên hệ chặt chẽ với thời gian sử dụng thuốc nghi ngờ Có thể giải thích ngun nhân xảy phản ứng tình trạng bệnh lý người bệnh thuốc sử dụng đồng thời Khơng có mối quan hệ khơng thể phân loại Báo cáo đưa phản ứng nghi ngờ phản ứng có hại thuốc; khơng thể đánh giá thơng tin khơng đầy đủ khơng thống nhất; thu thập thêm thông tin bổ sung xác thực lại liệu Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Phản ứng bất thường xảy ra, cần thêm thơng tin để đánh Có điều kiện giá, hoặc chưa phân loại Những liệu bổ sung đánh giá PHỤ LỤC Phác đồ điều trị Thời gian điều Tỷ lệ Tỷ lệ mắc BN gặp Flouro trị trung nam giới HIV AE quinol Liều H bình (%) (%) (%) one (tháng) TB Mfx 59,7 33,6 48,2a cao BN gặp SAE/AE quan tâm (%) Nghiên cứu Cỡ mẫu Địa điểm Năm thực 2019 A.Nunn 282 Nam Phi 7/2012 – 6/2015 2017 Trebucq 1006 nước châu Phi 1/2013 – 3/2015 Mfx Cao 66,3 19,9 89,2 N/A 2015 C.Kuaban 150 Cameroon 5/2008 - 12/2008 Gfx TB 12 51,3 20 N/A N/A 2014 Piubello 65 Niger 7/2008 – 12/2010 Gfx TB – cao 12 81,5 1,7 63 N/A 2010Van Deun 206 Bangladesh 5/1997 – 12/2007 Gfx Cao 74,5 - 47,5 N/A S Blankley* 64 Swaziland 2011 – 2016 N/A N/A N/A - - N/A N/A Souleymane* 67 Niger 1/2014 – 10/2015 N/A N/A 85,1 4,5 62,7 N/A Souleymane* 122 Niger 7/2008 – 10/2013 Gfx TB – cao 82,8 5,2 66,4 N/A Makhmudova* 75 Tajikistan 12/2016 - 12/2017 N/A N/A N/A - - N/A 10 Lister* 21 Uzbekistan 2013 - 2017 Mfx N/A N/A - - N/A 4,7 21 1006 - 1997 - 2017 Gfx, Mfx TB, cao - 12 71,6 14,2 48,2 – 89,2 – 32,3 Tổng *: nghiên cứu công bố hội nghị 32,3 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NGHIÊN CỨU TRONG TỔNG QUAN HỆ THÔNG PHỤ LỤC KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MỐI QUAN HỆ NHÂN QUẢ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG NGHIÊN CỨU ADR cần quan tâm Tăng đường huyết Tên thuốc Mức độ nghi ngờ Pto Có thể Có khả Có thể Chắc chắn Có khả Z Có khả Lfx/Pto/Cfz/E/H Có thể Có thể 20 Có khả Có thể 18 Có khả Có thể Có khả 19 Có thể 18 Có khả Có thể 18 Có khả Có thể 18 Có khả Có thể Có khả 11 Có thể Hạ Kali máu Km Tăng acid uric máu Số ca Z Vàng da Emb Inh Pza Viêm gan cấp Cfz Lfx Pto Emb Tăng men gan Inh Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN ST T Có khả Có thể Có khả 12 Có thể 13 Có thể Có khả Có thể Có khả Z Chắc chắn Z Có khả Lfx/Pto Có thể Z Cfz Pto Đau khớp Nơn/buồn nơn Km/Lfx/Pto/Cfz/E/H/Z Có thể 10 Mệt mỏi Km/Lfx/Pto/Cfz/E/H/Z Có khả 11 Chán ăn Km/Lfx/Pto/Cfz/E/H/Z Có khả 12 Suy kiệt Km/Lfx/Pto/Cfz/E/H/Z Có khả Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Lfx PHỤ LỤC Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN SỐ LƯỢNG BÁO CÁO MẪU HÀNG THÁNG (GHI NHẬN TRÊN TẤT CẢ CÁC PHÁC ĐỒ) TỪ THÁNG 1/2018 ĐẾN THÁNG 3/2019 PHỤ LỤC QUY ƯỚC XÁC ĐỊNH BIẾN CỐ BẤT LỢI STT Xác định biến cố bất lợi AE Các trường hợp nôn/buồn nôn Loại trừ trường hợp xác Nôn/buồn nôn định rõ nguyên nhân viêm gan, rối loạn tiền đình, xuất huyết tiêu hóa (nơn máu) Chán ăn Đau khớp Chán ăn, lười biếng, ăn không ngon không kèm theo triệu chứng khác Các trường hợp đau khớp Loại trừ trường hợp xác định rõ nguyên nhân lao xương khớp, viêm khớp dạng thấp Điếc nghe so với trước khởi đầu điều trị lao Rối loạn thính đa kháng thuốc khơng kèm theo triệu chứng khác có hoa giác/ tiền đình mắt, chóng mặt, ù tai, buồn nơn thăng có chẩn đốn bác sỹ lâm sàng Nhìn mờ giảm thị lực so với trước khởi đầu điều Rối loạn thị giác trị lao đa kháng thuốc trường hợp khó phân biệt màu sắc không kèm theo triệu chứng khác có chẩn đốn lâm sàng bác sỹ Hạ kali máu Nồng độ kali máu hạ