THIẾT KẾ VI MÔ TƠ TỊNH TIẾN KIỂU TĨNH ĐIỆN DỰA TRÊN CÔNG NGHỆ VI CƠ ĐIỆN TỬ MEMS Journal of Science and Technique ISSN 1859 0209 14 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DỊ VÒNG N ARYL AZACYCLOALKANE BẰNG PHƯƠNG PHÁP V[.]
Journal of Science and Technique - ISSN 1859-0209 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DỊ VÒNG N-ARYL AZACYCLOALKANE BẰNG PHƯƠNG PHÁP VI SĨNG Nguyễn Thành Vinh1,, Vũ Ngọc Dỗn1, Phạm Văn Khỏe2, Ngơ Thị Thanh Nhàn1, Trịnh Hồng Nghĩa1 1Khoa Hóa - Lý kỹ thuật, Đại học Kỹ thuật Lê Quý Đôn 2Binh chủng Hóa học Tóm tắt Các dị vịng chứa nitơ biết đến với đặc điểm hoạt tính sinh học phong phú, ứng dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực Điển dẫn xuất pyrrolidine có khả ức chế phát triển chủng P falciparum kháng thuốc chloroquine Bài báo trình bày kết nghiên cứu trình tổng hợp hợp chất dị vòng N-aryl azacycloalkane từ alkylhalogen dẫn xuất anilin có tác động vi sóng làm hiệu suất phản ứng tăng lên lần thời gian phản ứng giảm 20 lần Từ khóa: N-aryl azacycloalkane; vi sóng; 1-phenylpyrrolidine Mở đầu Các hợp chất dị vòng phân bố rộng rãi thiên nhiên, chúng có vai trị quan trọng trao đổi chất có hoạt tính sinh học cao Vì vậy, thuốc chữa bệnh phần lớn chứa phân tử dị vịng, điều giải thích nửa cơng trình khoa học nghiên cứu hữu lại thuộc hợp chất dị vòng Nhiều dẫn xuất pyridine pirimidin có mặt hợp chất thiên nhiên [1] Đặc biệt vòng pirimidin tham gia vào hợp chất giữ vai trò quan trọng q trình chuyển hóa sinh học Nó khung phân tử urain, thimin citozin, tức phân tử nằm thành phần nucleotide axit nucleic [1] Các hợp chất dị vòng no chứa nitơ sử dụng làm thuốc sử dụng synthon để tổng hợp hoạt chất có tính dược lý khác Các hoạt tính sinh học bật hợp chất dị vòng no chứa nitơ hoạt tính kháng khuẩn, chống ung thư, hạ huyết áp chống HIV; số dẫn xuất có hiệu điều trị phịng ngừa sốt rét, số khác chất ức chế glycosidase mạnh [2] Sơ đồ Phản ứng tổng hợp N-aryl azacycloalkane Email: ngthvinhhvkt@gmail.com 14 https://doi.org/10.56651/lqdtu.jst.v17.n04.400 Tạp chí Khoa học Kỹ thuật - ISSN 1859-0209 Phương pháp tổng hợp hiệu N-aryl azacycloalkane từ alkylhalogen, anilin, môi trường bazơ kali cacbonat (K2CO3/H2O) Các nghiên cứu cơng bố cho thấy phản ứng đóng vòng aniline, phenylanaline dialkylhalogen X(CH2)nX (n = 4, 5, 6) thường thuận lợi [3, 4] Các halogenua khác có ảnh hưởng định tới tốc độ hiệu suất phản ứng: phản ứng đạt hiệu suất cao X Brom- ( Br-) Hơn nữa, chiều dài mạch cacbon nhóm khác gắn mạch trực tiếp tham gia vào tăng giảm tốc độ, hiệu suất phản ứng Vì vậy, việc lựa chọn ankyl halogenua để đạt hiệu suất cao tốc độ phản ứng nhanh bước quan trọng nghiên cứu Sử dụng halogenua bromua (Br-), cacbon liên kết với X ưu tiên cacbon bậc Chiều dài mạch cacbon yếu tố quan trọng, đóng vịng vịng xiclo có 5, cạnh tương đương n = 4, có hiệu suất cao [3] Thực nghiệm 2.1 Hóa chất thiết bị Các hóa chất sử dụng q trình tổng hợp hóa chất tinh khiết Merck Dung mơi cất lại làm khô sử dụng cho trình sắc ký mỏng sắc ký cột n-hexan ethylacetate tỉ lệ 10:1 Sản phẩm tinh chế silica gel 60 (0,063 ÷ 0,200 mm) Merck Các phản ứng tổng hợp sử dụng thiết bị vi sóng Mas-II Plus, Sineo có cơng suất vi sóng từ 250 đến 1000 W Các thí nghiệm tiến hành phịng thí nghiệm Bộ mơn Phịng hóa, Khoa Hóa - Lý kỹ thuật, Đại học Kỹ thuật Lê Quý Đôn Sản phẩm sau tinh chế chụp phổ hồng ngoại (IR) theo phương pháp phản xạ toàn phần (ATR) máy quang phổ hồng ngoại Spectrum Two, Perkin Elmer Khoa Hóa - Lý kỹ thuật, Đại học Kỹ thuật Lê Quý Đôn Các phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR 13C NMR sản phẩm xác định thiết bị Bruker Ascend 500 MHz Khoa Hóa, Đại học Khoa học tự nhiên 2.2 Tổng hợp N-aryl azacycloalkane 2.2.1 Tổng hợp 1,4-dibromobutane Lấy 18 mL (0,20 mol) 1,4-butanediol, 58 g (0,56 mol) natri bromide 55 mL (3,06 mol) nước cất cho vào bình cầu 250 mL Thêm từ từ 50 mL (0,94 mol) axit sulfuric đặc Hỗn hợp đun hồi lưu 15 phút với công suất vi sóng khác 120oC Sau đó, sản phẩm để nguội thêm vào khoảng 150 mL nước lạnh Hỗn hợp chuyển sang phễu chiết Thêm vào hỗn hợp 30 mL dichloromethane Chiết phần dung dịch gồm dichloromethane dibromobutane, 15 Journal of Science and Technique - ISSN 1859-0209 loại bỏ lớp nước Lớp hữu rửa với 50 mL nước cất, 50 mL natri bicarbonate (5%) cuối rửa lại với 30 mL nước cất Hỗn hợp sau chiết làm khô Na 2SO4 khan Chưng cất thu lấy sản phẩm tinh khiết 1,4-dibromobutane 194 ÷ 200°C, hiệu suất lên đến 75% Với phương pháp thông thường, khối lượng chất tham gia lấy tương tự đun hồi lưu Quá trình tinh chế sản phẩm tương tự phương pháp vi sóng, hiệu suất 35% [5] 2.2.2 Tổng hợp 1-phenylpyrrolidine Cân 2,15 g (10 mmol) 1,4-dibromobutane cho bình cầu thủy tinh 100 mL đựng sẵn 10 mL nước cất, thêm tiếp 1,52 g (11 mmol) K2CO3 vào bình cầu Lấy 0,55 g (6 mmol) aniline cho vào ống nghiệm nhỏ Cài đặt nhiệt độ hồi lưu T = 130oC cơng suất vi sóng thích hợp Cứ sau phút, tạm dừng máy vi sóng cho thêm tiếp phần aniline vào hỗn hợp máy vi sóng Dùng phương pháp sắc kí mỏng để theo dõi tiến trình phản ứng (hệ dung môi n-hexan : ethylacetate = 10 : 1) Sau phản ứng kết thúc sản phẩm thu bình cầu hạ nhiệt độ xuống ÷ 7oC dung dịch nước đá, sản phẩm thu phân thành lớp rõ ràng Phần sản phẩm thu phía chiết n-hexan, làm khô Na2SO4 tinh chế sắc ký cột (n-hexan : ethyl acetate = 10 : 1), hiệu suất lên đến 75% Với phương pháp thông thường, lấy chất tương tự phương pháp vi sóng Tuy nhiên, cần đun nóng hỗn hợp 1,4-dibromobutane, K2CO3 nước nhiệt độ 60 ÷ 65oC để hịa tan hồn tồn K2CO3 Sau cho 0,55 g aniline vào hỗn hợp đun hồi lưu 15 Tinh chế sản phẩm tương tự trình bày Kết phân tích phổ 1H NMR 13C NMR 1-phenylpyrrolidine sau: H NMR (500 MHz, Chloroform-d): δ = 7,21 – 7,11 (2H, m), 6,58 (1H, t, J = 7,27 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,06 Hz), 3,25 – 3,15 (4H, m), 1,97 – 1,87 (4H, m) 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ = 147,99, 129,15, 115,41, 111,69, 77,30, 77,05, 76,79, 47,62, 25,48 Kết thảo luận 3.1 Nghiên cứu tổng hợp alkyl dihalide Hợp chất alkyl dihalide lựa chọn làm chất đầu cho trình tổng hợp N-aryl azacycloalkane 1,4-dibromobutane thuận lợi cho q trình đóng vịng 1,4-dibromobutane tổng hợp vi sóng cơng suất từ 250 W đến 800 W 20 đến 25 phút Kết cho thấy tăng công suất, hiệu suất phản ứng giảm dần từ 75% 250 W xuống 65% 800 W Như vậy, lượng vi sóng tăng lên tăng cường dao động phân tử 1,4-dibromobutane, làm giảm ổn định mặt nhiệt động cho phân tử hình thành, gây khó khăn cho q trình -OH -Br 16 Tạp chí Khoa học Kỹ thuật - ISSN 1859-0209 Sơ đồ Phản ứng tổng hợp 1,4-dibromobutane So sánh với phương pháp thơng thường có khác biệt rõ rệt phương pháp vi sóng cho hiệu suất gấp đơi (75% 35%) Ngồi ra, thời gian phản ứng rút ngắn 15 ÷ 20 lần (20 phút < giờ) Phổ IR sản phẩm tổng hợp cho thấy dải hấp thụ đặc trưng nhóm -OH khoảng 3500 ÷ 3300 cm-1 1,4-butanediol không xuất phổ sản phẩm Đồng thời, xuất pic đặc trưng cho liên kết C-Br xuất khoảng 700 ÷ 500 cm-1 chứng tỏ 1,4-dibromobutane tổng hợp thành công 3.2 Nghiên cứu tổng hợp N-aryl azacycloalkane Hợp chất dị vòng N-aryl azacycloalkane lựa chọn để nghiên cứu hợp chất 1-phenylpyrrolidine Quá trình tổng hợp từ chất đầu 1,4-dibromobutane, aniline với xúc tác K2CO3 dung môi nước Các yếu tố ảnh hưởng khảo sát cơng suất vi sóng thời gian phản ứng Sơ đồ Phản ứng tổng hợp 1-phenylpyrrolidine 3.2.1 Ảnh hưởng nhiệt độ Hình Ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất tổng hợp 1-phenylpyrrolidine Có khác biệt nhiệt độ phản ứng thực theo phương pháp vi sóng phương pháp thơng thường Với phương pháp thông thường, đun hồi lưu với dung môi 17 Journal of Science and Technique - ISSN 1859-0209 nước áp suất khí xấp xỉ 100oC Trong đó, với phương pháp vi sóng, nhiệt độ lớn nhiều khả làm nóng cục vi sóng đến phân tử chất phản ứng Nhiệt độ phản ứng đóng vịng khảo sát từ 70oC đến 150oC cơng suất 600 W, thời gian 25 phút Kết khảo sát cho thấy nhiệt độ thích hợp để phản ứng xảy 90 oC Hiệu suất tăng dần từ 90oC đến 130oC (đạt 70%) tăng không đáng kể tiếp tục tăng nhiệt độ đến 150oC (72%) Như vậy, với nhiệt độ thích hợp cho phản ứng khoảng 130oC phương pháp thơng thường khơng thể đáp ứng điều kiện áp suất khí phương pháp vi sóng cho thấy ưu 3.2.2 Ảnh hưởng cơng suất vi sóng Thiết lập nhiệt độ phản ứng 130oC, thời gian 25 phút thay đổi cơng suất vi sóng từ 250 W đến 800 W để khảo sát Kết cho thấy tăng cơng suất hiệu suất phản ứng giảm đáng kể từ 75% 250 W xuống cịn 65% 800 W Có thể thấy rằng, việc tăng công suất làm phân tử dao động mạnh dẫn đến ổn định làm cản trở q trình đóng vịng Ngồi ra, tương quan công suất hiệu suất trình khảo sát, dự đốn giảm cơng suất vi sóng xuống 250 W làm tăng hiệu suất Tuy nhiên, giới hạn tính thiết bị tổng hợp vi sóng (dải cơng suất từ 250 W đến 1000 W), nên lựa chọn giá trị 250 W công suất tối ưu cho trình tổng hợp 1-phenylpyrrolidine Hình Ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất tổng hợp 1-phenylpyrrolidine Kết phân tích phổ IR 1-phenylpyrrolidine khơng thấy xuất pic đặc trưng nhóm -NH2 khoảng 3400 ÷ 3200 cm-1 liên kết C-Br khoảng 700 ÷ 500 cm-1 Để khẳng định kết quả, sản phẩm chụp phổ cộng hưởng từ hạt nhân cho thấy proton nhóm -CH2 vịng pyrrolidine δ = 3,22 ÷ 3,19 ppm (4H) δ = 1,92 ÷ 1,93 ppm (4H) phổ 1H NMR Phổ 13C NMR cho thấy số lượng cacbon hoàn toàn phù hợp với cấu trúc 1-phenylpyrrolidine 18 Tạp chí Khoa học Kỹ thuật - ISSN 1859-0209 Hình Phổ 1H NMR 13C NMR 1-phenylpyrrolidine Kết luận Hợp chất 1-phenylpyrrolidine tổng hợp phương pháp vi sóng qua hai bước: Tổng hợp 1,4-dibromobutane công suất 250 W, 25 phút 120oC; đóng vịng tạo 1-phenylpyrrolidine 250 W, 25 phút 130oC cho hiệu suất lên đến 75% bước Các kết phân tích phổ xác nhận hợp chất tổng hợp thành công Quá trình tổng hợp sử dụng để tổng hợp 1,5-dibromopentane đóng vịng tạo 1-phenylpiperidine với hiệu suất 72% 70% Như vậy, phương pháp hồn tồn mở rộng cho sản phẩm tương tự nghiên cứu Tài liệu tham khảo [1] Craig, P N In Comprehensive Medicinal Chemistry, Drayton, C J., Ed., Pergamon Press: New York, Vol 8, 1991 [2] Igor A Parshikov and Eliane O Silva & Niege A J C Furtado, “Transformation of saturated nitrogen-containing heterocyclic compounds by microorganisms,” Appl Microbiol Biotechnol, 98:1497-1506, 2014 [3] Yuhong Ju and Rajender S Varma, “An Efficient and Simple Aqueous N-Heterocyclization of Aniline Derivatives: Microwave-Assisted Synthesis of N-Aryl Azacycloalkanes,” Org Lett., Vol 7, No 12, 2005 [4] Balaji L Korbad and Sang-Hyeup Lee, “Synthesis of N-aryl substituted, five- and sixmembered azacycles using aluminum-amide complexes,” Chem Commun., 50, 8985-8988, 2014 [5] George Majetich and Rodgers Hicks, “Synthetic application of microwave systems for organic synthesis: A report for CEM Corporation,” Department of Chemistry, The University of Georgia 19 Journal of Science and Technique - ISSN 1859-0209 A RESEARCH ON SYNTHESIS OF N-ARYL AZACYCLOALKANE UNDER MICROWAVE IRRADIATION Abstract: Aza-heterocyclic compounds have been known for their rich bioactivity characteristics which have been widely applied in many fields Typically, pyrrolidine derivatives can inhibit the growth of strains of P falciparum resistant to chloroquine This article presents the research results on the synthesis of the heterocyclic compound N-aryl azacycloalkane from an alkyl halide and aniline derivatives under microwave conditions with the reaction time reduced by 20 times and the reaction efficiency doubled Keywords: N-aryl azacycloalkane; microwave; 1-phenylpyrrolidine Nhận bài: 15/12/2021; Hoàn thiện sau phản biện: 21/02/2022; Chấp nhận đăng: 16/09/2022 20