NGHIÊN cứu TỔNG hợp một số dẫn XUẤT AZACROWN

MỞ ĐẦU Những năm gần đây, với phát triển mạnh mẽ phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân (multicomponent reaction-MCR), tổng hợp hóa dƣợc có tiến định nhƣ: phát triển thành công nhiều phƣơng pháp tổng hợp hệ dị vịng mới, góp phần xây dựng hệ thống thƣ viện hoạt chất hữu ích, hợp chất đa dạng phong phú cấu trúc Trong số phải kể đến hệ dị vòng ngƣng tụ chứa đồng thời vòng crown ether (phần A) dị vòng chứa nitơ (phần B), số có nhiều hợp chất thể hoạt tính gây độc tế bào tốt số dịng tế bào ung thƣ nhƣ: HepG2, RD, FL, Lu, MCF7, PC3… [1, 2] Trong đó, có nhiều hợp chất gây độc tế bào cao dòng tế bào ung thƣ khơng thể hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào thƣờng Vero [3] Mặc dù có tiềm ứng dụng cao việc nghiên cứu phát triển hoạt chất chống ung thƣ mới, nhƣng hợp chất azacrown ether chƣa đƣợc tập trung nghiên cứu chuyển hóa hóa học nhằm tìm kiếm hợp chất có khả thể hoạt tính sinh học tốt hơn, nhƣ khảo sát nghiên cứu ảnh hƣởng tƣơng hỗ phần crown ether (A) dị vịng chứa nitơ (B) Vì vậy, chúng em chọn đề tài “nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất azacrown ether” nhằm tìm kiếm dẫn xuất có khả thể hoạt tính sinh học cao CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử tìm Crown Ethers Năm 1987, Charles Pedersen, Donald Cram Jean-Marie Lehn đƣợc trao giải Nobel Hóa học cho cơng trình nghiên cứu họ crown ether cryptand (dẫn xuất hai vòng chứa nitơ crown ether) Cơng trình tiên phong họ thúc đẩy phát triển lĩnh vực hóa học đƣợc gọi là: hóa học vịng lớn hóa học siêu phân tử [4,5] Hóa học vịng lớn nghiên cứu tƣơng tác nguyên tử vòng lớn ion kim loại khác [5] Kể từ Charles J Pedersen khám phá hợp chất crown ether vào năm 1967 [6], nhiều hợp chất vòng lớn đƣợc tổng hợp khả tạo ion phức chúng đƣợc nghiên cứu Thực tế, có nghiên cứu trƣớc so với Pedersen hợp chất vịng lớn, nhiên ơng đƣợc ghi nhận với khám phá do: ơng ngƣời nhận khả tạo phức hợp chất mô tả đặc điểm cụ thể tạo phức Một số nghiên cứu ban đầu hóa học hợp chất vịng lớn Lüttringhaus [7], nghiên cứu tác giả quan tâm đến việc điều chế phân tử vòng lớn cách: Cho dẫn xuất diol phản ứng với resorcinol (nhƣ tác nhân nucleophile), kết phân lập đƣợc số polyether vịng lớn có cấu trúc chung (1) Các hợp chất khơng có đủ nhóm cho điện tử để tạo liên kết với cation Hình 1.1 Cấu trúc hợp chất Năm 1955, Brown cộng [8] thực phản ứng ngƣng tụ furan (2) acetone (3) có mặt acid protic acid Lewis, sản phẩm thu đƣợc tetrame furan-acetone (4) (Sơ đồ 1.1) Tác giả đặt tên cho hợp chất ban đầu anhydrotetrame Sơ đồ 1.1 Tổng hợp hợp chất tetrame furan-acetone (4) Năm 1957, Stewart, Wadden Borrows [9] đƣợc cấp sáng chế cho quy trình tổng hợp vịng oligome ethylene oxide Trong nghiên cứu này, oxiran đƣợc xử lý với akyl nhôm, kẽm, magie để tạo dioxan nhiều hợp chất vòng khác, số vịng tetrame ethylene oxide (5) Trong năm đó, Wilkinson cộng [10] cơng bố quy trình tổng hợp tetramer vịng từ propylene oxide Các nhà nghiên cứu nhận tính chất thú vị hợp chất vịng nhƣng khơng đánh giá cao tiềm chúng Hình 1.2 Cấu trúc tetrame ethylene oxide (5) Sau vào năm 1967, Pedersen tổng hợp dibenzo-18-crown-6 nhƣ sản phẩm phụ trình tổng hợp biphenol (8) [6] Catechol (6) đƣợc bảo vệ nhóm OH phản ứng với ether 2,2’-dichlorodiethyl (7) sử dụng NaOH n-butanol thu đƣợc dẫn xuất phenolic (8) sau loại nhóm bảo vệ Một lƣợng nhỏ catechol khơng đƣợc bảo vệ nhóm chức có mặt hỗn hợp phản ứng ban đầu thu đƣợc crown ether (9) (Sơ đồ 1.2) Pedersen ngƣời nhận khả tạo phức hợp chất Ông nhận thấy rằng, dibenzo-18-crown-6 (9) có khả tăng độ tan methanol có mặt NaOH Điều đƣợc cho tạo phức crown ether ion natri Pedersen đƣợc phối hợp với hợp chất giàu điện tử lƣu huỳnh nitơ thay cho oxy Cram cộng [11] nghiên cứu kỹ khám phá đƣa thuật ngữ phức chất chủ - khách để mô tả mối quan hệ ether crown (chủ) ion kim loại (khách) Tác nhân điều kiện: (i) NaOH, n-BuOH, Hồi lƣu Sơ đồ 1.2 Tổng hợp dibenzo-18-crown-6 (9) Trong năm tiếp theo, kể từ tổng hợp dibenzo-18-crown-6, lƣợng lớn hợp chất vòng lớn đƣợc tổng hợp làm tăng hiểu biết tƣơng tác chủ - khách [12] Điều cho phép hiểu rõ tính chất khả crown ether ionophore quan trọng mặt sinh học Nonactin (10), kháng sinh tetralide vịng, ionophore tự nhiên có khả liên kết với cation vận chuyển cation, đƣợc hiểu rõ nguyên tắc đƣợc phát thơng qua nghiên cứu crown ether Hình 1.3 Cấu trúc hợp chất nonactin (10) Việc đƣa hệ thống sinh học vào cấu trúc crown ether cung cấp cho nhà khoa học nhìn sâu sắc ionophore sinh học, chẳng hạn nhƣ peptide vịng [13] kháng sinh macrolide [14] Ngồi ra, hợp chất vòng lớn đƣợc tổng hợp dựa tƣơng đồng chúng với hệ thống sinh học Điều cung cấp cho phân tử khả bắt chƣớc khía cạnh khác hệ thống sinh học cao phân tử [15] 1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp Azacrown ether 1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu Năm 1907, Braun Tcheriac [16] lần đầu tìm q trình tổng hợp phối tử vịng lớn từ pyrrol o-diaminobenzen (hoặc ocyanobenzamid hợp chất tƣơng tự) với kim loại Năm 1928, sản phẩm màu đen đƣợc phân lập trình tổng hợp phthalimid sử dụng bình phản ứng sắt; Hợp chất đƣợc chứng minh phức sắt với phthalocyin [17] Hƣớng nghiên cứu trở thành phạm vi ngành công nghiệp bột màu/thuốc nhuộm “Hiệu ứng khn mẫu” khơng đƣợc áp dụng cho q trình tổng hợp vòng lớn năm 1960 Busch cộng [18]; Hurley cộng [19] nhận vai trò ion sắt Busch [18] lƣu ý rằng, dạng phối trí ion kim loại giữ nhóm phản ứng theo hƣớng xác để phản ứng đóng vịng xảy Năm 1960, Curtis cộng [20] sử dụng Ni(II) Cu(II) để thúc đẩy phản ứng ngƣng tụ đóng vịng ethylenediamine với aceton để tạo bisimine Aceton (3) đƣợc thêm vào phức diamine (11) để tạo thành phức tetraazadien (12) dạng cis trans (Sơ đồ 1.3) Các phức kết tủa dƣới dạng muối perchlorate Để giải thích cho chế hình thành hợp chất vòng trạng thái trung gian Các tác giả đề xuất rằng, aceton phản ứng với imine N-isopropylidene để tạo thành imine mesityl oxit, sau trải qua phản ứng kiểu Michael với nhóm amine liền kề Ngoài ra, β-amino ketone phản ứng với nhóm amine liền kề để tạo thành imine Tác nhân điều kiện: (i) Nhiệt độ phòng, tuần, 80% Sơ đồ 1.3 Tổng hợp hợp chất tetraazadien (12) Năm 1972, Jackels cộng [21] công bố phản ứng 1,3 diaminopropane monohydrochloride (13) biaceyl (14) xảy có mặt cobalt acetate tetrahydrate (Sơ đồ 1.4) Việc sử dụng ion kim loại làm tăng hiệu suất phản ứng [17] Tác nhân điều kiện: (i): CH3OH, KOH, 15 phút 2oC, Co(OAc)2.4H2O, CH3OH, nhiệt độ phòng 12 giờ, 30% Sơ đồ 1.4 Tổng hợp hợp chất 15 Các phối tử imine vịng lớn đƣợc khử thành amine vịng sử dụng H2/xúc tác, NaBH4, Ni-Al khử catot [17] Q trình loại bỏ kim loại đƣợc thực cách thêm acid, trình trao đổi phối tử với cyanid, sulfid EDTA [22] Trong số trƣờng hợp, việc loại bỏ kim loại tỏ khó khăn [21] 1.2.2 Phƣơng pháp Sulfonamide Năm 1974, Richman Atkins [23] công bố cách tổng quát việc sử dụng phản ứng sulfonamide cho trình tổng hợp polyazacrown Việc chuyển amine thành sulfonamide làm tăng tính acid, làm nitơ tách proton dễ cho phép phản ứng theo kiểu SN2 Ban đầu, muối dinatri polysulfonamit (16) đƣợc phản ứng với ditosylate (17) dimethylformamide để tạo polytosylate vòng (18) (Sơ đồ 1.5) Loại nhóm tosyl acid sulfuric tạo vòng polyamine với hiệu suất 80% Việc sử dụng dạng ester tosylate mesylate thu đƣợc sản phẩm có hiệu suất cao [24] Phƣơng pháp sulfonamide đƣợc sử dụng để tổng hợp vòng nhỏ vịng lớn bao gồm azacrown có mặt dị nguyên tố Tác nhân điều kiện: (i) DMF, 100oC, 17 đƣợc thêm 1-2 giờ, 80% Sơ đồ 1.5 Tổng hợp polytosylate vòng (18) Richman Atkins sử dụng muối sulfonamide đƣợc tổng hợp trƣớc đó, nhiên tác nhân nucleophile sulfonamide đƣợc tổng hợp chỗ cách sử dụng base Các muối carbonat kim loại thƣờng đƣợc sử dụng để tạo tác nhân nucleophil Khi sử dụng muối carbonat khác ảnh hƣởng đến hiệu suất phản ứng vịng hóa tạo azacrown Chavez Sherry [25] nhận thấy việc sử dụng K2CO3 Cs2CO3 dimethylformamid thu đƣợc kết tốt nhất, sử dung Li 2CO3 Na2CO3 không thu đƣợc sản phẩm NaH KH thƣờng đƣợc sử dụng cần base mạnh carbonat để đề proton hóa sulfonamide Nguyên tử nitơ đƣợc tosyl hóa khơng làm tăng tính acid mà cịn bảo vệ nguyên tử nitơ khỏi phản ứng Ví dụ, phản ứng 2aminophenol (19) tetraethylene glycol dichlorid (20) thu đƣợc hai sản phẩm monoaza Lockhart cộng [26] tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) vòng 15 cạnh (22) (Sơ đồ 1.6) Trong trƣờng hợp này, tác giả nhận thấy thay đổi dung mơi thu đƣợc crown ether nhƣ mong muốn Tuy nhiên, nhiều trƣờng hợp điều đơn giản Sơ đồ 1.6 tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) vòng 15 cạnh (22) Có ba phƣơng pháp để loại bỏ nhóm tosyl: (1) thủy phân acid hóa acid sulfuric đặc, (2) phân cắt liên kết hỗn hợp HBr CH 3COOH, (3) khử LiAlH4 Việc chọn phƣơng pháp để loại bỏ nhóm bảo vệ dựa độ nhạy vịng nhóm điều kiện cụ thể Gần đây, Fukuyama cộng [27] loại bỏ nhóm para ortho-nitrobenzenesulfonyl tƣơng đối dễ dàng cách sử dụng thiophenol K2CO3 DMF Tuy nhiên, số trƣờng hợp bổ sung thiolate để loại nhóm para-nitrobenzenesulfonyl tạo thành phenylthioether Hiện tƣợng khơng xảy loại nhóm orthonitrobenzenesulfonyl [28] Phƣơng pháp sulfonamide phƣơng pháp bật tổng hợp azacrown ether, nhiên sử dụng nhóm bảo vệ khác Nhóm diethoxyphosphoryl có hoạt tính cao amine bậc loại bỏ cách sử dụng HCl dạng khí THF [29] Nhóm trifluoroacetyl đƣợc sử dụng [30] Nó dễ dàng tổng hợp loại bỏ sau phản ứng Nhƣợc điểm nhóm hiệu suất đóng vịng thấp độ âm điện nhóm trifluoroacetyl làm giảm tính nhân nguyên tử nitơ Khi khả phản ứng không cần thiết, nhóm bảo vệ benzyl đƣợc sử dụng dễ dàng loại bỏ cách thủy phân Năm 2020, Schneider cộng [31] tổng hợp dẫn xuất Aza-Crown Ether có chứa nhóm chức amino acid Trong nghiên cứu này, tác giả điều chế phân tử tiền chất có chứa nitơ theo Sơ đồ 1.7 Sơ đồ 1.7 Tổng hợp hợp chất 25, Tác nhân điều kiện: (a) 2(2chloroethoxy)ethanol, Na2CO3, toluene, 61%; (b) Boc2O, DIPEA, DCM, 85% (c) p-TsCl, KOH, DCM, 82% Tiếp theo, phản ứng đóng vịng 25 với dẫn xuất dihydroxyphenylalanin (26) thu đƣợc crown ether amino acid có chứa nhóm Boc (27) với hiệu suất 60% (Sơ đồ 1.8) Sau đó, nhóm Boc đƣợc loại bỏ cách thủy phân với HCl nƣớc để thu đƣợc aza-Crown ether 28 Trong trƣờng hợp này, gốc ether chịu đƣợc điều kiện phản ứng axit mà không bị ảnh hƣởng Hiệu suất tổng cộng từ hợp chất 23 27% Sơ đồ 1.8 Tổng hợp crown ether aminoacid 28 Tác nhân điều kiện: (a) tác nhân 25, Cs2CO3, MeCN, 60%, (b) dung dịch HCl 1M, 1,4-dioxane, 90% 10 Phụ lục Phổ giãn 1H hợp chất 81 PL-6 Phụ lục Phổ 1H hợp chất 83 PL-7 Phụ lục Phổ giãn 1H hợp chất 83 PL-8 Phụ lục Phổ giãn 1H hợp chất 83 PL-9 Phụ lục 10 Phổ 1H hơp chất 84 PL-10 Phụ lục 11 Phổ giãn 1H hơp chất 84 PL-11 Phụ lục 12 Phổ MS hơp chất 84 PL-12 Phụ lục 13 Phổ IR hợp chất 85 PL-13 Phụ lục 14 Phổ 1H hợp chất 85 PL-14 Phụ lục 15 Phổ giãn 1H hợp chất 85 PL-15 Phụ lục 16 Phổ giãn 1H hợp chất 85 PL-16 Phụ lục 17 Phổ giãn 1H hợp chất 85 PL-17 Phụ lục 18 Phổ giãn 1H hợp chất 85 PL-18 Phụ lục 19 Phổ giãn 1H hợp chất 85 PL-19 Phụ lục 20 Phổ MS hợp chất 85 PL-20 ... + [457] Từ việc phân tích kết phổ hợp chất 81 cho thấy cấu trúc hợp chất phù hợp 3.2.2 Tổng hợp hợp chất lai 83 Hợp chất 83 đƣợc tổng hợp cách: thêm từ từ dẫn xuất Nchloroacyl vào dung dịch đƣợc... 27 2.2 Tổng hợp số dẫn xuất azacrown ether 2.2.1 Tổng hợp hợp chất: 22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25- azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23one (78) Hỗn hợp dung... Schneider cộng [31] tổng hợp dẫn xuất Aza-Crown Ether có chứa nhóm chức amino acid Trong nghiên cứu này, tác giả điều chế phân tử tiền chất có chứa nitơ theo Sơ đồ 1.7 Sơ đồ 1.7 Tổng hợp hợp chất 25,