Đa u tuỷ là một bệnh không thể chữa khỏi và sự đáp ứng với điều trị là khác nhau giữa các bệnh nhân. Bài viết bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân đa u tuỷ tái phát kháng trị với phác đồ có Daratumumab tại bệnh viện Chợ Rẫy từ ngày 01 tháng 01 năm 2019 đến 31 tháng 07 năm 2022.
KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ CÓ DARATUMUMAB TRÊN 13 BỆNH NHÂN ĐA U TUỶ TÁI PHÁT KHÁNG TRỊ TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Huỳnh Dương Bích Trâm1, Suzanne Monivong Cheanh Beaupha1, Trương Phạm Hồng Diễm1, Vy Thế Hà1, Huỳnh Hồng Hoa1, Nguyễn Khắc Tùng1, Nguyễn Thị Thanh Trúc1, Nguyễn Thị bé Út1, Phan Nam1 TÓM TẮT 45 Mục tiêu: Bước đầu đánh giá hiệu điều trị bệnh nhân đa u tuỷ tái phát kháng trị với phác đồ có Daratumumab bệnh viện Chợ Rẫy từ ngày 01 tháng 01 năm 2019 đến 31 tháng 07 năm 2022 Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu: Tất bệnh nhân chẩn đoán Đa u tuỷ tái phát kháng trị điều trị với phác đồ có Daratumumab khoa Huyết Học bệnh viện Chợ Rẫy từ ngày 01 tháng 01 năm 2019 đến 31 tháng 07 năm 2022 Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca Kết Trong thời gian từ ngày 1/1/2019 đến ngày 31/7/2022, khoa Huyết Học Lâm Sàng Đơn vị điều trị ngày bệnh viện Chợ Rẫy, ghi nhận tổng cộng 13 bệnh nhân đa u tuỷ tái phát kháng trị điều trị với phác đồ Daratumumab tham gia vào nghiên cứu Tại thời điểm đánh giá sau chu kì điều trị, hầu hết bệnh nhân đạt đáp ứng bệnh với 5/13 (38.5%) đạt VGPR 6/13 (46.2%) đạt PR Tại thời điểm kết Bệnh viện Chợ Rẫy Chịu trách nhiệm chính: Huỳnh Dương Bích Trâm ĐT: 0369.339.800 Email: hdbtram2201@gmail.com Ngày nhận bài: 09/8/2022 Ngày phản biện khoa học: 09/8/2022 Ngày duyệt bài: 23/9/2022 380 thúc nghiên cứu, có 10 bệnh nhân hồn tất chu kì hố trị Đánh giá thời điểm kết thúc chu kì, ghi nhận tỉ lệ đáp ứng bệnh cao, chiếm 70% với 3/10 (30%) đạt VGPR 4/10 (40%) đạt PR Theo dõi 13 bệnh nhân, ghi nhận biến chứng huyết học biến chứng thường gặp nhất, 5/13 bệnh nhân xuất biến chứng huyết học, hầu hết ghi nhận biến chứng độ II/III, cần phải truyền máu hỗ trợ Biến chứng thường gặp thứ hai độc tính thần kinh ngoại biên, độc tính thường ghi nhận độ I/II khơng cần phải ngưng liệu trình hoá trị Kết luận: Đa u tuỷ bệnh lý ác tính khơng thể chữa khỏi với hầu hết bệnh nhân tái phát Việc thêm Daratumumab vào phác đồ điều trị mang lại hiệu cao với tỷ lệ đáp ứng bệnh tồn 80% Bên cạnh đó, tính an tồn cao sử dụng phác đồ có Daratumumab với hầu hết tác dụng phụ kiểm sốt lâm sàng Tuy nhiên, cần số lượng mẫu lớn để củng cố thêm tính hiệu an toàn phác đồ đối tượng đa u tuỷ tái phát kháng trị Từ khoá: Đa u tuỷ tái phát kháng trị, Daratumumab SUMMARY INITIAL EVALUATION OF DARATUMUMAB REGIMENT IN TREATMENT OF 13 RELAPSED AND REFRACTORY MULTIPLE TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 MYELOMA (RRMM) PATIENTS IN CHO RAY HOSPITAL Objective: Initial evaluation of Daratumumab regiment in treatment of 13 RRMM patients in Cho Ray Hospital from 1st January 2019 to 31st July 2022 Subjects and Methods: Subjects: All RRMM patients received therapy with Daratumumab at Hematology Deparment at Cho Ray Hospital from 1st January 2019 to 31st July 2022 Methods: Descriptive and observational study Results: From 1st January 2019 to 31st July 2022, at Cho Ray hospital, we had 13 RRMM patients who treated with Daratumumab regimens enrolled in the study After cycles of chemotherapy, most patients achieved disease response, in which 5/13 (38.5%) patients achieved VGPR and 6/13 (46.2%) achieved PR At the end of the study, 10 patients completed cycles of chemotherapy After cycles of chemotherapy, the response rate is approximately 70%, in which 3/10 (30%) patients achieved VGPR and 4/10 (40%) achieved PR Following 13 patients, hematologic adverse event is the most common, 5/13 patients appeared hematological adverse event of grade II/III and required supportive blood transfusion The second common adverse event is peripheral neurotoxicity, which is usually grade I/II and does not require discontinuation of chemotherapy Conclusion: Multiple myeloma is an incurable malignancy and almost all patients eventually relapse Adding Daratumumab to the treatment regimen is highly effective because the response rate is more than 80% Besides, the patients’ safety is ensured when using Daratumumabbased regimen because most side effects can be controlled clinically However, a larger sample size is needed to further reinforce the efficacy and safety of this regimen in patients with relapsed and refractory multiple myeloma Keywords: Relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM), Daratumumab I ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ bệnh chữa khỏi đáp ứng với điều trị khác bệnh nhân [2],[8] Tuy nhiên việc điều trị dần tiến 10 năm qua Những tiến ban đầu liệu pháp điều trị đa u tủy bao gồm Melphalan Prednisone, hóa trị liệu kết hợp, sau Melphalan liều cao, gần ghép tế bào gốc máu ngoại vi Những tiến đáng kể 10 năm qua chấp thuận FDA chất ức chế proteasome Bortezomib, Carfilzomib Ixazomib; thuốc điều hòa miễn dịch Thalidomide, Lenalidomide Pomalidomide; chất ức chế histone deacetylase (HDAC) Panobinostat; kháng thể đơn dòng Elotuzumab Daratumumab [6] Tuy nhiên, MM bệnh ác tính khơng thể chữa khỏi với hầu hết bệnh nhân bị tái phát cần điều trị thêm [5] Đặc biệt, tiên lượng bệnh nhân MM điều trị ba phác đồ điều trị trước đó, người trở nên kháng kép với IMiD (Lenalidomide Pomalidomide) PI (Bortezomib Carfilzomib) người tiếp xúc với chất alkyl hóa, với thời gian sống sót khơng có biến cố thời gian sống sót toàn 13 tháng [3] Với đời kháng thể đơn dòng, đặc biệt chấp thuận Daratumumab thực hành lâm sàng điều trị RRMM cải thiện đáng kể OS, PFS, thể qua nghiên cứu lâm sàng nước 381 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Do chúng tơi tiến hành nghiên cứu với tên đề tài: “Đánh giá hiệu điều trị phác đồ có Daratumumab bệnh nhân đa u tuỷ tái phát kháng trị bệnh viện Chợ Rẫy” II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu: Tất bệnh nhân chẩn đoán Đa u tuỷ tái phát/kháng trị điều trị với phác đồ có Daratumumab khoa Huyết Học bệnh viện Chợ Rẫy từ ngày 01 tháng 01 năm 2019 đến 31 tháng 07 năm 2022 2.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh: Tất bệnh nhân chẩn đoán Đa u tuỷ tái phát/kháng trị khoa Huyết Học bệnh viện Chợ Rẫy từ ngày 01 tháng 01 năm 2019 đến 31 tháng 07 năm 2022 Sử dụng phác đồ có Daratumumab 2.2 Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân ngưng điều trị phác đồ có Daratumumab chưa hồn thành chu kì 2.3 Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca Các bước tiến hành: Lập danh sách hồ sơ bệnh án bệnh nhân đa u tuỷ tái phát/kháng trị thoả tiêu chuẩn chọn mẫu tiêu chuẩn loại trừ Thu thập số liệu lâm sàng, xét nghiệm, chẩn đốn hình ảnh, dựa vào hồi cứu hồ sơ bệnh án theo nội dung phiếu thu thập số liệu Xử lý phân tích kết từ số liệu thu thập được: - Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh - Đánh giá đáp ứng bệnh sau chu kì phác đồ có Daratumumab - Tác dụng phụ trình điều trị III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu Trong thời gian từ ngày 1/1/2019 đến ngày 31/7/2022, khoa Huyết Học Lâm Sàng Đơn vị điều trị ngày bệnh viện Chợ Rẫy, ghi nhận tổng cộng 13 bệnh nhân đa u tuỷ tái phát kháng trị điều trị với phác đồ Daratumumab tham gia vào nghiên cứu Kết thu sau: Bảng 1: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Tổng số bệnh nhân 13 Tuổi trung bình lúc điều trị Daratumumab 54.8 tuổi (38 – 70) Giới Nam (28.5%) Nữ (61.5%) Giai đoạn bệnh (R-ISS) IA (30.8%) IIA (23.1%) IIIA (46.2%) Nguy di truyền tế bào Cao (46.2%) Chuẩn (53.8%) Ghép trước dùng Daratumumab Có (30.8%) Không (69.2%) Phác đồ chứa Daratumumab DVd (46.2%) DRd (53.8%) 382 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 Trong nghiên cứu, báo cáo 13 trường hợp bệnh nhân đa u tuỷ tái phát/kháng trị có độ tuổi trung bình 54.8 tuổi, thấp 38 cao 70 Bệnh ưu nữ nam với tỷ lệ Nam : Nữ 1: Trong 13 bệnh nhân này, có bệnh nhân chẩn đoán bệnh giai đoạn IA, bệnh nhân giai đoạn IIA bệnh nhân giai đoạn IIIA Phân loại nguy bệnh theo di truyền tế bào cho 13 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ nguy cao tương đương với nguy chuẩn 4/13 bệnh nhân tham gia vào ghép tế bào gốc trước sử dụng Daratumumab, có bệnh nhân tham gia tự ghép lần 13 bệnh nhân phân bố ngẫu nhiên với tỷ lệ tương đương phác đồ DVd DRd Biểu đồ 1: Số phác đồ điều trị trước sử dụng phác đồ chứa Daratumumab Hầu hết bệnh nhân đa u tuỷ tái phát/kháng trị tham gia vào nghiên cứu điều trị phác đồ chuẩn trước điều trị phác đồ có Daratumumab Chỉ có 1/13 bệnh nhân điều trị nhiều phác đồ, cụ thể bệnh nhân điều trị phác đồ trước 3.2 Kết sau điều trị Bảng 2: Đánh giá đáp ứng sau điều trị Số bệnh nhân, phần trăm Thời điểm đánh giá Đặc điểm đánh giá (n, %) VGPR (38.5%) Sau chu kì (n = 13) PR (46.2%) SD (15.3%) VGPR (30%) PR (40%) Sau chu kì (n = 10) SD (20%) PD (10%) 383 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Theo dõi 13 bệnh nhân đa u tuỷ tái phát/kháng trị điều trị phác đồ có Daratumumab, đánh giá bệnh nhân sau chu kì Tại thời điểm đánh giá sau chu kì điều trị, hầu hết bệnh nhân đạt đáp ứng bệnh với 38.5% đạt VGPR 46.2% đạt PR 2/13 bệnh nhân đạt SD sau chu kì có bệnh nhân đa u tuỷ nguy cao, tái phát sau lần tự ghép tế bào gốc bệnh nhân đa u tuỷ nguy chuẩn kháng trị với phác đồ VCD Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, có 10 bệnh nhân hồn tất chu kì hố trị Đánh giá thời điểm kết thúc chu kì, ghi nhận tỉ lệ đáp ứng bệnh cao, chiếm 70% với 30% đạt VGPR 40% đạt PR 2/10 bệnh nhân đạt SD, 1/10 bệnh nhân PD Bệnh nhân đánh giá bệnh tiến triển bệnh nhân tái phát sau tự ghép tế bào gốc lần, sau chu kì đánh giá bệnh SD, sau chu kì, bệnh tiến triển với tăng kích thước rõ rệt u tương bào 3.3 Tác dụng phụ điều trị với phác đồ có Daratumumab Bảng 3: Biến chứng điều trị Biến chứng Độ I/II (n) Độ III/IV (n) Giảm tiểu cầu 1 Thiếu máu 2 Giảm BCH Thần kinh ngoại biên Tiêu chảy Theo dõi 13 bệnh nhân, ghi 13 bệnh nhân ghi nhận độ tuổi nhận biến chứng huyết học biến chứng trung bình lúc chẩn đốn tái phát kháng trị thường gặp nhất, 5/13 bệnh nhân xuất 54.8 tuổi, thấp so với nghiên cứu biến chứng Huyết Học, hầu hết ghi nhận biến SIRIUS (n = 106; 63.5) [4], nghiên cứu chứng độ II/III Trong bệnh nhân đó, có CASTOR (n = 251; 64) [7] nghiên cứu bệnh nhân xuất lúc biến chứng POLLUX (n = 286; 64) [1] dòng tế bào máu (hồng cầu, bạch cầu, Tỷ lệ đáp ứng điều trị nghiên cứu tiểu cầu) yêu cầu phải truyền máu hỗ trợ chúng tơi sau chu kì sau chu kì lần Biến chứng thường gặp thứ bệnh thần lượt 84.7% 70% Tỷ lệ đáp ứng bệnh kinh ngoại biên, với 4/13 bệnh nhân có biến tương đương với kết ghi nhận chứng thần kinh ngoại biên, ghi nghiên cứu CASTOR (n = 498; 83%) [7], nhận độ I không cần phải ngưng điều trị nhiên thấp so với kết đạt nghiên cứu POLLUX (n = 286; 93%) [1] IV BÀN LUẬN Trong thời gian nghiên cứu ghi nhận Đa u tuỷ bệnh lý ác tính khơng thể bệnh nhân tham gia vào ghép tế bào gốc tự chữa khỏi với hầu hết bệnh nhân bị tái phát thân sau đạt đáp ứng với phác đồ có cần điều trị thêm Trong nghiên cứu Daratumumab Độ tuổi trung bình thời 384 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 điểm ghép 52 tuổi, thấp 40 tuổi, cao 61 tuổi, bệnh nhân thuộc nhóm nguy cao theo di truyền tế bào, bệnh nhân thuộc nhóm nguy chuẩn bệnh nhân điều trị với phác đồ DRd bệnh nhân điều trị với phác đồ DVd Kết nghiên cứu cho thấy rằng, việc sử dụng Daratumumab mang lại hiệu cao bệnh nhân đa u tuỷ tái phát kháng trị, kể trường hợp bệnh nhân tái phát kháng trị với nhiều liệu pháp điều trị trước bệnh nhân tái phát sau ghép tế bào gốc trước Về tác dụng phụ, nghiên cứu ghi nhận tác dụng phụ thường gặp độc tính huyết học bệnh lý thần kinh ngoại biên Kết ghi nhận tương tự nghiên cứu CASTOR [7] với tỉ lệ giảm tiểu cầu chiếm 60%, thiếu máu chiếm 28%, giảm bạch cầu hạt chiếm 19% bệnh thần kinh ngoại biên chiếm 50%, nghiên cứu POLLUX [1], giảm bạch cầu chiếu 65%, thiếu máu chiếm 40% giảm tiểu cầu chiếm 31% Hầu hết tác dụng phụ xảy trình sử dụng Daratumumab kiểm sốt mặt lâm sàng bệnh nhân ngưng thuốc liệu trình điều trị Trong trường hợp xuất độc tính thần kinh ngoại biên có trường hợp điều trị với phác đồ DVd trường hợp điều trị phác đồ DRd Điều biến chứng thần kinh ngoại biên xuất nhiều kết hợp với Bortezomib, loại thuốc có biến chứng thường gặp độc tính thần kinh ngoại biên Trong số nghiên cứu sử dụng Daratumumab có ghi nhận biến chứng phản ứng liên quan đến tiêm truyền Daratumumab, thường xảy lần truyền đầu tiên, nhiên nghiên cứu khơng ghi nhận trường hợp có phản ứng tiêm truyền, kết hợp nhiều loại thuốc dự phòng theo phác đồ khuyến cáo V KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 13 bệnh nhân đa u tuỷ tái phát kháng trị điều trị với phác đồ có Daratumumab cho thấy: Sau chu kì điều trị, có 11/13 (84.6%) bệnh nhân đạt đáp ứng bệnh, 38.5% đạt VGPR 46.2% đạt PR Tại thời điểm sau chu kì điều trị, 9/10 (90%) bệnh nhân đạt đáp ứng bệnh với 30% đạt VGPR 40% đạt PR Phác đồ có Daratumumab mang lại hiệu cao điều trị bệnh nhân đa u tuỷ tái phát kháng trị Độc tính ghi nhận thường gặp độc tính huyết học, hầu hết mức độ III, đó, bệnh nhân cần phải truyền máu hỗ trợ Độc tính thường gặp thứ hai độc tính thần kinh ngoại biên mức độ I/II Các độc tính xảy khơng u cầu phải ngưng liệu pháp hố trị bệnh nhân Từ cho thấy, phác đồ có Daratumumab sử dụng an toàn cho bệnh nhân đa u tuỷ tái phát kháng trị TÀI LIỆU THAM KHẢO Dimopoulos M A., Oriol A., Nahi H., SanMiguel J., Bahlis N J., et al (2016), "Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma" N Engl J Med, 375 (14), pp 1319-1331 385 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Kim K, Lee JH, Kim JS, Min CK, Yoon SS, et al (2014), "Clinical profiles of multiple myeloma in Asia–an Asian Myeloma Network study" Am J Hematol, 89, pp 751–6 Kumar SK, Dimopoulos MA, Kastritis E, al et (2017), "Natural history of relapsed myeloma, refractory to immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors: a multicenter IMWG study" Leukemia, 31 (11), pp 2443–8 Lonial Sagar, Weiss Brendan M., Usmani Saad Z., Singhal Seema, Chari Ajai, et al (2016), "Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase trial" The Lancet, 387 (10027), pp 1551-1560 386 Nijhof I S., van de Donk Nwcj, Zweegman S., Lokhorst H M (2018), "Current and New Therapeutic Strategies for Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: An Update" Drugs, 78 (1), pp 19-37 Nooka A K., Kaufman J L., Hofmeister C C., Joseph N S., Heffner T L., et al (2019), "Daratumumab in multiple myeloma" Cancer, 125 (14), pp 2364-2382 Palumbo A., Chanan-Khan A., Weisel K., Nooka A K., Masszi T., et al (2016), "Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma" N Engl J Med, 375 (8), pp 754-66 Torimoto Y, Shindo M, Ikuta K, Y Kohgo (2015), "Current therapeutic strategies for multiple myeloma" Int J Clin Oncol, 20 (3), pp 423-30 ... nghiên c? ?u đi? ?u trị phác đồ chuẩn trước đi? ?u trị phác đồ có Daratumumab Chỉ có 1 /13 bệnh nhân đi? ?u trị nhi? ?u phác đồ, cụ thể bệnh nhân đi? ?u trị phác đồ trước 3.2 Kết sau đi? ?u trị Bảng 2: Đánh giá. .. nhi? ?u loại thuốc dự phòng theo phác đồ khuyến cáo V KẾT LUẬN Qua nghiên c? ?u 13 bệnh nhân đa u tuỷ tái phát kháng trị đi? ?u trị với phác đồ có Daratumumab cho thấy: Sau chu kì đi? ?u trị, có 11 /13. .. KỶ Y? ?U CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN C? ?U KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN M? ?U Theo dõi 13 bệnh nhân đa u tuỷ tái phát/ kháng trị đi? ?u trị phác đồ có Daratumumab, đánh giá bệnh nhân sau chu kì Tại