(Luận án tiến sĩ) nghiên cứu độc tính và tác dụng bảo vệ gan của sản phẩm vismisco trên thực nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ BÙI THỊ QUỲNH NHUNG NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG BẢO VỆ GAN CỦA SẢN PHẨM VISMISCO TRÊN THỰC NGHIỆM LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2023 i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ BÙI THỊ QUỲNH NHUNG NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG BẢO VỆ GAN CỦA SẢN PHẨM VISMISCO TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành : Dược lý độc chất Mã số : 9720118 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thị Vân Anh PGS.TS Nguyễn Trọng Thông HÀ NỘI - 2023 i LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận án này, tơi nhận hỗ trợ giúp đỡ nhiều Thầy Cô giáo, nhiều đồng nghiệp quan Nhân dịp này, tơi xin bày tỏ kính trọng lịng biết ơn sâu sắc mình: Lời cho tơi xin cảm ơn Ban Giám hiệu, phịng Quản lý Đào tạo Sau đại học, môn Dược lý trao cho niềm vinh dự, tự hào học viên nghiên cứu sinh trường Đại học Y Hà Nội Là nơi đào tạo tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập thực đề tài Xin trân trọng cảm ơn Tập thể cán Bộ môn Dược lý, Đại học Y Hà Nội ln hỗ trợ, tin tưởng, ủng hộ nhiệt tình giúp đỡ không thời gian thực luận án mà cịn cơng việc sống hàng ngày Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phịng Thanh tra khảo thí Đảm bảo chất lượng giáo dục, Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên tạo điều kiện cho tham gia học tập nghiên cứu suốt thời gian qua Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Phạm Thị Vân Anh, Trưởng Bộ môn Dược lý, Giám đốc Trung tâm Dược lý lâm sàng, Đại học Y Hà Nội, PGS.TS Nguyễn Trọng Thông, Nguyên Trưởng Bộ môn Dược lý, Nguyên Phụ trách Trung tâm Dược lý lâm sàng, Đại học Y Hà Nội - người Thầy trực tiếp giảng dạy, tận tình hướng dẫn truyền đạt cho kiến thức kinh nghiệm quý báu suốt trình học tập, nghiên cứu thực luận án Sự nhiệt huyết, quan tâm, động viên thầy cô động lực, hành trang giúp em bước tiếp đường tương lai i Em xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh, Ngun Phó Trưởng Bộ mơn Dược lý PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, Nguyên Trưởng phòng Quản lý Đào tạo Đại học, Ngun Phó Trưởng Bộ mơn Dược lý quan tâm, tận tình giúp đỡ em suốt trình học tập, nghiên cứu từ ngày đầu em học tập Bộ môn Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn vơ hạn tới cha mẹ, chồng, con, người thân bạn bè động viên, chia sẻ, giúp đỡ sát cánh bên tôi, tiếp thêm nghị lực dành cho điều kiện thuận lợi để yên tâm thực luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Bùi Thị Quỳnh Nhung i LỜI CAM ĐOAN Tôi Bùi Thị Quỳnh Nhung, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành: Dược lý Độc chất, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Phạm Thị Vân Anh PGS.TS Nguyễn Trọng Thơng Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Người viết cam đoan Bùi Thị Quỳnh Nhung i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT - ADR : Adverse Drug Reaction - AST : Aspartat aminotransferase - ALT : Alanin aminotransferase - ATP : Adenosine Triphosphate - CAT : Catalase - CCl4 : Carbon tetraclorid - DNA : Deoxyribonucleic acid - ECM : Extra cellular matrix (chất ngoại bào) - GSH : Glutathion - GR : Glutathion reductase - GPx : Glutathion peroxidase - LD50 : Lethal dose 50% (liều chết 50%) - MDA : Malonyl dialdehyd - NAD : Nicotinamid adenin dinucleotid - NAPQI : N-acetyl-p-benzoquinon imin - PAR : Paracetamol - SOD : Superoxide dismutase - TNF- α : Tumor necrosis factor - VGVR : Viên gan virus i MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về bệnh lý viêm gan, xơ gan 1.1.1 Cấu tạo và chức của gan 1.1.2 Nguyên nhân gây viêm gan 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh 1.1.4 Gan stress oxy hóa 11 1.1.5 Các dược liệu có tác dụng bảo vệ gan 17 1.2 Mơ hình nghiên cứu thuốc có tác dụng bảo vệ gan động vật thực nghiệm (in vivo) 22 1.2.1 Mơ hình gây tổn thương gan PAR 23 1.2.2 Mơ hình gây tổn thương gan CCl4 24 1.3 Các phương pháp đánh giá 26 1.3.1 Đánh giá hoạt tính chống oxy hóa 26 1.3.2 Đánh giá tình trạng hoại tử tế bào gan 27 1.3.3 Đánh giá chức bài tiết khử độc của gan 29 1.3.4 Đánh giá chức tổng hợp của gan 30 1.3.5 Khảo sát tình trạng viêm 31 1.3.6 Đánh giá đại thể, vi thể tổn thương gan tiêu mô bệnh học 31 1.4 Tổng quan về Vismisco 35 1.4.1 Thành phần 35 1.4.2 Giới thiệu dược liệu thành phần Vismisco 35 i 1.4.3 Một số nghiên cứu tác dụng bảo vệ gan của dược liệu thành phần Vismisco 39 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44 2.1 Nguyên liệu nghiên cứu 44 2.2 Đối tượng nghiên cứu 44 2.3 Hóa chất, thuốc, dụng cụ thiết bị phục vụ nghiên cứu 45 2.3.1 Hóa chất, thuốc dụng cụ phục vụ nghiên cứu 45 2.3.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 46 2.4 Phương pháp nghiên cứu 46 2.4.1 Nghiên cứu độc tính 46 2.4.2 Nghiên cứu tác dụng chống tổn thương gan cấp, chống viêm gan mạn, chống oxy hóa, chống viêm của Vismisco động vật thực nghiệm 48 2.5 Địa điểm nghiên cứu 58 2.6 Xử lý số liệu 58 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Nghiên cứu độc tính Vismisco thực nghiệm 59 3.1.1 Độc tính cấp của Vismisco theo đường uống chuột nhắt trắng 59 3.1.2 Độc tính bán trường diễn của Vismisco theo đường uống chuột cống trắng 59 3.2 Nghiên cứu tác dụng chống tổn thương gan cấp, chống viêm gan mạn, chống oxy hóa chống viêm Vismisco động vật thực nghiệm 71 3.2.1 Nghiên cứu tác dụng chống tổn thương gan cấp của Vismisco 71 3.2.2 Tác dụng chống viêm gan mạn chống oxy hóa của Vismisco 85 3.2.3 Nghiên cứu tác dụng chống viêm của Vismisco 96 CHƯƠNG BÀN LUẬN .100 4.1 Đợc tính Vismisco đợng vật thực nghiệm 100 4.1.1 Độc tính cấp của Vismisco theo đường uống chuột nhắt trắng 100 4.1.2 Độc tính bán trường diễn của Vismisco theo đường uống chuột cống trắng 103 i 4.2 Tác dụng chống tổn thương gan cấp, chống viêm gan mạn, chống oxy hóa chống viêm Vismisco động vật thực nghiệm 112 4.2.1 Tác dụng chống tổn thương gan cấp của Vismisco 112 4.2.2 Tác dụng chống viêm gan mạn chống oxy hóa của Vismisco chuột nhắt trắng 125 4.2.3 Tác dụng chống viêm của Vismisco động vật thực nghiệm 138 KẾT LUẬN 148 KIẾN NGHỊ 150 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO i DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tác dụng bảo vệ gan số dược liệu 18 Bảng 3.1 Mối tương quan liều dùng Vismisco tỉ lệ chuột chết 59 Bảng 3.2 Ảnh hưởng Vismisco đến trọng lượng chuột cống trắng 60 Bảng 3.3 Ảnh hưởng Vismisco đến hemoglobin hematocrit máu chuột cống trắng 61 Bảng 3.4 Ảnh hưởng Vismisco đến thể tích trung bình hồng cầu 61 Bảng 3.5 Ảnh hưởng Vismisco đến công thức bạch cầu 62 Bảng 3.6 Ảnh hưởng Vismisco đến số lượng tiểu cầu 63 Bảng 3.7 Ảnh hưởng Vismisco đến nồng độ bilirubin toàn phần 64 Bảng 3.8 Ảnh hưởng Vismisco đến hàm lượng Albumin 65 Bảng 3.9 Ảnh hưởng Vismisco đến nồng độ cholesterol toàn phần 65 Bảng 3.10 Ảnh hưởng Vismisco đến hàm lượng creatinin 66 Bảng 3.11 Ảnh hưởng Vismisco lên hoạt độ AST, ALT huyết chuột bị gây độc PAR 72 Bảng 3.12 Ảnh hưởng Vismisco lên hình ảnh mơ bệnh học gan chuột bị gây độc PAR 74 Bảng 3.13 Ảnh hưởng Vismisco lên trọng lượng chuột nhắt, lên hoạt độ AST, ALT huyết chuột sau ngày bị gây độc PAR 78 Bảng 3.14 Ảnh hưởng Vismisco lên trọng lượng chuột nhắt, lên hoạt độ AST, ALT huyết chuột sau ngày bị gây độc PAR 79 Bảng 3.15 Ảnh hưởng Vismisco lên hàm lượng MDA dịch đồng thể gan chuột nhắt bị gây độc PAR 80 Bảng 3.16 Ảnh hưởng Vismisco lên hình ảnh mô bệnh học gan chuột bị gây độc PAR 81 i common bile duct ligation World Journal of Gastroenterology, 11 (27), 4167-4172 55 Weber L.W., Boll M., Stampfl A (2003) Hepatotoxicity and mechanism action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model Crit Rev Toxicol, 33 (2), 105-136 56 Hai Nhung Truong, Hai Nam Nguyen, Thi Kim Nguyen Nguyen, Minh Huy Le, Huong Giang Tran, Nghia Huynh and Thanh Van Nguyen (2014) Establishment of a standardized mouse model of hepatic fibrosis for biomedical research Biomed Res Ther., (2): 43-49 57 Nhung Hai Truong, Nam Hai Nguyen, Trinh Van Le, Ngoc Bich Vu, Nghia Huynh, Thanh Van Nguyen, Huy Minh Le, Ngoc Kim Phan, and Phuc Van Pham (2016) Comparison of the Treatment Efficiency of Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation via Tail and Portal Veins in CCl4-Induced Mouse Liver Fibrosis Stem Cells International Volume, Article ID 5720413: 1-13 58 Đào Thị Vui, Trần Hồng Linh, Ngô Thanh Hoa cộng (2017) Triển khai mơ hình gây xơ gan thực nghiệm carbon tetrachloride đường uống áp dụng đánh giá tác dụng chế phẩm Vượng Can, Tạp chí Dược học, 490, 46-50 59 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2015) Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội 60 Tạ Thành Văn (2013) Hóa sinh lâm sàng bệnh gan-mật, Hóa sinh lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 180-192 61 Daniel S Pratt, Marshall M Kaplan (2008) Evaluation of Liver Function, Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Edition, (2), 1923-1926 62 William M Lee (2003) Drug - induced hepatotoxicity, Engl J Med, 349, 474-485 i 63 Bộ môn Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội (2020) Giải phẫu bệnh học Nhà xuất Y học, Hà Nội, 354-384 64 Bộ môn Giải phẫu bệnh, Đại học Y Phạm Ngọc Thạch (2014) Bài giảng lý thuyết giải phẫu bệnh học Nhà xuất Y học, Hà Nội, 189-201 65 Nguyễn Văn Hưng cộng (2018) Giải phẫu bệnh học, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 345-363 66 Lê Xuân Trường (2015) Hóa sinh lâm sàng, Nhà xuất Y học, Thành phố Hồ Chí Minh, 105-141 67 Trần Lưu Vân Hiền, Văn Quốc Hoa (2002) Tác dụng chống u thực nghiệm chuột nhắt trắng Flavonoid Vitexin, Tạp chí sinh lý học, (1), 52-58 68 Nguyễn Thị Hương (2012) Nghiên cứu thành phần hóa học vỏ hạt đậu xanh (Vigna radiata (L) Wilezeck, họ Đậu (Fabaceae) Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Trường Đại Dược Hà Nội 69 Nguyễn Đình Dũng, Nguyễn Thu Hằng, Nguyễn Duy Chí, Hứa Thùy Linh (2018) Khảo sát hàm lượng flavonoid vỏ hạt số giống đậu xanh phương pháp HPLC, Tạp chí Dược học, 503, 23-28 70 Nguyễn Đình Dũng, Nguyễn Thu Hằng, Phùng Thị Hoa (2018) Nghiên cứu đặc điểm hình thái, đặc điểm sinh trưởng, phát triển số giống đậu xanh định tính thành phần hóa học vỏ hạt đậu xanh, Tạp chí Dược học, 504, 19-26 71 Nobuhiko, Tachibana, Satoshi Wanezaki et al (2013) Intake of Mung Bean Protein Isolate Reduces Plasma Triglyceride Level in Rats, Functional Foods in Health and Disease, (9), 365-376 72 Trần Thúy (2006) Hồn thiện cơng nghệ sản xuất thuốc y học cổ truyền phục vụ cộng đồng, Báo cáo tổng kết dự án cấp Nhà nước 73 Lê Khánh Trai (1994) Đậu xanh thức ăn thông dụng, vị thuốc nhiệt giải độc, Tạp chí Dược học, (3), 12-14 i 74 Nguyễn Thị Hà, Nguyễn Thị Thu Huyền (2007) Nghiên cứu tác dụng đậu xanh toàn phần (Vigna radiata (L) Wilezeck) q trình peroxi hóa lipid in vitro in vivo Tạp chí nghiên cứu y học, 49 (3), 83-90 75 Nguyễn Bội Hương (2006) Tác dụng nhiệt chế phẩm Antioxidant - Vitexin bệnh nhân ung thư vú sau xạ trị, Tạp chí Nghiên cứu Y Dược học cổ truyền, 16, 19-23 76 Norlaily Mohd Ali et al (2013) Antioxidant and Hepatoprotective Effect of Aqueous Extract of Germinated and Fermented Mung Bean on Ethanol-Mediated Liver Damage, BioMed Research International, Hindawi Publishing Corporation, Article ID 693613, 77 M Nishanthy, M Vijey Aanandhi et al (2012) Evalution of in vitro antiinflammatory activity of methanolic leaf axtract of Vigna radiata (L.) Wilezeck, Nishanthy M, (2), 89-91 78 Closa D., Torres M et al (1997) Prostanoids and free radicals in CCl4induced hepatotoxicity in rats: Effect of astilbin, Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 56, 331-334 79 Xu Q., Wu FG et al (1999) Astilbin selectively induces dysfunction of liver-infiltrating cells - novel protection from liver damage, European Journal of Pharmacology, 377, 93-100 80 Wang J., Zhao Y., Xu Q (2004) Astilbin prevents concanavalin A-induced liver injury by reducing TNF-alpha production and T lymphocyte adhesion, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 56, 495- 502 81 Jiang JY., Xu Q (2003) Immunomodulatory activity of the aqueous extract from rhizome of Smilax glabra in the later phase of adjuvantinduced arthritis in rats, Journal of Ethnopharmacology, 85, 53-59 82 Mai Hương (2013) Nghiên cứu hoạt tính sinh học thành phần hóa học rễ Thổ phục linh Smilax Glabra Roxb Việt Nam, Luận văn thạc sỹ sinh học, Viện Hàn lâm khoa học công nghệ Việt Nam i 83 Zang Qing-Feng, Zhang Zhongrong, Cheung Hon-yeung (2009) Antioxydant activity of Rhizoma Smilacis glabrae Extracts and its key constituent-astilbin, Food Chemistry, 115, 297-303 84 Vijayalakshimi A and at all (2011) Antioxydant anticonvulsant activity of asstilbin, a flavonoid glycoside from Rhizome of Smilax China Linn J., Pharmacy Research, (3), 561-563 85 Aparna talukder et al (2013) Hypoglycaemic activity of Scoparia dulcis L in different solvent systems, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, (3), 330-332 86 Arasan Elayaraja, Sheikh Abdul Rahaman (2012) Evaluation of Antioxidant and in vitro Antioxidant Activity of Various Extracts of Scoparia dulcis L., J Pharm Sci & Res, (2), 1724-1727 87 Pratap Kumar Patra, Jitendra Debata, E Sravanthi Reddy and Himansu bhusan samal (2014) Antioxidant study of different extract of scoparia dulcis, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, (1), 600-603 88 Đỗ Trung Đàm (2014) Phương pháp xác định độc tính thuốc, Nhà xuất y học, Hà Nội, 184-215 89 Cục Khoa học Công nghệ Đào tạo - Bộ y tế (2015) Hướng dẫn thử nghiệm tiền lâm sàng lâm sàng thuốc đông y, thuốc từ dược liệu Ban hành kèm theo Quyết định số 141/QĐ-K2ĐT ngày 27 tháng 10 năm 2015 Cục trưởng Cục Khoa học Công nghệ Đào tạo 90 WHO (2000) General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine Geneva, 28 - 31, 35 91 Litchfield, Wilcoxon (1948) A simplified method of evaluating doseeffect experiments J Pharmacol Exp Ther, 99 - 113 92 Viện dược liệu (2006) Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, Hà Nội i 93 Michaël Maes, Mathieu Vinken, Hartmut Jaeschke (2016), Toxicol Appl Pharmacol, 290, 86-97 94 Mitchell R et al (2012) The mechanism underlying acetaminophen-induced hepatotoxicity in humans and mice involves mitochondrial damage and nuclear DNA fragmentation J Clin Invest, 122 (4), 1574-1583 95 Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Trọng Thông, Phạm Thiện Ngọc cs (2006) Nghiên cứu tác dụng chống oxy hóa cao nhàu hai mơ hình gây tổn thương gan chuột nhắt trắng carbon tetrachlorid (CCl4) paracetamol Tạp chí Dược học, 4, 22-25 96 Vũ Thị Ngọc Thanh, Nguyễn Thị Tuyết Mai (2007) Bước đầu nghiên cứu tác dụng bảo vệ gan curuminoid thực nghiệm Tạp chí nghiên cứu y học, 48 (2), 22-27 97 Wasowich W., Neve J., Peretz A (1993) Optinized steps in fluorometric determination of thiobarbituric acid-reative substances in serum: importance of extraction pH and influence of sample preservation and storage, Clin Chem 39, 2522-2526 98 Balahoroglu R., Dulger H., Ozbek H (2008) Protective effects of antioxidants on the experimental liver and kidney toxicity in mice, Eur J Gen.Med., (3), 157-164 99 Ming-Ling Chang, Jeng-Chang Chen Pei-Yeh Chang (2005) Comparison of murine cirrhosis models induced by hepatotoxin administration and common bile duct ligation World Journal of Gastroenterology, 11 (27), 4167-4172 100 Hermann Stegemann, Karlheinz Stalder (1967) Determination of hydroxyproline Clinica Chimica Acta, 18 (2): 267-273 101 Winter C.A., Risley E A., Nuss G.W (1962) Carrageenin - induced edema in hind pan of the rat as anassage for anti - inflammatory drugs Proc.Soe Exp Bio Med, 111, 544-547 i 102 Gerhard H Vogel (Ed.) (2002) Drug discovery and evaluation pharmacological assays, Springer, 1103-1106 103 Bekemeier H Hirschelmann R (1982), Pharmacology, biochemistry and immunology of the inflammatory reaction Halle: Martin-LutherUniversität Halle-Wittenberg, 140-141 104 Ducrot R, Julou L (1965) Turner, Screening methods in pharmacology, Academic press, (5), 114-115 105 United Nations (2015) Globally Harmonised System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS), 6th edition 106 David Arome, Enegide Chinedu (2014) The importance of toxicity testing J.Pharm BioSci, 4, 146-148 107 OECD (Organization for Economic Co-operation and Development) Guideline No 420 (2004) Testing of Chemicals, Acute oral toxicity Fixed dose Procedure 108 Curtis D Klaasen, David L Eaton and Steven G Glibert (2008) Casarett and Doull’s Toxicology: The Basic Science of Poison 9th Edn., Mc Graw Hill, USA., 28-32 109 Nguyễn Ngọc Xuân, Đào Văn Phan, Nguyễn Duy Thuần (2000) Bước đầu nghiên cứu tác dụng hạ đường huyết thổ phục linh (Smilax Glabra Roxb.) chuột nhắt, Tạp chí Dược học, số 4, 11, 12-16, 18-21 110 E Venkateshwarlu , K Purnima Reddy, D Dilip (2016), Potential of Vigna radiata (L.) sprouts in the management of inflammation and arthritis in rats: Possible biochemical alterations, Indian Journal of Experimental Biology, 54, 37-43 111 Ahana Sarkar, Pranabesh Ghosh, Susmita Poddar et al (2020) Phytochemical, botanical and Ethnopharmacological study of Scoparia dulcis Linn (Scrophulariaceae): A concise review, The Pharma Innovation Journal, (7), 30-35 i 112 Abere et al (2015) Antisickling and toxicological evaluation of the leaves of Scoparia dulcis Linn (Scrophulariaceae), BMC Complementary and Alternative Medicine, 15: 414, 1-7 113 K Giersch, M Helbig, T Volz et al (2014) Persistent hepatitis D virus mono-infection in humanized mice is efficiently converted by hepatitis B virus to a productive co-infection, J Hepatol, 60 (3), 538-544 114 Smith M J., Logan A C (2002) Naturopathy, Med Clin North Am, 86, 173-184 115 M T Bility, L Cheng, Z Zhang et al (2014) Hepatitis B virus infection and immunopathogenesis in a humanized mouse model: induction of human-specific liver fibrosis and M2-like macrophages, PLoS Pathog, 10 (3), 1-14 116 K D Bissig, S F Wieland, Phu Tran et al (2010) Human liver chimeric mice provide a model for hepatitis B and C virus infection and treatment, The Journal of clinical investigation, 120 (3), 924-930 117 M L Washburn, M T Bility, L Zhang et al (2011) A humanized mouse model to study hepatitis C virus infection, immune response, and liver disease, Gastroenterology, 140 (4),1334-1344 118 E Thomas and T J Liang (2016) Experimental models of hepatitis B and C-new insights and progress, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 13 (6), 362-374 119 Trần Cơng Luận, Nguyễn Hồng Minh cộng (2017) Tác dụng bảo vệ gan viên nang đinh lăng (Polyscias fruticosa (L.) Harms) mơ hình gây tổn thương gan mạn tính ethanol, Tạp chí Nghiên cứu khoa học phát triển kinh tế Trường Đại học Tây Đô, 2, 132-140 120 James LP, Mayeux PR, Hinson JA (2003) Acetaminophen-induced hepatotoxicity Drug Metab Dispos, 31, 1499-1506 i 121 Davidson DG, Eastham WN (1966) Acute liver necrosis following overdose of paracetamol Br Med, 5512:497-499 122 Boyd EM, Bereczky GM (1966) Liver necrosis from paracetamol Br J Pharmacol Chemother, 26: 606-614 123 Eric Yoon, Arooj Babar, Moaz Choudhary, Matthew Kutner and Nikolaos Pyrsopoulos (2016) Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity: a Comprehensive update, Journal of Clinical and Translational Hepatology, 4, 131-142 124 Brodie BB, Axelrod J (1948) The fate of acetanilide in man 125 Lin S.J., Chen C S, Lin.S.S, et al (2006) In vitro anti – microbial and in vivo cytokine modulating effect of different prepare Chinese herbal medicines, Food Chem Toxicol, 44 (12), 2078-2085 126 Anwar-ul Hassan Gilani, Khalid Hussain Janbaz (1995) Studies on protective effect of Cyperus scarious extract on acetaminophen and CCl4 – induced hepatotoxicity Gen Pharmac 1-7 127 Gökselsener, Hale Z Tklu (2006) Protective effects of Resveratrol againts acetaminophen induced toxicity in mice Pharm pharmacol, 55 (10), 1413- 1418 128 A F Mohamed, A G Ali Hasan, M I Hamamy cộng (2005), Antioxidant and hepatoprotective effects of Eucalyptus maculata, Med Sci Monit, 11 (11), 426-431 129 Lidia Radko, Wojciech Cybulski (2007) Application of silymarin in human and animal medicine, Journal of Pre-Clinical and Clinical Research, (1), 22-26 130 N Tyutyulkova, U Gorantcheva, S Tuneva, H Chelibonova-Lorer, E Gavasova, V Zhivkov (1983) Effect of silymarin (Carsil) on the microsomal glycoprotein and protein biosynthesis in liver of rats with i experimental galactosamine hepatitis, Methods Find Exp Clin Pharmacol, (3), 181-184 131 Pablo Muriel, Marisabel Mourelle (1990) Prevention by silymarin of membrane alterations in acute CCI4 liver damage, J Appl Toxicol, 10 (4), 275-279 132 Imlay J (2003), Pathways of oxidative damage, Annu Rev Microbiol, 57, 395-418 133 Walubo A, Barr S, Abraham AM, et al (2004) The role of cytochrome-P450 inhibitors in the prevention of hepatotoxicity after paracetamol overdose in rats Hum Exp Toxicol, 23 (1), 49-54 134 Caverzan A, Casassola A, Brammer SP (2015) Chapter 20: Reactive Oxygen Species and Antioxidant Enzymes Involved in Plant Tolerance to Stress Abiotic and Biotic Stress in Plants - Recent Advances and Future Perspectives, IntechOpen, 463-480 135 Banjarnahor SDS, Artanti N (2014) Antioxidant properties of flavonoids Med J Indones, (23), 239-244 136 Linda J Chun, Myron J Tong, Ronald W Busuttil, et al (2009) Acetaminophen Hepatoxicity and Acute Live Failure J Clin Gastroenterol, (43), 342-349 137 Pratt D.S (2010) Chapter 73 - Liver chemistry and function tests, Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease 9th, Saunders Elsevier 138 L W D Weber, M Boll and A Stampfl (2003) Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model, Critical reviews in toxicology, 33 (2), 105-136 139 S Basu (2003) Carbon tetrachloride-induced lipid peroxidation: eicosanoid formation and their regulation by antioxidant nutrients, Toxicology, 189 (1-2), 113-127 i 140 G Kolios, V Valatas and E Kouroumalis (2006) Role of Kupffer cells in the pathogenesis of liver disease, World journal of gastroenterology, 12 (46), 7413-7420 141 Czaja MJ., Weiner FR., Flanders KC., Giambrone MA., Wind R., Biempica L., Zern MA (1989) In vitro and in vivo association of transforming growth factor-beta with hepatic fibrosis J Cell Biol, 108, 2477-2482 142 K Iwaisako, C Jiang, M Zhang et al (2014) Origin of myofibroblasts in the fibrotic liver in mice, Proc Natl Acad Sci U S A, 111 (32), 3297-3305 143 K D Thrall, M E Vucelick, R A Gies et al (2000) Comparative metabolism of carbon tetrachloride in rats, mice, and hamsters using gas uptake and PBPK modeling, Journal of Toxicology and Environmental Health Part A, 60 (8), 531-548 144 L Walkin, S E Herrick, A Summers et al (2013) The role of mouse strain differences in the susceptibility to fibrosis: a systematic review, Fibrogenesis & tissue repair, (1), 18 145 Z Shi, A E Wakil and D C Rockey (1997) Strain-specific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T helper cytokine responses, Proceedings of the National Academy of Sciences, 94 (20), 10663-10668 146 M Domenicali, P Caraceni, F Giannone et al (2009) A novel model of CCl4-induced cirrhosis with ascites in the mouse, J Hepatol, 51 (6), 991-999 147 D Scholten1, J Trebicka, C Liedtke and R Weiskirchen (2015) The carbon tetrachloride model in mice, Laboratory Animals, 49 (S1), 4-11 148 Prelipcean CC, Fierbinteanu-Braticevici C et al (2011) Liver cirrhosisprocoagulant statsis, Rev Med Chir Soc Med Nat lasi, 115 (3),678-85 i 149 Tripodi A., Primignani et al (2016) Changing Concepts of Cirrhotic Coagulopathy, The American Journal of Gastroenterology, 112 (2), 274281 150 AGA (2019) Clinical Practice Update: Coagulation in Cirrhosis, Gastroenterology, 157, 4-43 151 Bataller, R., Brenner, D.A.,(2005) Liver fibrosi, The Journal of clinical investigation, 115, 209-218 152 Valko M, Izakovic M, Mazur M, Rhodes C, Telser J (2004), "Role of oxygen radicals in DNA damage and cancer incidence", Mol Cell Biochem 266 (1-2): 37-56 153 Kurts C., Panzer U., Anders H.-J., & Rees A J (2013) The immune system and kidney disease: basic concepts and clinical implications, Nature Reviews Immunology, 13 (10), 738 154 Dong Y., Liu Y., Kou X., et al (2016) The protective or damaging effect of Tumor necrosis factor-α in acute liver injury is concentrationdependent, Cell & bioscience, (1), 155 Murphy M P., Holmgren A., Larsson N.-G., et al (2011) Unraveling the biological roles of reactive oxygen species, Cell metabolism, 13 (4), 361-366 156 Bộ môn Miễn dịch - Sinh lý bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội (2008) Sinh lý bệnh trình viêm, Sinh lý bệnh học Nhà xuất Y học, 209 - 230 157 Necas, L Bartosikova (2013) Carrageenan: a review, Veterinarni Medicina, 58 (4), 187-205 158 Ghanshyam D., Trilochan S., Amit R (2015) Animal Models for Inflammation: A Review, Asian J Pharm Res, (3), 207-212 159 Maxine A Papadakis and Stephen J McPhee (2015) Rheumatoid arthritis, Current medical Diagnosis and treatment, Mc Graw Hill, 816 - 819 i 160 Smolen JS, Landewe R et al (2010) EULAR recommendation for the management of rheumatoid arthristis with synthetis and biological disease - modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis, 10, 1-12 161 Đỗ Trung Đàm (2017) Thuốc giảm đau chống viêm phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý, Nhà xuất Y học, 335-526 162 Behrens EM (2008) Macrophage activation syndrome in rheumatic disease: what is the role of the antigen presenting cell?, Autoimmun Rev., (4), 305-8 163 Vinegar R, Schreiber W, Hugo R (1969) Biphasic development of carrageenin oedema in rats, J Pharmacol Exp Ther., 166, 96-103 164 Đoàn Thanh Hiền, Đỗ Trung Đàm (1996) Nghiên cứu vai trò Thổ phục linh thuốc chữa thấp khớp Tạp chí Dược học, 8, 15-18 165 Chuan - Li Lu, Wei Zhu, Min wang, Xiao-Jie Xu (2014) Antioxidant and anti-inflammatory activities of Phenolic-Enriched extracts of Smilac glabra, Hindawi, Article ID 910438, 1-7 166 Lisha Dong, Jinqiu Zhu, Hongzhi Du, Heng Nong, Xicheng He, Xiaoyu Chen (2017) Astibin from Smilac glabra Roxb Attenuates inflammatory response in complete Freund’s Adjuvant -induced Arthiritis Rats, Hindawi, Article ID 8246420, 1-9 167 Li S., Hong M., Tan H.-Y., Wang N., & Feng Y (2016), Insights into the role and interdependence of oxidative stress and inflammation in liver diseases", Oxidative medicine and cellular longevity, Hindawi, Article ID 4234061, 1-21 168 Trần Đức Phấn (1998) Nghiên cứu hậu di truyền nhiễm độc hóa chất bảo vệ thực vật nhóm phospho hữu cơ, thăm dò biện pháp khắc phục, Luận án tiến sĩ y học, chuyên ngành di truyền học, Trường đại học Y Hà Nội, 141-142 i 169 Kamath PS, Shah VH (2016) Overview of Cirrhosis In: Feldman M, Friedman LS Brandt LJ, editors Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease 10th ed Philadelphia: Saunders Inc;: 1254-1260 170 Vũ Đình Vinh (2001), Hướng dẫn sử dụng xét nghiệm sinh hoá, Nhà xuất Y học, 115-287 171 H N Morse (1878) Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 11 (1), 232-233 172 Meier R., Schuler W Desaulles P (2008) On the mechamism of cortisone inhibition of connective tissue proliferation Autoimmun Rev., 7, 305-8 173 Bénédicte Delire, Peter Stӓrkel, Isabelle Leclercq (2015) Animal Models for Fibrotic Liver Diseases: What We Have, What We Need, and What Is under Development, Journal of Clinical and Translational Hepatology, 3, 53-66 174 S C Yanguas, B Cogliati, J Willebrords et al (2016) Experimental models of liver fibrosis, Archives of toxicology, 90 (5), 1025-104 i PHỤ LỤC QUY TRÌNH CHIẾT XUẤT VISMISCO Cân khoảng 720g Vỏ đậu xanh (VĐX), 360g Cam thảo đất (CTĐ) chia nhỏ, 144g Thổ phục linh (TPL) xay nhỏ (tổng dược liệu 1224g) thấm ẩm cồn 96%, đảo để yên Cho dược liệu vào bình ngấm kiệt, thêm dung môi cồn 96% ngập dược liệu khoảng 5cm, ngâm lạnh nhiệt độ phòng ngày, đảo Sau ngày rút dịch chiết lần thứ đồng thời bổ sung dung môi ngập dược liệu Làm tượng tự lần thu dịch chiết lần lần Để lắng ngày lọc qua Lần lượt cất thu hồi dung môi máy cất quay dịch chiết lần 1, lần lần thu dịch chiết đậm đặc Gộp dịch chiết đậm đặc thu dịch chiết tổng Tiếp tục cất thu hồi dung môi (Mất khối lượng làm khô 15%) đến thu cao đặc Vismisco (90,4g) i Dược liệu Loại tạp, rửa sạch, sấy khô, chia nhỏ Dược liệu (thô) Dịch chiết lần Thấm ẩm cồn 96%/12h, Ngâm lạnh/cồn 96%/5 ngày Rút dịch chiết lần Bã dược liệu Ngâm lạnh/cồn 96%/5 ngày Rút dịch chiết lần Dịch chiết lần Bã dược liệu Ngâm lạnh/cồn 96%/5 ngày Rút dịch chiết lần Dịch chiết lần Bã dược liệu Dịch chiết tổng Cất thu hồi dung môi Đun nóng cách thủy Vismisco (độ ẩm 10,8%) Hình Sơ đồ quy trình chiết xuất Vismisco i