Khóa luận điều chế một số dẫn xuất hydrazide n thế của atranorin

LỜI CẢM ƠN Để nghiên cứu hồn thành tốt khố luận khơng thể khơng kể đến hướng dẫn, hỗ trợ giúp đỡ quý thầy, cô anh, chị bạn ban chủ nhiệm Khoa Hố Học tạo cho tơi điều kiện thuận lợi trình thực đề tài Kết đạt không cố gắng thân mà cịn giúp đỡ q thầy cơ, gia đình bạn bè Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Tiến Công – người hướng dẫn tận tình suốt thời gian thực khố luận Thầy hỗ trợ, quan tâm cho lời khuyên quý báu thời gian thực đề tài Tôi xin gửi lời cám ơn chân thành đến TS Dương Thúc Huy, người truyền cho cảm hứng, động viên, an ủi giúp đỡ lúc khó khăn để tơi hồn thành khố luận cách tốt Tôi xin gửi lời cảm ơn đến q thầy, Khoa Hố Học đặc biệt tổ mơn Hố Hữu Cơ truyền đạt cho kiến thức, kinh nghiệm quý báu để tơi có đủ kiến thức khoa học thực đề tài Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, chị Phan Thị Hồng Trúc, anh Lê Trọng Đức, bạn Phạm Quốc Thắng bạn sinh viên K40 thực khoá luận, em sinh viên K41 tham gia nghiên cứu khoa học giúp đỡ, hỗ trợ, tạo cho động lực, đam mê niềm tin để hoàn thành đề tài Cuối cùng, xin cảm ơn đến thầy cô phản biện dành thời gian đọc đóng góp ý kiến cho khố luận hồn thành tốt Mặc dù cố gắng nhiều trình làm khố luận chắn khơng tránh khỏi thiếu sót, kính mong q thầy tận tình bảo Tôi xin chân thành cảm ơn quý thầy cô i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU d Mũi đôi (Doublet) m Mũi đa (Multiplet) MIC Nồng độ tối thiểu ức chế phát triển tế bào (Minimum Inhibitory Concentration) NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) s Mũi đơn (Single) ppm Part per million UV Tia cực tím (Ultra Violet) δ Độ dịch chuyển hóa học (Chemical shift) ii DANH SÁCH HÌNH ẢNH, BẢNG BIỂU  HÌNH ẢNH Hình 1.1 Cấu trúc hố học vài hợp chất depside Hình 1.2 Cấu trúc hố học atranorin Hình 1.3 Atranorin số dẫn xuất kháng virus viêm gan siêu vi C (HCV) Hình 1.4 Phản ứng nhiệt phân atranorin Hình 1.5 Phản ứng chloro hố atranorin Hình 1.6 Phản ứng tổng hợp methyl-8-hydroxy-4-O-demethylbarbatate từ atranorin Hình 1.7 Phản ứng tổng hợp methyl-4-O-demethylbarbatate từ atranorin Hình 1.8 Các dẫn xuất isonicotinoyl hydrazone Hình 1.9 Các hydrazone kháng tụ cầu khuẩn Hình 1.10 Các hydrazone Paola Vicini cộng tổng hợp Hình 1.11 Các hydrazone có chứa acid cholic Hình 4.1 Cấu trúc hóa học hợp chất điều chế  SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Điều chế dẫn xuất LAT atranorin Sơ đồ 2.2 Điều chế dẫn xuất LAR atranorin Sơ đồ 2.3 Điều chế dẫn xuất LAX atranorin  BẢNG BIỂU 13 Bảng 3.1 Dữ liệu phổ H-NMR, C-NMR atranorin LAT 13 Bảng 3.2 Dữ liệu phổ H-NMR, C-NMR atranorin LAR Bảng 3.3 Dữ liệu phổ H-NMR atranorin, LAX1 LAX2 iii DANH SÁCH PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR hợp chất LAT Phụ lục 2: Phổ 13C-NMR hợp chất LAT Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR hợp chất LAR Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR hợp chất LAR Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất LAX1 Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR hợp chất LAX2 iv MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU II DANH SÁCH HÌNH ẢNH, BẢNG BIỂU III DANH SÁCH PHỤ LỤC IV MỤC LỤC V MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN ATRANORIN 1.1.1 Depside 1.1.2 Atranorin 1.1.2.1 Hoạt tính sinh học atranorin dẫn xuất 1.1.2.2 Các nghiên cứu atranorin 1.2 TỔNG QUAN VỀ HYDRAZONE 1.2.1 Cấu tạo 1.2.2 Hoạt tính sinh học hợp chất hydrazone 1.2.2.1 Hoạt tính kháng ung thư 1.2.2.2 Hoạt tính kháng vi sinh vật .7 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1 HOÁ CHẤT .9 2.2 THIẾT BỊ 2.3 PHẢN ỨNG GIỮA ATRANORIN VỚI CÁC HYDRAZIDE hư ng t nh h n ứng 2.3.2 Cách tiến hành 10 Điều chế hợp chất LAT .10 Điều chế hợp chất LAR .11 Điều chế hợp chất LAX .12 v 2.4 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT .12 2.4.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 12 2.4.2 Số liệu phổ định danh c cấu s n phẩm .13 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .15 3.1 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GIỮA ATRANORIN VÀ CÁC HYDRAZIDE 15 3.2 CẤU TRÚC HÓA HỌC CỦA SẢN PHẨM 16 3.2.1 Biện luận cấu trúc hoá học s n phẩm LAT 16 3.2.2 Biện luận cấu trúc hoá học s n phẩm LAR 18 3.2.3 Biện luận cấu trúc hoá học s n phẩm LAX1 LAX2 18 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 22 4.1 KẾT LUẬN 22 4.2 KIẾN NGHỊ .22 TÀI LIỆU THAM KHẢO 23 PHỤ LỤC .25 vi MỞ ĐẦU Atranorin hợp chất tự nhiên có nhiều hoạt tính sinh học q phong phú Những thử nghiệm hoạt tính sinh học 50 năm chứng minh giá trị dược học atranorin làm cho hợp chất trở thành sản phẩm thương mại đắt đỏ [1] Từ nghiên cứu tiền đề hoạt tính sinh học atranorin, dẫn xuất từ atranorin kì vọng sở hữu hoạt tính sinh học chất nền, đặc biệt độc tính tế bào dòng tế bào ung thư ức chế số loại enzyme Việc tổng hợp dẫn xuất atranorin thử nghiệm hoạt tính chúng nhằm nâng cao giá trị sử dụng tìm kiếm nguồn dược liệu trở thành vấn đề thiết Ngoài ra, phản ứng chuyển hóa hay điều chế dẫn xuất từ atranorin cơng bố Điều chứng tỏ việc tổng hợp hợp chất hữu có nguồn gốc từ chất atranorin đóng góp số lượng hợp chất cho hóa học hữu cơ, nâng cao giá trị khoa học nghiên cứu Bên cạnh đó, hợp chất hydrazide N-thế nhóm hợp chất có giá trị cao, dược tính chuyển hóa hóa học Cho đến chưa có nhiều dẫn xuất hợp chất atranorin công bố đặc biệt chưa có nghiên cứu phản ứng tổng hợp dẫn xuất hydrazide N-thế atranorin Vì vậy, chúng tơi chọn đề tài “Điều chế số dẫn xuất hydrazide N-thế atranorin” để nhằm tổng hợp số hợp chất từ atranorin, góp phần đóng góp cho phát triển chung tổng hợp hữu CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN ATRANORIN 1.1.1 Depside Depside nhóm hợp chất gồm hai phân tử acid phenolic carboxylic đơn vòng liên kết với liên kết ester Trong hợp chất vậy, nhóm -O-COđược gọi liên kết depside Depside hợp chất chuyển hóa thứ sinh có nhiều loại địa y Người ta nhận thấy hợp chất depside atranorin, acid divaricatic, acid lecanoric, acid evernic có hoạt tính kháng khuẩn quan trọng [1] Hình 1.1 Cấu trúc hoá học vài hợp chất depside 1.1.2 Atranorin Atranorin hợp chất tự nhiên thuộc khung depside dẫn xuất β-orcinol, thường có nhiều loài địa y Cladoniaceae, Lecanoraceae, Parmeliaceae, Streocaulaceae loài khác [2] Hợp chất Hesse phân lập lần vào năm 1898 [2] kể từ có nhiều cơng trình nghiên cứu hoạt tính sinh học dược lý Trong nghiên cứu hóa học địa y thuộc chi Parmotrema (phổ biến miền Nam Việt Nam) thực nhóm nghiên cứu Nguyễn K P Phụng [36], atranorin xem thành phần Các hoạt tính sinh học mà hợp chất atranorin thể mức độ từ trung bình đến mạnh gồm có kháng khuẩn, kháng virus, kháng đột biến, kháng oxy hóa, kháng viêm, giảm đau, gây độc tế bào ức chế phát triển vài dòng tế bào ung thư, hồi phục chức gan tăng cường chức tim mạch, ức chế số enzyme liên quan đến bệnh chuyển hóa người tyrosinase, xanthine oxidase, glucosidase, acetylcholinesterase chứng tỏ dược liệu tiềm Các cơng trình nghiên cứu hoạt tính sinh học atranorin khơng ngừng tăng năm gần đây, nghiên cứu gần phát hoạt tính ức chế số enzyme liên quan đến nấm đen da bệnh Gout atranorin khả gây độc tế bào kháng nhiều dịng ung thư Atranorin Hình 1.2 Cấu trúc hố học atranorin 1.1.2.1 Hoạt tính sinh học at ano in dẫn xuất Nhiều nghiên cứu gần cho thấy atranorin hợp chất sở hữu nhiều hoạt tính sinh học quý chống oxi hoá, chống trầm cảm, chống sốt rét, chống viêm, kháng khuẩn, kháng virus [7] đặc biệt khả kháng dòng tế bào ung thư Trong nghiên cứu cuả Backorova cộng cho thấy khả kháng dòng tế bào ung thư người atranorin (A2780, HeLa, MCF-7, SK-BR-3, HT-29, HCT116, p53 (+/+), HCT-116, p53 (-/-), HL-60, dòng Jurkat) [8] Tiếp đó, nhóm nghiên cứu Backorova cơng bố chế tự hủy tế bào (apotosis) kết luận tiềm kháng ung thư atranorin hai dòng tế bào A2780 (tế bào ung thư buồng trứng) HT-29 (tế bào ung thư trực tràng) [9] Ngoài atranorin cho thấy khả kháng dòng tế bào LS174 (tế bào ung thư ruột già), Fem-X (tế bào ung thư hắc tố) [10] với nồng độ lớn có khả kháng dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt (LNCap, DU-145) [11,12] Nhóm nghiên cứu Verma [13] Behera [14-17] đánh giá khả ức chế enzyme tyrosinase từ cao chiết thô địa y tự nhiên nuôi cấy Bulbothrixsetschwanesis Parmotrematinctorum kết luận hoạt tính ức chế enzyme mạnh atranorin, xem hợp phần địa y tự nhiên nhân tạo Gần đây, nhóm nghiên cứu thuộc Trường Đại học Rennes 1, Rennes Pháp phân lập atranorin (1) dẫn xuất từ loài địa y S evolutum Graewe tổng hợp hai dẫn xuất atranorin (2), (3) (Hình 1.3) Kết cho thấy atranorin, thành phần lồi địa y này, hai dẫn xuất tổng hợp có ảnh hưởng đến vịng đời virus viêm gan siêu vi C (HCV) Hầu hết hợp chất hoạt động chống lại HCV, với IC50 khoảng 10 đến 70 μM, mạnh phenol monoaromatic [7] Hình 1.3 Atranorin số dẫn xuất kháng virus viêm gan siêu vi C (HCV) 1.1.2.2 Các nghiên cứu at ano in Nghiên cứu chuyển hóa atranorin công bố lần Huneck công (1989) [18] liên quan đến khả nhiệt phân methanol phân atranorin thành hợp chất thứ cấp đơn giản Huneck cộng tiến hành nhiệt phân atranorin 230oC 15 phút, sau nâng từ từ nhiệt độ lên 250oC khoảng 30 phút atranorin bị phân thành mảnh nhỏ orcinol, methyl orcinolcarboxylat, methyl haematommate, … (Hình 1.4) Hình 1.4 Phản ứng nhiệt phân atranorin 2.3.2.3 Điều chế hợ chất LAX Cân 60.1 mg (0.16 mmol) atranorin 156.4 mg (0.48 mmol) hydrazide X (tỉ lệ mol 1:3) vào cốc 50 mL Sau thêm 12 mL hỗn hợp dung môi ethanol: acid acetic (3: 1) vào tiến hành phản ứng 50oC máy khuấy từ gia nhiệt Hỗn hợp sau phản ứng để nguội chiết lỏng-lỏng nhiều lần với ethyl acetate: nhexane (1: 1) nước, thu pha hữu Pha hữu cơ, cô quay đuổi đến khan thu phần chất rắn phần chất rắn rửa hỗn hợp dung môi ethyl acetate: methanol (1: 1) để loại bỏ atranorin hydrazide dư Hoà tan chất rắn sau rửa chloroform sau tiến hành sắc kí cột silica gel dung dịch trên, giải ly bằng hệ dung môi n-hexane: ethyl acetate: chloroform: methanol: nước (25: 20: 5: 0.3: 0.1), thu hai sản phẩm LAX1 LAX2 (Sơ đồ 2.3) Sơ đồ 2.3 Điều chế dẫn xuất LAX atranorin 2.4 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT 2.4 hổ cộng hưởng từ hạt nhân Phổ 1H-NMR 13C-NMR dẫn xuất hydrazide N-thế atranorin ghi máy cộng hưởng từ hạt nhân NMR Bruker AV500 (đo tần số 500 MHz cho phổ 1H–NMR 125 MHz cho phổ 13C–NMR) thuộc trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên – Đại Học Quốc Gia Hà Nội 12 2.4.2 Số liệu hổ định danh c cấu s n hẩm Chất rắn vơ định hình màu trắng; hiệu suất: 82% 1H NMR (δ, CDCl3, 500 MHz): 12.27 (1H, s), 12.09 (1H, s), 11.93 (1H, s), 9.53 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.83-7.76 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J= Hz), 7.40 (1H, dd, J= Hz), 7.24 (1H, dd, J= Hz, Hz), 7.20 (1H, d, J= Hz), 6.51 (1H, s), 6.49 (1H, s), 4.81 (2H,s), 3.98 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.09 (3H, s) 13 C NMR (δ, CDCl3, 125 MHz): 172.4, 170.3, 165.4, 164.5, 163.6, 163.0, 154.8, 152.4, 147.0, 146.8, 139.9, 134.4, 130.3, 129.8, 127.9, 127.2, 127.1, 124.8, 118.0, 117.0, 116.3, 113.4, 110.3, 107.9, 104.4, 102.8, 67.3, 52.4, 25.2, 24.1, 9.5 Chất rắn vơ định hình màu trắng; hiệu suất: 90% H NMR (δ, CDCl3, 500 MHz): 12.38 (1H, s), 12.18 (1H, s), 11.93 (1H, s), 11.69 (1H, s), 8.73 (1H, s) 7.58-7.51 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.34 (2H, d, J= 6.5 Hz), 6.78 (1H,s), 6.52 (1H, s) , 6.46 (1H, s), 5.10 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.95 (2H,s), 2.85 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.03 (6H, d, J= Hz) 13 C NMR (δ, CDCl3, 125 MHz): 172.3, 170.1, 165.2, 164.5, 164.2, 162.9, 154.7, 152.3, 146.3, 146.1, 139.7, 139.6, 137.3, 136.6, 132.0, 130.8, 130.2, 126.6, 116.9, 116.2, 113.8, 113.2, 110.1, 104.6, 102.5, 92.0, 60.2, 52.3, 33.9, 27.9, 25.7, 25.1, 24.0, 22.8, 9.4 13 Chất rắn vô định hình màu trắng; hiệu suất: 25% H NMR (δ, CDCl3, 500 MHz): 11.96 (1H, s), 6.14 (1H, s), 5.08 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.03 (3H, s) Chắn rắn vơ định hình màu trắng; hiệu suất: 7% 1H NMR (δ, CDCl3, 500 MHz): 12.42 (1H, s), 11.85 (1H, s), 11.06 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.25 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 7.5 Hz), 7.66 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.51-7.45 (6H, m), 6.29 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.78 (2H, s), 2.42 (3H, s) 14 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GIỮA ATRANORIN VÀ CÁC HYDRAZIDE Phản ứng atranorin với hydrazide thực 50oC, với tỉ lệ atranorin: hydrazide 1: Phản ứng thực dung môi EtOH: AcOH (tỉ lệ 3: 1) Kết kiểm tra sắc ký mỏng cho thấy có tạo thành sản phẩm phản ứng atranorin với hydrazide Phản ứng atranorin với hydrazide T hydrazide R hình thành hydrazide N-thế (hydrazone) xảy dễ dàng với hiệu suất cao 80% hydrazide T 82% (74.4 mg) hydrazide R 90% (97.9 mg) Tuy nhiên với hydrazide X không tạo thành dẫn xuất hydrazide N-thế atranorin mà thu hợp chất LAX1 (25%) LAX2 (7%), cho thấy sản phẩm bị thuỷ phân trình thực Cấu trúc sản phẩm tạo thành sau phản ứng xác định phổ cộng hưởng từ hạt nhân chúng Cơ chế phản ứng gồm: + Giai đoạn đầu phản ứng xảy theo chế cộng nucleophile (AN): môi trường acid, nhóm aldehyde atranorin bị proton hố, phân tử hydrazide với nhóm NH2 chứa đơi điện tử tự ngun tử nitrogen đóng vai trị tác nhân nucleophile cơng vào nhóm aldehyde atranorin [29] + Giai đoạn sau phản ứng tách nước tạo hydrazide N-thế: 15 3.2 CẤU TRÚC HÓA HỌC CỦA SẢN PHẨM Biện luận cấu t úc hoá học s n hẩm LAT So sánh liệu phổ 1H-NMR LAT với atranorin cho thấy có tương đồng nhân thơm B nhiên có thay đổi nhân thơm A Trên phổ 1H-NMR, tín hiệu nhóm aldehyde H-8 (δH 10.37) atranorin biến xuất tín hiệu proton CH=N vùng từ trường cao (δH 8.74) Bên cạnh phổ 1H-NMR LAT xuất tín hiệu proton đặc trưng hydrazide T nhân thơm cho phép xác định LAT sản phẩm phản ứng Phổ 13 C-NMR sản phẩm cho tín hiệu tương tự với liệu phổ atranorin tín hiệu carbon aldehyde C-8 (δC 190.3) khơng xuất mà xuất tín hiệu carbon imin CH=N (δC 146.8) đồng thời xuất tín hiệu carbon đăc trưng nhân thơm hydrazide T giúp khẳng định LAT sản phẩm hydrazide Nthế atranorin (Bảng 3.1) 16 Bảng 3.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR atranorin LAT δH 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 7’ 8’ 9’ 2-OH 4-OH 2’-OH 7’-OCH3 HN 1’’ 2’’ 3’’ 4’’ 5’’ 6’’ 7’’ 8’’ 9’’ 10’’ 11’’ 12’’ 6.39 s, 1H 10.37 s, 1H 2.71 s, 3H 6.54 s, 1H 2.11 s, 3H 2.56 s, 3H 12.52 s, 1H 12.57 s, 1H 11.95 s, 1H 4.00 s, 3H - δC 102.8 169.1 108.5 167.5 152.4 112.8 169.7 193.0 25.6 110.2 162.9 116.8 152.4 116.0 139.9 172.2 9.4 24.0 52.3 - δH 6.49 s, 1H 8.74 s, 1H 2.66 s, 3H 6.51 s, 1H 2.09 s, 3H 2.53 s, 3H 12.27 s, 1H 12.09 s, 1H 11.93 s, 1H 3.98 s, 3H 9.53 s, 1H 7.24 dd, 1H, J= Hz, Hz 7.83-7.36 m, 1H 7.20 d, 1H, J= Hz 7.83-7.36 m, 1H 7.40 dd, 1H, J= Hz 7.49 dd, 1H, J= Hz 7.83-7.36 m, 1H 4.81 s, 2H Phụ lục 17 δC 102.8 165.4 104.4 164.5 147.0 113.4 170.3 146.8 25.2 110.3 163.0 117.0 152.4 116.3 139.9 172.4 9.5 24.1 52.4 154.8 118.0 130.3 129.8 134.4 107.9 127.9 124.8 127.2 127.1 67.3 163.6 Phụ lục 3.2.2 Biện luận cấu t úc hoá học s n hẩm LAR Cũng LAT, liệu phổ 1H-NMR LAR có tương đồng nhân thơm B có thay đổi nhân thơm A so với atranorin Dữ liệu phổ 1H-NMR LAR khơng có xuất tín hiệu nhóm aldehyde H-8 (δH 10.37) antranorin mà xuất tín hiệu proton CH=N (δH 8.73) tương tự LAT cho phép xác định phản ứng xảy Ngoài liệu phổ cịn cho thấy tín hiệu proton H-8*,9* (6H, d, J=7, δH 1.03) H-7* (1H, m, δH 2.85) tín hiệu đặc trưng nhóm iso-propyl nhân thơm hydrazide R Bên cạnh xuất tín hiệu proton nhóm methyl H-10* (3H, s, δH 2.32) tín hiệu proton nhân thơm đăc trưng nhóm hydrazide R cho phép xác định LAR sản phẩm hydrazide N-thế atranorin So sánh liệu phổ 13C-NMR LAR với atranorin có tương đồng nhân thơm B thay đổi nhân thơm A Tín hiệu C-8 (δC 190.3) nhóm aldehyde atranorin khơng xuất mà xuất tín hiệu nhóm imin CH=N (δC 146.8) đồng thời xuất tín hiệu carbon nhóm methyl C-8*,9* (δC 22,8), C10* (δC 25,7) tín hiệu carbon vịng thơm đặc trưng hydrazide R chứng tỏ LAR sản phẩm phản ứng (Bảng 3.2) Biện luận cấu t úc hoá học s n hẩm LAX1 LAX2 18 Bảng 3.2 Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR atranorin LAR δH 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 7’ 8’ 9’ 2-OH 4-OH 2’-OH 7’-OCH3 HN 1’’ 2’’ 3’’ 4’’ 5’’ 6’’ 7’’ 8’’ 9’’ 10’’ 11’’ 1* 2* 3* 4* 5* 6* 7* 8* 9* 10* 6.39 s, 1H 10.37 s, 1H 2.71 s, 3H 6.54 s, 1H 2.11 s, 3H 2.56 s, 3H 12.52 s, 1H 12.57 s, 1H 11.95 s, 1H 4.00 s, 3H - δC 102.8 169.1 108.5 167.5 152.4 112.8 169.7 193.0 25.6 110.2 162.9 116.8 152.4 116.0 139.9 172.2 9.4 24.0 52.3 - δH 6.46 s, 1H 8.74 s, 1H 2.65s, 3H 6.52 s, 1H 2.10 s, 3H 2.54 s, 3H 12.38 s, 1H 12.18 s, 1H 11.93 s, 1H 3.98 s, 3H 11.69 s, 1H 7.34 d, 1H, J= 6.5 Hz 7.58-7.51 m, 1H 7.58-7.51 m, 1H 7.58-7.51 m, 1H 7.34 d, 1H, J= 6.5 Hz 3.95 s, 2H 5.10 s, 2H 6.78 s, 1H 7.50 s, 1H 2.85 m, 1H 1.03 d, 3H, J= Hz 1.03 d, 3H, J= Hz 2.32 s, 3H Phụ lục 19 δC 102.8 165.4 104.4 164.5 147.0 113.4 170.3 146.8 25.2 110.3 163.0 117.0 152.4 116.3 139.9 172.4 9.5 24.1 52.4 139.6 126.6 130.2 130.8 130.2 126.6 33.9 164,2 60.2 154.7 113.8 137.3 92.0 136.6 132.0 27.9 22.8 22.8 25.7 Phụ lục Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm LAX1 có tín hiệu proton đặc trưng nhân thơm B atranorin đồng thời xuất tín hiệu proton OH (δH 5.08) chứng tỏ sản phẩm bị thuỷ phân trình phản ứng So sánh liệu phổ 1H-NMR LAX2 với atranorin ta thấy có tín hiệu đặc trưng nhân thơm A atranorin, tín hiệu proton nhóm aldehyde (δH 10.37) atranorin khơng xuất xuất tín hiệu proton nhóm CH=N (δH 8.46) giúp xác định phản ứng xảy Trên phổ 1H-NMR cho tín hiệu proton đặc trưng nhân thơm hydrazide X, đồng thời có xuất tín hiệu proton nhóm CH3-O (δH 3.86) cho phép xác định LAX2 sản phẩm bị thuỷ phân methanol phản ứng (Bảng 3.3) 20 Bảng 3.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR atranorin, LAX1 LAX2 δH 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 7’ 8’ 9’ 2-OH 4-OH 2’-OH 4’-OH 7’-CH3O 7-CH3O HN 1’’-6’’ 7’’ 8’’ 1* 2* 3* 4* 5* 6* 6.39 s, 1H 10.37 s, 1H 2.71 s, 3H 6.54 s, 1H 2.11 s, 3H 2.56 s, 3H 12.52 s, 1H 12.57 s, 1H 11.95 s, 1H 4.00 s, 3H - δH 6.14 s, 1H 2.03 s, 3H 2.39 s, 3H 11.96 s, 1H 5.08 s, 1H 3.85 s, 3H Phụ lục 21 δH 6.29 s, 1H 8.46 s, 1H 2.42 s, 3H 12.42 s, 1H 11.85 s, 1H 3.86 s, 3H 11.06 s, 1H 7.51-7.45 m, 1H 3.78 s, 2H 8.25 d, 1H, J= 7.5 Hz 7.81 dd, 1H, J= 7.5 Hz 7.51-7.45 m, 1H 7.66 d, 1H, J= 7.5 Hz Phụ lục CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 KẾT LUẬN Từ hợp chất atranorin cô lập từ địa y Parmotrema saucti-angelli hydrazide, tổng hợp số dẫn xuất hydrazide N-thế atranorin (Hình 4.1) Các hợp chất LAT, LAR, LAX2, LAX1 tổng hợp hợp chất LAT, LAR thu với hiệu suất cao Trong khóa luận này, sản phẩm tổng hợp được xác định cấu trúc phổ NMR hợp chất 4.2 KIẾN NGHỊ  Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học hợp chất điều chế  Tổng hợp số dẫn xuất hydrazide N-thế khác atranorin  Tổng hợp số dẫn xuất hydrazone khác hợp chất depside Hình 4.1 Cấu trúc hóa học hợp chất điều chế 22 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Rankovic B (2015), “Lichen Secondary Metabolites: Bioactive Properties and Pharmaceutical Potential”, Springer Switzerland, 85 [2] Studzińska-Sroka E., Galanty A., Bylka W (2017), “Atranorin – An Interesting Lichen Secondary Metabolite”, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 17, 1633-1645 [3] Duong T.H., Chavasiri W., Boustie J., Nguyen K.P.P (2015), “New metadepsidones and diphenyl ethers from the lichen Parmotrema tsavoense (Krog & Swinscow) Krog & Swinscow, Parmeliaceae”, Tetrahedron, 71, 9684-9691 [4] Huynh B.L.C., Le H.D., Yukiko T., Takao T., Nguyen K.P.P (2016), “New phenolic compounds from the lichen Parmotrema praesorediosum (Nyl.) Hale (Parmeliaceae)”, Magnetic Resonance in Chemistry, 54, 81–87 [5] Huynh B.L.C., Duong T.H., Do T.M.L., Pinnock T.G., Pratt L.M., Yamamoto S., Watarai H., Tanahashi T., Nguyen K.P.P (2016), “New γ-lactone carboxylic acids from the lichen Parmotrema praesorediosum (Nyl.) Hale, Parmeliaceae”, Records of Natural Products 10(3), 332–340 [6] Duong T.H., Huynh B.L.C., Ha X.P., Tuong L.T., Ton T.Q., Boustie J., Nguyen K.P.P (2012), “New diphenyl ether from lichen Parmotrema planatilobatum (Hale) Hale (Parmeliaceae)”, Vietnam Journal of Chemistry 50(4A), 199202 [7] Vu T.H., Le Lamer A.C., Lalli C., Boustie J., Samson M., Lohézic-Le Dévéhat F., Le seyec J (2015), “Depsides: Lichen Metabolites Active against Hepatitis C Virus”, PLoS ONE, 10(3) [8] Backorova M., Backor M., Mikes J., Jendzelovsky R., Fedorocko P (2011), “Variable responses of different human cancer cells to the lichen compounds parietin, atranorin, usnic acid and gyrophoric acid”, Toxicol In Vitro, 25, 37–44 [9] Backorova M., Jendzelovsky R., Kello M., Backor M., Mikes J., Fedorocko P (2012), “Lichen secondary metabolites are responsible for induction of apoptosis in HT-29 and A2780 human cancer cell lines”, Toxicol In Vitro, 26, 462–468 [10] Rankovic B., Kosanic M., Manojlovic N., Rancic A., Stanojkovic T (2014) “Chemical composition of Hypogymnia physodes lichen and biological activities of some its major metabolites”, Medicinal Chemistry Research, 23, 408–416 23 [11] Russo A., Piovano M., Lombardo L., Vanella N., Cardile V., Garbarino J (2006) “Pannarin inhibits cell growth and induces cell death in human prostate carcinoma DU-145 cells”, Anticancer Drugs, 17, 1163–1169 [12] Russo A., Caggia S., Piovano M., Garbarino J., Cardile V (2012) “Effect of vicanicin and on human prostate cancer cells: role of Hsp70 protein”, ChemicoBiological Interactions, 195, 1–10 [13] Verma N., Behera B.C., Sonone A., Makhija U (2008) “Lipid peroxidation and tyrosinase inhibition by lichen symbionts grown in vitro”, African Journal of Biochemistry Research, 2, 225–231 [14] Behera B.C., Makhija U (2002) “Inhibition of tyrosinase and xanthine oxidase by lichen species Bulbothrix setschwanesis” Current Science, 82, 61–66 [15] Behera B.C., Makhija U., Adawadkar B (2000) “Tissue culture of Bulbothrix setschwanensis (lichenized ascomycetes) in vitro”, Current Science, 78, 781–783 [16] Behera B.C., Adawadkar B., Makhija U (2003) “Inhibitory activity of xanthine oxidase and superoxide-scavenging activity in some taxa of the lichen family Graphidaceae”, Phytomedicine, 10, 536–543 [17] Behera B.C., Adawadkar B., Makhija U (2004), “Capacity of some Graphidaceous lichens to scavenge superoxide and inhibition of tyrosinase and xanthine oxidase activities”, Current Science, 87, 83–87 [18] Huneck S (1989), “Thermal decomposition of lichen depsides”, B: Chemical Sciences, 44(10), 1283-9 [19] Dias, D A., Urban, S (2009) “Chemical constituents of the lichen, Candelaria concolor: a complete NMR and chemical degradative investigation”, Natural Product Research, 23(10), 925-939 [20] Yu P.K., Buzykin B.I., Troepol’skaya T.V (1970), "The Structure of Hydrazones", Russian chemical reviews, 39, 441–456 [21] Todeschini A.R., Miranda de A.L.P., Silva da K.C.M, Parrini S.C., Barreiro E.J (1998), "Synthesis and evaluation of analgesic, antiinflammatory and antiplatelet properties of new 2-pyridylarylhydrazone derivatives", European Journal of Medicinal Chemistry, 33, 189–199 [22] Ali R., Marella A., Alam T., Naz R (2012), "Review of biological activities of hydrazones", Indonesian Journal of Pharmacy, 23, 193–202 24 [23] Kumar N., Chauhan L.S (2014), "Analgesic and anti-inflammatory potential of hydrazones", Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 6, 916–934 [24] Naveen Kumar H.S., Parumasivam T., Jumaat F., Ibrahim P., Asmawi M.Z., Sadikun A (2013), "Synthesis and evaluation of isonicotinoyl hydrazone derivatives as antimycobacterial and anticancer agents", Medicinal Chemistry Research, 23, 269– 279 [25] Moreira Osorio T., Delle Monache F., Domeneghini Chiaradia L., Mascarello A., Regina Stumpf T., Roberto Zanetti C., Bardini Silveira D., Regina Monte Barardi C., De Fatima Albino Smania E., Viancelli A., Ariel Totaro Garcia L., Augusto Yunes R., Jose Nunes R., Smania A (2012), "Antibacterial activity of chalcones, hydrazones and oxadiazoles against methicillin-resistant Staphylococcus aureus", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22, 225–230 [26] Vicini P., Zani F., Cozzini P., Doytchinova I (2002), "Hydrazones of 1,2benzisothiazole hydrazides: synthesis, antimicrobial activity and QSAR investigations", European Journal of Medicinal Chemistry, 37, 553–564 [27] Rasras A.J.M., Al-Tel T.H., Al-Aboudi A.F., Al-Qawasmeh R.A (2010), "Synthesis and antimicrobial activity of cholic acid hydrazone analogues", European Journal of Medicinal Chemistry, 45, 2307–2313 [28] Duong T.H., Bui T.L.A (2015), “Some phenolic compounds from lichen parmotrema sancti-angelii (lynge) hale (parmeliaceae)”, Journal Of Science of Ho Chi Minh City University Of Education, 5(70), 11-16 [29] Clayden J., Greevs N., Warren S., Wothers P., (2000), “Organic Chemistry”, Oxford University Press, 348-354 25 ... acetylcholinesterase chứng tỏ dược liệu tiềm Các cơng trình nghi? ?n cứu hoạt tính sinh học atranorin khơng ngừng tăng n? ?m g? ?n đây, nghi? ?n cứu g? ?n phát hoạt tính ức chế số enzyme li? ?n quan đ? ?n nấm đen da... >C =N< dịch chuy? ?n vùng từ trường cao đồng ph? ?n anti B? ?n cạnh đó, nhóm Y H, t? ?n hiệu nhóm –NH– phổ 1H-NMR đồng ph? ?n syn dịch chuy? ?n vùng từ trường cao đồng ph? ?n anti Hydrazone tổng hợp ph? ?n ứng... hợp d? ?n xuất atranorin thử nghiệm hoạt tính chúng nhằm n? ?ng cao giá trị sử dụng tìm kiếm ngu? ?n dược liệu trở thành v? ?n đề thiết Ngoài ra, ph? ?n ứng chuy? ?n hóa hay điều chế d? ?n xuất từ atranorin