Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2018 1 ĐIỀU TRỊ NHẮM ĐÍCH TRONG LYMPHOMA KHÔNG HODGKIN Hoàng Thị Thuý Hà*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn[.]
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Tổng Quan ĐIỀU TRỊ NHẮM ĐÍCH TRONG LYMPHOMA KHƠNG HODGKIN Hồng Thị Th Hà*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn** GIỚI THIỆU Lymphoma không Hodgkin (LKH) nhóm bệnh ác tính dịng tế bào lympho hệ bạch huyết Bệnh xuất nơi giới, chiếm khoảng 4% trường hợp bệnh lý ung thư Theo ghi nhận tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu (GLOBOCAN 2008) Việt Nam, tỷ lệ mắc LKH chuẩn theo tuổi nam nữ 1,7/100.000 dân, 10 bệnh ung thư thường gặp nhất(20) Mặc dù có nhiều tiến đáng ghi nhận chẩn đoán điều trị, lymphoma nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thư Theo số liệu thống kê SEER năm 2014, ước tính có 70.800 ca LKH mắc (32.530 nữ 38.270 nam) Thêm vào đó, số liệu ước tính năm, có 18.990 ca bệnh tử vong LKH (8.520 nữ 10.470 nam) Tần suất mắc hàng năm 19,7/100.000 dân tỷ suất tử vong 6,3/100.000 dân Trong năm 2011, số liệu thống kê Mỹ ước tính có 530.919 bệnh nhân LKH cịn sống Tỷ lệ sống cịn tồn thời điểm năm 69,3% LKH chiếm 4,3% tổng số bệnh ung thư(29) Nguy trung bình phát triển LKH đời sống khoảng 1/50 người LKH xuất người lớn trẻ em lứa tuổi Tuy nhiên, khoảng gần nửa số bệnh nhân phát bệnh tuổi 66 tuổi Bệnh trội nam so với nữ (tỷ lệ khoảng 1,3/1) Ngày với phương pháp chẩn đốn góp phần phát sớm LKH so với trước kia(22,27) Các yếu tố nguy bệnh bao gồm giới, tuổi, chủng tộc, địa lý, tiếp xúc với tia xạ, hoá chất, nhiễm virus (HIV, viêm gan C, Epstein Barr, HTLV…), bên cạnh người ta chứng minh số bất thường di truyền viêm mạn tính làm gia tăng khả * Khoa Huyết học, BV Chợ Rẫy; Tác giả liên lạc: ThS.BS Hoàng Thị Thúy Hà, mắc bệnh Những yếu tố nguy khác bao gồm ung thư da, tiếp xúc tia cực tím, bệnh tự miễn, viêm mạn tính, hút thuốc lá, bệnh nghề nghiệp, dị ứng, yếu tố nhân trắc, nhóm máu, nghiện rượu, nhuộm tóc, thuốc số yếu tố mơi trường Những bất thường nhiễm sắc thể LKH bao gồm nhiều đột biến chuyển đoạn, đoạn nhiễm sắc thể, đột biến gen…(3,4) Các phương pháp điều trị LKH chưa mang lại hiệu tối ưu, tồn vấn đề đáng lo ngại bệnh tái phát, kháng trị nguy phát sinh ung thư thứ phát Tiên lượng lâu dài bệnh nhân LKH tiến triển tái phát LKH tế bào B lớn lan toả lymphoma tế bào vỏ (Mantle cell lymphoma) sau hố trị cơng mong manh Việc phát minh phương pháp điều trị nhằm kéo dài thời gian sống an toàn biện pháp điều trị trước yêu cầu y học cấp thiết Những nỗ lực nghiên cứu tích cực tập trung vào tìm hiểu chế bệnh sinh lymphoma mức phân tử mở đường cho phát kiến thử nghiệm liệu pháp điều trị nhắm đích nhằm hạn chế tác dụng phụ, tăng hiệu tác dụng chính, áp dụng cho đối tượng bệnh nhân Điều trị nhắm đích (targeted therapy) phương pháp điều trị sử dụng kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies) chất ức chế phân tử nhỏ (small molecule inhibitors) để tác dụng đặc hiệu vào tế bào ung thư gây hại cho tế bào mơ bình thường Các loại thuốc sử dụng để điều trị nhiều loại ung thư phổ biến ung thư vú, đại trực tràng, phổi, tụy, thận, não, lymphoma, bệnh lơ xê mi đa u tủy Cơ chế tác dụng độc tính phương pháp điều trị đích có khác với hóa trị liệu gây độc tế bào truyền thống(19,21) ĐT: 0908456307, Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2018 ** BV Chợ Rẫy Email: thuyhado@yahoo.com.vn Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Mô tả chế dẫn truyền thông tin liên quan đến chế bệnh sinh lymphoma bộc lộ đích điều trị cho nghiên cứu lâm sàng Ví dụ, đường dẫn truyền tín hiệu ubiquitin-proteasome thành phần q trình tăng sinh sống sót tế bào, điều hồ giáng hố protein tham gia vào điều hồ q trình tăng trưởng tế bào Proteasome hoạt hố tín hiệu dẫn truyền yếu tố nhân (nuclear factor-κB - NF-κB) q trình thối giáng IκB kinase (bản chất protein ức chế NF-κB) dẫn đến thúc đẩy khối u phát triển di Những sáng tỏ đường dẫn truyền thông tin cho phép xác định IκB kinase đích phân tử để phát triển thuốc có hoạt tính chống lymphoma Bortezomib (Velcade®) đồng dạng chất ức chế phân tử nhỏ phê duyệt điều trị lymphoma tế bào vỏ tái phát/kháng trị đa u tuỷ xương(23,25) Con đường dẫn truyền tín hiệu phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt đường dẫn truyền tín hiệu khác quan trọng, bị hoạt hoá bất thường nhiều bệnh lý ung thư khác bao gồm bệnh huyết học ác tính PI3K lipide kinase hoạt hố nhiều tín hiệu kích thích tế bào khác nhau, yếu tố kích thích tyrosine kinase qua receptor yếu tố tăng trưởng (grow factor receptor tyrosine kinase stimulation) PI3K hoạt hố huy động serine/threonine kinase Akt tới màng tế bào, chúng bị phosphoryl hoá Akt phosphoryl hoá hoạt hoá số protein khác đường thông tin nội bào Một đích phân tử hệ sau Akt mTOR (mammalian target of ripamycin), chất serine/threonine kinase nội bào, bị hoạt hoá thúc đẩy trình dịch mã tổng hợp protein mRNA, ảnh hưởng đến q trình điều hồ tăng trưởng biệt hoá tế bào, đến chuyển hoá tế bào tăng sinh mạch Con đường thông tin mTOR hoạt hoá bất thường nhiều bệnh lý huyết học ác tính bao gồm số thể LKH Hodgkin Chất ức chế mTOR everolimus temsirolimus nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng điều trị lymphoma, ridaforolimus (trước gọi deforolimus) đánh giá bệnh nhân huyết học ác tính có lymphoma(1,31,32) Các phương pháp điều trị nhắm đích khác nghiên cứu điều trị LKH Lenalidomide (Revlimid®) dẫn xuất thalidomide phê duyệt dùng kết hợp dexamethazone điều trị đa u tuỷ thất bại với phương pháp điều trị trước Lenalidomide nghiên cứu điều trị nhiều loại khối u đặc bệnh huyết học ác tính có lymphoma Trong chế tác dụng chưa biết xác, lenalidomide cho có tác dụng chống di căn, chống tăng sinh, điều hoà miễn dịch Sunitinib (Sutent®) sorafenib (Nexavar®) chất ức chế tyrosine kinase có tác dụng ngăn chặn tăng sinh u tăng sinh mạch nhờ ức chế thụ thể yếu tố tăng sinh biểu mô nội mạch (vascular endothelial growth factor- VEGF) yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (platelet-derived growth factor- PDGF) Các chất ức chế histone deacetylase phương pháp điều trị với đích tác động vào bất thường gen, nhờ ngăn chặn phát triển khối u ác tính (điều trị gen) Histone protein cấu trúc tham gia vào q trình giải mã gen điều hồ biệt hố chết theo chương trình tế bào khối u Vorinostat (Zolinza®), romidepsin (FK228), valproic acid, panobinostat chất ức chế histone deacetylase (HDACI) nghiên cứu lâm sàng(2,18,24,26,30) LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ LKH Kháng thể đơn dòng ( monoclonal antibodyMAB) Rituximab(28) Là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp khảm chuột/người tác động trực tiếp lên kháng nguyên CD20, protein xun màng khơng tan nước có mặt tế bào tiền lympho B Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2018 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 lympho B trưởng thành Rituximab kháng thể tác động trực tiếp lên tế bào CD20 cách gây ly giải tế bào, định điều trị trường hợp bệnh LKH Thuốc phê duyệt điều trị bước LKH tế bào B lớn lan toả CD20 dương tính, phối hợp với cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin prednisone (phác đồ CHOP) phối hợp phác đồ có anthracyclin Ngồi ra, rituximab phê duyệt điều trị bước bệnh lymphoma độ ác thấp LKH thể nang tế bào B, CD20 dương tính Thuốc điều trị phối hợp với phác đồ CVP (cyclophosphamide, vincristin prednisone); định điều trị trì LKH thể nang tế bào B CD20 dương tính Thời gian bán thải Rituximab 32 ngày Tác dụng phụ thường gặp sốt, nhiễm trùng, phản ứng tiêm truyền, mệt mỏi, giảm tế bào lympho Rituximab gây phản ứng mẫn nghiêm trọng ảnh hưởng đến tính mạng, hội chứng ly giải bướu gặp sau 12 24 sau truyền thuốc Phản ứng da niêm nghiêm trọng bao gồm hội chứng StevensJohnson, pemphigus, viêm da bóng nước ghi nhận Chống định dùng Rituximab bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển (Progressive Multifocal LeukoencephalophathyPMLE) cần ngưng thuốc viêm gan B tái hoạt, nhiễm trùng, nhiễm nấm, bệnh nặng đe doạ tính mạng, nhiễm virus tái hoạt Ofatumumab(14) Là kháng thể đơn dịng cấu trúc giống IgG1, nguồn gốc hồn toàn từ người, tác động trực tiếp chống lại kháng nguyên bề mặt CD20 tế bào B dựa hoạt tính chống tăng sinh tế bào Ofatumumab gắn đặc hiệu với CD20 bề mặt tế bào B, khởi động ly giải tế bào phụ thuộc bổ thể (complement-dependent cell lysisCDCL) gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent cellmediated cytotoxicity- ADCC) tế bào B có CD20 dương tính Kháng thể CD20 phosphoprotein khơng glycosylate hố, hoạt động kênh ion calci, kháng nguyên Tổng Quan tìm thấy 90% tế bào lympho B bình thường, tế bào lymphoma dòng B bệnh lý ung thư nguồn gốc tế bào lympho B biểu gần tất giai đoạn biệt hoá tế bào B Thời gian bán huỷ Ofatumumab 15,6 ngày Ofatumumab phê duyệt điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho bước phối hợp chlorambucil điều trị bước Tác dụng phụ thường gặp giảm bạch cầu hạt, phản ứng tiêm truyền, ho, thiếu máu, khó thở, tiêu chảy, viêm phổi, mệt mỏi, buồn nôn viêm đường hô hấp Tái hoạt viêm gan B gặp phải bệnh nhân điều trị Ofatumumab Cần ngưng dùng Ofatumumab bệnh nhân có bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển nguy gây tử vong Tác dụng phụ giảm tế bào máu nặng giảm tiểu cầu, thiếu máu giảm bạch cầu hạt xảy điều trị phối hợp Ofatumumab với Chlorambucil Obinutuzumab(13) Là kháng thể đơn dòng kháng CD20 type II hệ thứ 3, gắn chọn lọc với vùng tế bào kháng nguyên CD20 tế bào B ác tính người Các phân tử carbohydrate phần Fc kháng thể này, đa số dạng tách đôi không chứa đường fucose, giúp chúng lực cao với thụ thể Fc gamma RIII so với kháng thể khơng glycosyl hố, dẫn đến tăng khả gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) chết theo chương trình khơng phụ thuộc enzyme protease dạng cysteine- aspartic Thêm vào đó, việc điều chỉnh chuỗi dạng lề vùng khung dễ biến đổi kháng thể kích hoạt hoạt động chết theo chương trình mạnh R7159 gắn với CD20 tế bào đích Thời gian bán thải thuốc 28,4 ngày Obinutuzumab phê duyệt phối hợp Chlorambucil điều trị bước bạch cầu mạn dòng lympho phối hợp Bendamustin điều trị bước LKH thể nang thất bại với điều trị Rituximab Thuốc định Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2018 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 điều trị đơn độc lymphoma tế bào B vùng rìa lách Tác dụng phụ thường gặp thiếu máu, giảm tiểu cầu, bệnh lý cơ-khớp, giảm bạch cầu hạt, ho, phản ứng tiêm truyền, sốt Viêm gan B tái hoạt gặp bệnh nhân điều trị với Obinutuzumab Cần ngưng dùng Ofatumumab bệnh nhân có bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển nguy gây tử vong Hội chứng ly giải bướu gặp sau truyền thuốc 12 - 24 Ibritumomab tiuxetan(6) Ibritumomab kháng thể đơn dòng type IgG1 kappa nguồn gốc từ chuột, tác động trực tiếp kháng nguyên CD20 bề mặt tế bào lympho B bình thường ác tính Khi gắn với phân tử phóng xạ indium In111 yttrium Y90 thành Ibritumomab tiuxetan, gắn đích với kháng nguyên CD20 bề mặt tế bào B, gây độc tế bào giải phóng liều chất phóng xạ Ibritumomab định điều trị trường hợp bệnh nhân LKH thể nang grade thấp tái phát kháng trị chuyển dạng, kể LKH thể nang kháng trị Rituximab Tác dụng phụ thường gặp giảm bạch cầu hạt, ho, thiếu máu, khó thở, tiêu chảy, viêm phổi, buồn nơn, chán ăn, xuất huyết, lo lắng đau khớp Ibritumomab không dùng bệnh nhân có tế bào lymphoma tuỷ xương 25% bất thường tuỷ xương Thuốc làm hư thai nên cần tránh định phụ nữ có thai Tositumumab iodine I131(7) Là kháng thể đơn dòng type IgG2a lambda nguồn gốc từ chuột, phân tử không đánh dấu đánh dấu phóng xạ I131, tác động trực tiếp lên kháng nguyên bề mặt CD20 tế bào B đặc hiệu người Tositumomab gắn với CD20, gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC), độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) chết theo chương trình tế bào B biểu CD20 Ngoài khả gây độc tế bào qua trung gian kháng thể, iodine I131 Tositumomab giải phóng phóng xạ ion đặc hiệu với tế bào B có CD20 Ở bước liệu trình điều trị, cần dùng tiền liều (predose) Tositumomab khơng gắn phóng xạ trước, sau dùng tiếp Tositumomab iodine I131 định liều; - 14 ngày sau dùng Tositumomab iodine I131 liều điều trị Liều Tositumomab khơng đánh dấu phóng xạ gắn với tế bào lympho B bình thường, làm tăng bán huỷ kháng thể gắn phóng xạ bảo vệ tế bào B bình thường khỏi tác dụng ly giải tế bào qua trung gian kháng thể phóng xạ phân tử đánh dấu I131 Tositumomab Iodine I131 Tositumomab định điều trị bệnh nhân LKH thể nang CD20 dương có khơng có chuyển dạng tế bào kháng trị với Rituximab thất bại với phương pháp điều trị trước Thuốc dùng đơn độc lần Tính an tồn Tositumomab Iodine dùng nhiều lần phối hợp với thuốc khác chưa đánh giá Chống định bệnh nhân tăng mẫn cảm với protein chuột thành phần khác Tositumomab Iodine Tác dụng phụ thường gặp thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt, nước, tràn dịch màng phổi, suy giáp, phát triển bệnh tự miễn, ung thư bạch cầu thứ phát hội chứng rối loạn sinh tuỷ Tositumomab không định bệnh nhân có tế bào lymphoma tuỷ 25% bất thường tuỷ xương Tositumomab chống định phụ nữ có thai nguy gây sảy thai GlaxoSmithKline thông báo ngưng sản xuất bán BEXXAR® (Tositumomab Iodine I131 tositumomab) vào ngày 20 tháng năm 2014 Brentuximab vedotin(11) Là liên hợp kháng thể-thuốc (antibodydrug conjugate ADC) tác động trực tiếp thụ thể CD30 yếu tố hoại tử u (TNF) nhờ vào hoạt tính chống tân sinh u Brentuximab vedotin tổng hợp liên hợp kháng thể đơn dòng kháng CD30 SGN-30 với tác nhân độc tế bào monomethyl auristatin E (MMAE) vị trí gắn Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2018 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 peptide valine-citrulline Khi tế bào ung thư có CD30 dương tính hấp thu thuốc, Brentuximab trải qua q trình phân cắt enzyme, giải phóng MMAE vào dịch bào tương; MMAE gắn với tubulin ức chế trình trùng phân tubulin, dẫn đến tế bào ngưng phân bào pha G2/M gây chết tế bào ung thư Liên kết hệ thống phân tử brentuximab vedotin bền vững huyết thanh, gây độc đặc hiệu tế bào có CD30 dương tính Brentuximab vedotin kháng thể-thuốc liên hợp kháng trực tiếp tế bào CD30, định điều trị bệnh nhân lymphoma tế bào lớn thoái sản sau điều trị thất bại với phương pháp điều trị đa hoá trị Tác dụng phụ thường gặp giảm bạch cầu hạt, viêm dây thần kinh cảm giác ngoại biên, mệt, buồn nôn, thiếu máu, viêm đường hô hấp trên, tiêu chảy, sốt, phát ban, giảm tiểu cầu, ho nôn Cần ngưng thuốc bệnh nhân có biểu hội chứng Stevens-Johnson Thuốc gây sảy thai nên chống định phụ nữ có thai Một số kháng thể đơn dịng (MAB) chưa FDA phê duyệt Một số kháng thể đơn dòng chưa phê duyệt điều trị LKH giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha I-III (Alemtuzumab, Ipilitumomab, Yttrium Y 90 Ibritumomab Tiuxetan, kháng thể đơn dòng BC8 gắn Iodine I131, kháng thể đơn dòng BC8 kháng CD45 gắn Indium I111, Inotuzumab…) Liệu pháp miễn dịch kháng proteasome Bortezomib(10) Là chất ức chế đảo nghịch hoạt tính giống chymotrypsin proteasome 26S Bortezomib có khả ức chế đường dẫn truyền thông tin NF-B (nuclear factor - kappa B) đường dẫn truyền thơng tin kích hoạt q trình chép gen đích có vai trị điều khiển chi phối nhiều hoạt động tế bào u tăng sinh tế bào, đề kháng lại trình chết theo chương trình, đề kháng thuốc… để trì tồn phát triển tế bào ung thư Ngăn Tổng Quan chặn đường NF-B, hay nói cách khác, ức chế proteasome làm cho protein có IB (protein có vai trị ức chế NF-B) khơng bị phân hủy proteasome IB không bị phân hủy, NF-B khơng giải phóng, đường NF-B khơng hoạt động Con đường NFB không hoạt động làm giảm q trình chép gen đích tác động đến trình tồn phát triển tế bào ung thư Do ngăn chặn phân giải protein đích làm cản trở đường tín hiệu ubiquitinproteasome nội bào dẫn đến ngưng chu trình tế bào, gây chết tế bào ức chế tăng sinh mạch Bortezomib (PS341, Velcade) thuốc thuộc nhóm ức chế proteasome dipeptide boronate, FDA cấp phép sử dụng điều trị đa u tủy xương lymphoma không Hogdkin tế bào Mantle Hiện nay, có nhiều nghiên cứu lâm sàng hiệu Bortezomib tiến hành bệnh nhân lymphoma non-Hodgkin thể nang, lymphoblastic lymphoma, leukemia/lymphoma tế bào T… Các hệ thuốc kháng proteasome hệ sau FDA chấp nhận vào năm 2015 Carfilzomib, Ixazomib nghiên cứu lâm sàng pha III chứng minh tính hiệu điều trị đơn độc phối hợp với thuốc điều hoà miễn dịch Dexamethasone đặc biệt trường hợp bệnh tái phát/ kháng trị Các thuốc khác Oprozomib thử nghiệm lâm sàng pha I/II Tác dụng phụ thuốc bao gồm chán ăn, viêm dây thần kinh ngoại biên, buồn nơn, nơn, tiêu chảy, rối loạn tâm thần, táo bón, suy nhược, đau thần kinh, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu, sốt Cần ngưng thuốc trường hợp rối loạn tuần hồn não sau có khả hồi phục (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome- RPLS) Hạ huyết áp số rối loạn tim mạch xảy dùng bortezomib Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2018 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Liệu pháp miễn dịch ức chế kinase bình thường, tế bào ung thư Ibrutinib(16) Là thuốc sinh học đường uống, ức chế phân tử nhỏ Bruton’s tyrosine kinase (BTK) có khả chống bướu Khi dùng đường uống, ibrutinib gắn ức chế khơng hồi phục hoạt tính BTK, ức chế hoạt động tế bào B tín hiệu trung gian tế bào B Kết làm ức chế tăng trưởng tế bào B ác tính tăng tiết BTK BTK đường dẫn truyền tín hiệu nội bào, cần thiết cho đường dẫn truyền tín hiệu thụ thể tế bào B, đóng vai trị quan trọng q trình trưởng thành tế bào B tăng tiết mức tế bào B ác tính Sự tăng tiết mức BTK tế bào ung thư phối hợp với tăng sinh sống sót tế bào Imbruvicar (Ibrutinib) thuốc ức chế kinase, định điều trị bệnh nhân lymphoma tế bào vỏ thất bại với liệu pháp điều trị trước điều trị bạch cầu mạn dòng lympho tái phát/kháng trị Độ thải Ibrutinib 1000l/ thời gian bán thải từ tiếng Thuốc định điều trị LKH thể nang tế bào B tái phát LKH tế bào nhỏ thất bại với phương pháp điều trị trước Thuốc chuyển hoá qua CYP3A độ thải khoảng 14,9 l/giờ thời gian bán thải 8,2 Tác dụng không mong muốn thường gặp phát ban, buồn nôn, tiêu chảy, mệt, ho, đau bụng, sốt, ớn lạnh viêm phổi Idelalisib làm tăng nguy tử vong và/ độc gan mức độ nặng Thuốc gây tiêu chảy viêm đại tràng, viêm phổi nặng, sảy thai Tác dụng phụ thường gặp gồm chán ăn, viêm dây thần kinh ngoại biên, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, rối loạn tâm thần, táo bón, suy nhược, giảm bạch cầu, thiếu máu, sốt, giảm tiểu cầu, đau cơ-khớp, viêm đường hô hấp trên, độc thận Không dùng thuốc bệnh nhân có thai gây sảy thai Idelalisib(17) Cũng thuốc sinh học đường uống, ức chế phân tử nhỏ đồng phân delta đơn vị nhóm I phân tử phosphoinositide - kinase (PI3K) trọng lượng 110 kDa, với khả điều hồ miễn dịch hoạt tính chống bướu Idelalisib ức chế sản xuất phosphatidylinositol 3, 4, - triphosphate (PIP3), ức chế hoạt hố tín hiệu PI3K ức chế tăng sinh tế bào ung thư, di chuyển sống sót Khơng giống đồng phân khác PI3K, PI3K delta biểu chủ yếu dòng tế bào tạo máu Ức chế đích PI3K delta khơng tác động đến tín hiệu PI3K tế bào Một số thuốc ức chế kinase nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha I, II, III điều trị LKH Imatinib, Sunitinib, Dasatinib, Sorafenib, Copalisib… Liệu pháp miễn dịch kháng histone deacetylase (histone deacetylases - HDACs inhibitors) Vorinostat(12) Là chất tổng hợp dẫn xuất acid hydroxamic với hoạt tính chống bướu Vorinostat, hợp chất phân cực, gắn với vùng xúc tác phân tử HDACs Nó ức chế q trình deacetyl hố dẫn tới tích luỹ histone acetyl hoá mức yếu tố phiên mã Sự tăng acetyl hoá mức protein histone dẫn đến tăng cường điều chỉnh p21 kinase phụ thuộc cyclin, dẫn đến tế bào ngưng hoạt động pha G1 Tăng acetyl hố protein khơng histone ức chế p53 tế bào u, alpha tubulin protein 90 sốc nhiệt làm tăng hiệu chống tăng sinh tế bào Tác nhân làm cho tế bào chết theo chương trình làm cho tế bào ung thư tăng nhạy cảm với tiến trình chết tế bào Vorinostat qua hàng rào máu não Thời gian bán thải khoảng Vorinostat ức chế HDAC định điều trị tổn thương da bệnh nhân lymphoma da tế bào T tiến triển, tái phát không đáp ứng với hai phác đồ điều trị trước Tác dụng phụ thường gặp khô miệng, rối loạn vị giác, ớn lạnh, mệt mỏi, buồn nơn, nơn, tiêu chảy, táo bón, sụt cân, chán ăn, bất thường huyết học thiếu Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2018 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 máu giảm tiểu cầu, sảy thai… Belinostat(15) Là dạng dẫn xuất acid hydroxamic tác dụng ức chế HDAC với hoạt tính chống bướu Belinostat nhắm đích enzyme HDAC, ức chế tế bào u tăng sinh, gây chết tế bào theo chương trình, dẫn đến tăng biệt hoá tế bào ức chế tăng sinh mạch Thuốc làm giảm tác dụng số thuốc chống ung thư khác chế giảm điều hoà tổng hợp thymidylate Belinostat ức chế HDAC định điều trị bệnh LKH tế bào T ngoại biên Chỉ định chấp thuận dựa số đáp ứng bướu thời gian đáp ứng Cải thiện sống triệu chứng liên quan đến bệnh chưa chứng minh, cần phải khẳng định nghiên cứu thử nghiệm Triệu chứng bất lợi gặp phải buồn nôn, nôn, thiếu máu, sốt, mệt, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Nhiễm trùng nặng gây tử vong nhiễm trùng huyết viêm phổi gặp bệnh nhân điều trị Belinostat, cần phải điều trị kháng sinh dự phịng Bất thường chức gan, chí suy gan đe doạ tính mạng gặp nên cần ngưng sử dụng tạm thời có tổn thương gan Thuốc chống định phụ nữ có thai Liệu pháp cytokine Delileukin diftilox(8) Là chất gây độc tế bào, cấu trúc protein tái tổ hợp IL-2 gắn với độc tố vi khuẩn gây bệnh bạch hầu Thuốc gây chết tế bào dựa tác dụng độc tố bạch hầu thuốc gắn với thụ thể IL-2 tế bào u Delileukin Diftilox chất gây độc tế bào tác dụng trực tiếp lên tế bào ung thư có CD25- thành phần thụ thể gắn IL-2, định điều trị bệnh nhân lymphoma tế bào T da tái phát không đáp ứng điều trị Tác dụng không mong muốn gặp phải gồm buồn nơn, ngứa, khó thở, tiêu chảy, mệt mỏi, nôn, ho, đau đầu, ớn lạnh, phù ngoại biên Nếu bệnh nhân có hội chứng Tổng Quan tăng tính thấm mao mạch, tăng cân, tụt huyết áp, phù niêm nặng, cần thay đổi liều thuốc Giảm thị lực mù màu gặp phải q trình dùng thuốc Interferon alfa-2b(5) Là interferon tái tổ hợp không glycosyl hố với hoạt tính chống u kháng virus Interferon alfa gắn đặc hiệu với thụ thể bề mặt tế bào, tác động đến trình mã dịch mã gen, từ có khả chống virus, chống tăng sinh, chống u điều hoà miễn dịch Interferon alpha-2b dạng tiêm định điều trị bệnh nhân bạch cầu dịng tế bào tóc 18 tuổi Thuốc định phối hợp với anthracyclin điều trị bước LKH thể nang tiến triển bệnh nhân 18 tuổi Thời gian bán thải Tác dụng phụ gặp nơn, buồn nôn, chán ăn, sốt, mệt, đau đầu Cần ngưng thuốc trường hợp độc gan đe doạ tính mạng, viêm phổi, viêm phế nang, thâm nhiễm phế nang nặng Cũng gặp trường hợp bệnh tuyến giáp nặng thêm suy giáp cường giáp Thuốc điều hoà miễn dịch Lenalidomide(9) Là dẫn chất thalidomide với hoạt tính chống bướu Lenalidomide ức chế sản xuất TNF- alpha, kích thích tế bào T, giảm nồng độ cytokine yếu tố tăng trưởng u nguồn gốc nội mạch, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi huyết ức chế tăng sinh mạch Thuốc có tác dụng ức chế phân bào pha G1 thúc đẩy tế bào u chết theo chương trình Diện tích đường cong AUC Lenalidomide 57% protein gắn thuốc huyết tương 30% Thời gian bán thải thuốc khoảng Lenalidomide chấp thuận điều trị bệnh nhân lymphoma tế bào vỏ tái phát tiến triển sau phác đồ điều trị trước có phác đồ điều trị với Bortezomib Tác dụng phụ Lenalidomide hội chứng rối loạn sinh tuỷ, rối loạn tim, hệ tiêu hoá, Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2018 ... nghiệm lâm sàng điều trị lymphoma, ridaforolimus (trước gọi deforolimus) đánh giá bệnh nhân huyết học ác tính có lymphoma( 1,31,32) Các phương pháp điều trị nhắm đích khác nghiên cứu điều trị LKH Lenalidomide... kết hợp dexamethazone điều trị đa u tuỷ thất bại với phương pháp điều trị trước Lenalidomide nghiên cứu điều trị nhiều loại khối u đặc bệnh huyết học ác tính có lymphoma Trong chế tác dụng chưa... thể-thuốc liên hợp kháng trực tiếp tế bào CD30, định điều trị bệnh nhân lymphoma tế bào lớn thối sản sau điều trị thất bại với phương pháp điều trị đa hoá trị Tác dụng phụ thường gặp giảm bạch cầu hạt,