viêm gan mạn

VIÊM GAN MẠN ThS BS TRẦN THỊ KHÁNH TƯỜNG BM Nội ĐHYK PHẠM NGỌC THẠCH ĐỐI TƯNG : Sinh viên y3, CT3 THỜI GIAN : 2 tiết MỤC TIÊU 1 Nắm vững đònh nghóa viêm gan mạn 2 Kể được các nguyên nhân gây viêm gan mạn 3 Nắm được các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của viêm gan mạn. 4 Nắm được diễn tiến tự nhiên của VGSV B,C. 5 Nắm được các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của viêm gan tự miễn. 6 Nêu được 2 cơ chế gây tổn thương gan do thuốc 7 Biết phân biệt 3 biểu hiện tổn thương gan do thuốc. ĐẠI CƯƠNG Viêm gan mạn (VGM) là bệnh ở chủ mô gan do nhiều nguyên nhân khác nhau, mức độ viêm và hoại tử khác nhau keó dài ít nhất là 6 tháng. Dạng VGM nhẹ có thể không tiến triển hay tiến triển rất chậm, trong khi đó dạng nặng có thể tiến triển đến xơ gan. Nguyên nhân gây VGM thường gặp nhất là siêu vi B, C, rượu, thuốc và viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu. Biểu hiện lâm sàng của VGM đôi khi không có hay rất mơ hồ khó phát hiện. NGUYÊN NHÂN - VGM do HBV, HDV, HCV - VGM do rượu, thuốc và độc tố. - Viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu (non-alcoholic steatohepatitis NASH)thường gặp trên người đái tháo đường, béo phì, rối loạn lipit máu. - Viêm gan tự miễn - Các nguyên nhân khác : Bệnh Wison, Hemochromatosis (bệnh ứ sắt), bệnh gan do thiếu alpha 1 antitrypsin. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG  Rất biến thiên từ không có triệu chứng, cho đến đầy đủ các triệu chứng của suy tế bào gan , tăng áp lực tónh mạch cửa.  Triệu chứng thường gặp nhất là: - Mệt mỏi - Vàng da - Gan to, lách to.  Ngoài ra có thể gặp các triệu chứng ngoài gan như triệu chứng khớp, thận, đại tràng, thần kinh… tùy vào nguyên nhân. BIỂU HIỆN CẬN LÂM SÀNG 1. Xét nghiệm sinh hóa gan mật  ALT, AST: thường tăng dưới 10 lần (< 300UI/l)  Bilirubin : bình thường hay tăng.  Phosphatase kiềm, GGT có thể tăng, thường dưới 2 lần bình thường.  Protide, albumin máu giảm, Prothrobine time kéo dài nếu có suy gan. 2. Xét nghiệm chuyên biệt theo từng nguyên nhân  VGSV : dấu ấn huyết thanh như HBsAg, anti HCV  Viêm gan tự miễn : ANA, SMA, anti LKM1.  NASH : đường huyết đói, cholesterol, triglycerit.  Wilson : ceruloplasmin máu, đồng trong nước tiểu 24 giờ, xét nghiệm gien, đònh lượng đồng trong mẫu sinh thiết gan.  Hemochromatosis : Fe huyết thanh, Ferritin, TIBC, xét nghiệm gien. 3. Sinh thiết gan  Gợi ý nguyên nhân  Đánh giá mức độ viêm  Đánh giá giai đoạn xơ hóa  Xác đònh xơ gan  Đánh giá hiệu quả điều trò VIÊM GAN SIÊU VI MẠN 1. Biểu hiện lâm sàng và diễn tiến tự nhiên : Nguy cơ đưa đến mạn tính tùy thuộc vào tuổi và chức năng miễn dòch của bệnh nhân. Triệu chứng lâm sàng giới hạn từ không có triệu chứng hay chỉ có những triệu chứng không đặc hiệu (mệt mỏi, đau khớp ) cho đến các triệu chứng của xơ gan hay ung thư gan. Triệu chứng ngoài gan gồm : - Đau khớp ( thường gặp) - Viêm cầu thận (hiếm) - Viêm đa nút động mạch (hiếm) - Viêm mạch máu liên quan nhiễm HBV (hiếm) - Cryoglubinemia (hiếm) - Viêm màng ngoài tim (hiếm) - Viêm tụy cấp (hiếm) HBeAg tự mất khoảng 7-20% mỗi năm vì vậy HBeAg (+) sẽ giảm theo tuổi. Mất HBsAg ít gặp hơn khoảng 1-2 % mỗi năm. 15-20% phát triển xơ gan trong 5 năm Tăng nguy cơ ung thư tế bào gan lên 10 lần đối bệnh nhân nhiễm HBV mạn. 2. Xét nghiệm sinh hóa gan mật  Tăng ALT và AST: 1-5 lần bình thường. ALT thường > AST.  Tăng Bilirubin, hiếm khi > 200 micromol/L, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp.  GGT tăng 1-3 lầnbình thường .  Phosphatase kiềm < 2 lầnbình thường .  Prothrombin hiếm < 60%, khi diễn tiến sang xơ gan có thể giảm < 50%. 3. Dấu ấn huyết thanh : (xem thêm bài thăm dò hình thái và chức năng bộ máy tiêu hoá gan mật)  Chẩûn đoán nhiễm HBV mạn dựa vào HBsAg (+) trên 6 tháng.  Chẩûn đoán nhiễm HCV mạn : Anti HCV (+), HCV RNA (+) 4. Tiếp cận bệnh nhân nhiễm siêu vi B hay C mạn Hỏi bệnh sử và khám khám lâm sàng cẩn thận. Tiền sử gia đình về bệnh gan và HCC Xét nghiệm đánh giá bệnh gan, công thức máu. Xét nghiệm đánh giá sự nhân đôi HBV : HBeAg/ Anti HBe, HBV DNA Xét nghiệm tìm đồng nhiễm siêu vi khác : Anti HCV(đối với nhiễm HBV ), HBsAg ( đối với nhiễm HCV), Anti HDV (đối với nhiễm HBV ) và Anti HIV ở những người có nguy cơ. Xét nghiệm sàng lọc ung thư gan nguyên phát : Alpha FP , siêu âm gan Xem sét sinh thiết gan nếu cần thiết để đánh giá mức độ viêmvà giai đoạn xơ hóa. 5. Chỉ đònh điều trò VGSVB mạn : o Có bằng chứng tổn thương gan - Men gan ≥ 2 lần giới hạn trên bình thường (ULN) - Hoặc sinh thiết gan có mức đđộ viêm từ trung bình trở lên hoặc mức đđộ xơ hóa từ F2 trở lên (đđiểm METAVIR) o Có bằng chứng siêu vi đđang hoạt đđộng : - Thể HBeAg(+):HBV – DNA ≥10 5 / ml - Thể HBeAg(-) : HBV – DNA ≥ 10 4 / ml  VGSVC mạn : ALT ≥ 2 lần ULN, HCV RNA (+). VIÊM GAN TỰ MIỄN 1. Đònh nghóa Là tình trạng viêm gan tự diễn tiến không rõ nguyên do, được đặc trưng bởi viêm gan gian thùy ( interface hepatitis), tăng Gamaglobulin máu và tự kháng thể liên quan đến gan. 2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng : 8 đặc điểm Mệt mỏi là triệu chứng cơ năng thường gặp nhất (85%), sụt cân không thường gặp, ngứa nhiều là triệu chứng không gặp trong VG tự miễn, gợi ý bệnh gan khác. Gan to (78%), vàng da (69%) là triệu chứng thực thể thường gặp nhất. Tăng bilirubin máu thường gặp (83%), nhưng thường dưới 3 lần bình thường. Phosphatase kiềm thường tăng (81%), thường dưới 2 lần bình thường, tăng hơn 4 lần rất ít gặp nên tìm bệnh gan khác. Tăng gamaglobulin máu, IgG chiếm ưu thế. Thường đi kèm với những bệnh tự miễn khác (38%) và ảnh hưởng những cơ quan khác đặc biệt tuyến giáp. SMA, ANA, anti LKM 1 dương tính giúp chẩn đoán . Sinh thiết gan : - Viêm gan gian thùy, thâm nhiễm tế bào plasma đặc trưng cho bệnh. - Tổn thương ống mật, ứ mật là biểu hiện hiếm gặp do đó nên nghó đến bệnh khác nếu có tổn thương này. 3. Chẩn đoán theo hệ thống thang điểm quốc tế Yếu tố Điểm Yếu tố Điểm Nữ +2 Uống rượu < 25g/ngày > 60g/ngày +2 - 2 ALP/AST(ALT) >3 <1,5 - 2 +2 HLA DR3 hay DR4 +1 Gamaglobulin hay IgG > 2 lần bình thường 1,5-2 lần 1-1,4 lần +3 +2 +1 Kèm bệnh tự miễn khác Tự kháng thể liên quan bệnh gan khác +2 +2 ANA, SMA, anti LKM1 >1:80 1:80 1:40 <1:40 +3 +2 +1 0 Viêm gan gian thùy Thâm nhiễm plasmacell Rosettes Không có biểu hiện đặc trưng Có những thay đổi về ống mật Biểu hiện khác(nhiễm mỡ, u hạt) +3 +1 +1 - 5 - 3 - 3 AMA - 4 Dấu ấn huyết thanh của SV gây viêm gan (+) (-) - 3 +3 Đáp ứng điều tri hoàn toàn Tái phát +2 +3 Thuốc gây độc gan Có Không - 4 +1 Trước điều trò : Chẩn đoán xác đònh >16 Có thể 10-15 Sau điều trò : Chẩn đoán xác đònh >17 Có thể 12-17 4. Sơ lược điều trò 4.1 Chỉ đònh điều trò Tuyệt đối Tương đối Không Triệu chứng nhiều Nhẹ hay không có Nhẹ hay không có, AST<3 lần bình thường AST >10 lần bình thường AST<10 lần bình thường Gamaglobulin< 2lần Viêm gan khoảng cửa AST >5 lần bình thường Gamaglobulin > 2lần Xơ gan không hoạt (inactive cirrhosis)động Hoại tử bắt cầu Xơ gan mất bù không hoạt động với báng bụng kháng trò,bệnh não gan và/hoặc vỡ giãn TMTQ Hoại tử đa thùy 4.2 Thuốc : Prednisone đơn độc hay kết hợp với azathioprine VIÊM GAN DO THUỐC 1. Cơ chế tổn thương gan do thuốc 1.1. Độc gan nội tại ( intrinsic hepatotoxicity ) Tổn thương cấu trúc gan dẫn đến hoại tử tế bào gan qua trung gian chuyển hóa. Một số trường hợp có thể cản trở sự tiết mật dẫn đến ứ mật. Dạng tổn thương này hầu như luôn luôn liên quan đến liều lượng. Một số thuốc và độc tố gây tổn thương gan theo cơ chế này : Acetaminophen, Carbon tetrachloride, rượu. 1.2. Độc gan do phản ứng đặc dò (idiosyncratic hepatotoxicity) Tổn thương qua trung gian miễn dòch, do đó có thể kèm với các biểu hiện toàn thân như sốt, phát ban, tăng BC ái toan. Thường xuất hiện sau vài tuần nhạy cảm với thuốc. Dạng tổn thương này không tùy thuộc vào liều lượng.  Một số thuốc gây tổn thương gan theo cơ chế này : isoniazide, sulfonamide, halothane, valproic acide. 2. Các biểu hiện tổn thương gan do thuốc  Có 3 biểu hiện tổn thương gan do thuốc: ALT ALP ALT/ALP: Tổn thương tế bào gan ≥ 2lần Bình thường Cao (≥ 5) Tổn thương ứ mật Bình thường ≥ 2lần Thấp (≤ 2) Hỗn hợp ≥ 2lần ≥ 2lần 2-5 3. Một số đặc điểm giúp chẩn đđoán Hỏi chi tiết về tiền căn sử dụng thuốc, liều lượng, thời gian sử dụng. Viêm gan do thuốc có thể xảøy ra 5-90 ngày sau lần sử dụng đầu tiên. Khi ngưng thuốc, tổn thương hoại tử (biểu hiện bằng AST, ALT ) sẽ cải thiện trong vòng 2 tuần, tổn thương ứ mật hay hỗn hợp sẽ kéo dài hơn, có thể chưa cải thiện sau 4 tuần. Biểu hiện lâm sàng đầu tiên không chuyên biệt, thường biểu hiện triệu chứng toàn thân xảy ra sớm hơn so với vàng da. Những nguyên nhân khác phải được chẩn đoán loại trừ bằng lâm sàng, cận lâm sàng đặc biệt là kết quả giải phẫu bệnh. Lưu ý tổn thương gan do thuốc có thể chồng lên một bệnh gan có sẵn. Biểu hiện mô học không chuyên biệt gồm u hạt (granulomas), thâm nhiễm BC ái toan, giới hạn rõ giữa vùng hoại tử và nhu mô lành. Nếu biểu hiện mô học không phù hợp với bệnh gan nào khác nên xem xét đến nguyên nhân do thuốc. 4. Một số thuốc gây viêm gan CÁC RỐI LOẠN THUỐC CẤP • Viêm gan hoại tử cấp Minocycline, sulphonamide, troglitazone • HC Budd-Chiari Uống estrogen • HC ứ mật Amitryptiline,amoxicilline- clavulanide acide,captopril, carpamazepine, chlorpromazine,clarithomicin, estrogens, menbendazole, oxacillin, thiabendazole, tolbutamide, tamoxifen,trimethoprim- sulfamethoxazole. • Suy gan bùng phát Acetaminophen, bromfenac, fluconazole,ketoconazole,halothane,isoniazide, nitrofurantoin, Propylthiuracil, troglitazole, vaproic acid. • Tổn thương hỗn hợp : hoại tử và ứ mật Amitriptyline, Amox, Ampi, Captopril, Cimetidine, Ibuprofen, Ranitidine, Sulfonamides, Carbimazole, Chlopropamide, dicloxacillin, methimazole, naproxen, phenylbutazole, phenytoin, thioridazine, troglitazone MẠN • Viêm gan mạn Alpha-methyldopa, isoniazid, nitrofurantoin, oxyphenisatin. • Xơ gan Alcohol, alpha-methyldopa, methotrexate. TẠO U • Angiosarcoma Arsenic, vinyl chloride, thorotrast. • Carcinoma đường mật Throrotrast • Tăng sinh nốt khu trú Estrogen, thuốc ngừa thai uống. • Adenoma ở gan Estrogen, thuốc ngừa thai uống. • Ung thư tế bào gan Rượu, androgenic steroid SÁCH THAM KHẢO Mario Rizzetto and Fabien Zoulim. Viral hepatitis . Text book of Hepatology, 3 th edition, 2007. Thomas D. Schiano , Martin Black. Drug-induced and toxic liver disease. Handbook of Liver Disease, 2 th edition, 2004. Lorna M. Dove and Teresa L. Wright. Chronic viral hepatitis. Handbook of Liver Disease, 2 th edition, 2004. Albert J. Czaja. Autoimmune hepatitis. Handbook of Liver Disease, 2 th edition, 2004. Chronic hepatitis. Harrison’s Principle of Medicin, 17 th edition, 2008 . gây viêm gan mạn 3 Nắm được các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của viêm gan mạn. 4 Nắm được diễn tiến tự nhiên của VGSV B,C. 5 Nắm được các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của viêm gan. chế gây tổn thương gan do thuốc 7 Biết phân biệt 3 biểu hiện tổn thương gan do thuốc. ĐẠI CƯƠNG Viêm gan mạn (VGM) là bệnh ở chủ mô gan do nhiều nguyên nhân khác nhau, mức độ viêm và hoại tử khác. ≥ 10 4 / ml  VGSVC mạn : ALT ≥ 2 lần ULN, HCV RNA (+). VIÊM GAN TỰ MIỄN 1. Đònh nghóa Là tình trạng viêm gan tự diễn tiến không rõ nguyên do, được đặc trưng bởi viêm gan gian thùy ( interface