Bài viết Ung thư biểu mô tế bào gan – đường mật kết hợp: Những thay đổi trong hệ thống phân loại mô học của tổ chức y tế thế giới năm 2019 giới thiệu hệ thống phân loại mô học của WHO 2019 về cHCC-CCA và minh họa các đặc điểm mô bệnh học, HMMD đặc trưng và quan trọng của nó.
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 521 - THÁNG 12 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN – ĐƯỜNG MẬT KẾT HỢP: NHỮNG THAY ĐỔI TRONG HỆ THỐNG PHÂN LOẠI MÔ HỌC CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2019 Đào Thị Hun1, Đinh Hữu Tâm1, Ngơ Thị Minh Hạnh1 TĨM TẮT 32 Ung thư biểu mô tế bào gan – đường mật kết hợp (Combined hepatocellularcholangiocarcinoma /cHCC-CCA) khối ung thư biểu mô nguyên phát gan (primary liver carcinoma/PLC), tế bào u cho thấy có biệt hóa tế bào gan đường mật khối u Năm 2019, Tổ chức y tế giới (WHO) cập nhật hệ thống phân loại mô bệnh học cho cHCC-CCA So với hệ thống phân loại trước đây, phiên khơng cịn cơng nhận phân nhóm cHCC-CCA với đặc điểm tế bào mầm típ cHCC-CCA Thay vào đó, số phân nhóm cHCC-CCA với đặc điểm tế bào mầm phân loại lại ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinomas/HCC) hay ung thư biểu mô đường mật gan (intrahepatic cholangiocarcinomas/iCCA) Ngồi ra, thuật ngữ chẩn đốn riêng biệt cho ung thư biểu mô tế bào trung gian ung thư biểu mơ típ vi ống mật (cholangiolocarcinoma/CLC – trước cHCC-CCA với đặc điểm tế bào mầm, típ tế bào đường mật) khuyến nghị Phân loại WHO 2019 nhấn mạnh rằng, chẩn đoán cHCCCCA chủ yếu dựa hình thái học các Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Chịu trách nhiệm chính: Đào Thị Huyên Email: daothihuyen1802@gmail.com Ngày nhận bài: 28.09.2022 Ngày phản biện: 08.11.2022 Ngày duyệt bài: 11.11.2022 phương pháp nhuộm thơng thường, nhuộm hóa mơ miễn dịch (HMMD) bổ sung để xác định típ Tuy nhiên, việc chẩn đốn hình thái học cHCC-CCA thách thức nhà giải phẫu bệnh, đặc biệt mẫu sinh thiết Do đó, báo cáo này, giới thiệu hệ thống phân loại mô học WHO 2019 cHCC-CCA minh họa đặc điểm mô bệnh học, HMMD đặc trưng quan trọng Từ khóa: ung thư biểu mơ tế bào gan – đường mật kết hợp, ung thư biểu mô nguyên phát gan SUMMARY COMBINED HEPATOCELLULAR CHOLANGIOCARCINOMA: CHANGES IN THE 2019 WORLD HEALTH ORGANIZATION HISTOLOGICAL CLASSIFICATION SYSTEM Combined hepatocellularcholangiocarcinoma is a primary liver carcinoma defined by the unequivocal presence of both hepatocytic and cholangiocytic differentiation within the same tumour In 2019, the World Health Organization (WHO) updated its histological classification system for cHCCCCA Compared to the previous WHO histological classification system, the new version no longer recognizes subtypes of cHCCCCA with stem cell features Furthermore, some of these cHCC-CCA subtypes with stem cell features have been recategorized as either 227 HỘI THẢO KHOA HỌC GIẢI PHẪU BỆNH – TẾ BÀO BỆNH HỌC VIỆT NAM LẦN THỨ 10 hepatocellular carcinomas or intrahepatic cholangiocarcinomas Additionally, distinctive diagnostic terms for intermediate cell carcinomas and cholangiolocarcinomas (previous cHCCCCA with stem-cell features, cholangiolocellular type) are now recommended The last 2019 WHO classification highlighted that the diagnosis of cHCC-CCA should be primarily based on morphology using routine stainings with additional immunostaining used to refine the identification of subtypes The morphological diagnosis of cHCC-CCA is still challenging for pathologists, especially on biopsy specimens Therefore, in this review, we introduce the 2019 WHO histological classification system for cHCC-CCA and illustratethe the important histological and immunohistochemical features Keywords: combined hepatocellularcholangiocarcinoma (cHCC-CCA), primary liver carcinoma (PLC) I GIỚI THIỆU Theo định nghĩa WHO 2019, cHCCCCA PLC, tế bào u cho thấy có biệt hóa tế bào gan đường mật khối u [1] Đây khối u gặp với tỉ lệ chiếm từ 1% đến 4,7% khối PLC [1], [2], [3], có nghiên cứu cho thấy tỉ lệ dao động từ 0,4% đến 14,2% [4] Phạm vi dao động lớn có lẽ liên quan đến phát triển định nghĩa cHCCCCA theo thời gian nghiên cứu khác nhau, không đồng Tuy nhiên, tỉ lệ thực cHCC-CCA bị đánh giá thấp có bệnh nhân khơng trải qua phẫu thuật cắt bỏ chẩn đốn nhầm với HCC iCCA [4], [5] Về mặt lâm sàng chẩn đốn hình ảnh, cHCC-CCA giống với HCC iCCA, thường không đặc hiệu cHCC-CCA 228 thấy gan xơ khơng xơ [1], [3] Tỉ lệ viêm gan vi rút mạn tính xơ gan bệnh nhân cHCC-CCA báo cáo nằm trung gian tỉ lệ cao gặp bệnh nhân HCC tỉ lệ thấp bệnh nhân iCCA Do bệnh gặp, yếu tố đặc hiệu liên quan đến phát triển cHCC-CCA chưa biết đến [5] Khơng có khác biệt tỉ lệ mắc cHCCCCA nam nữ [6] Tuy nhiên, số nghiên cứu cHCC-CCA chủ yếu quan sát thấy bệnh nhân nam với triệu chứng lâm sàng như: mệt mỏi, vàng da, giảm cân khó chịu bụng thường liên quan đến giai đoạn bệnh tiến triển [5] Rất tiếc, chẩn đốn cHCC-CCA trước phẫu thuật phức tạp khơng có đặc điểm điển hình chẩn đốn hình ảnh Nồng độ AFP CA 19-9 huyết tăng, nhiên gia tăng hai chất điểm huyết phát số bệnh nhân [5] Do khối u có đặc điểm mơ bệnh học đa dạng, khác biệt mô bệnh học cHCC-CCA HCC hay iCCA lúc dễ dàng nhận Chính đa dạng gây thách thức chẩn đoán giải phẫu bệnh, đặc biệt mẫu sinh thiết Ngoài ra, nhầm lẫn thuật ngữ việc phân loại cHCCCCA liên tục sửa đổi gây nên khó khăn chẩn đoán [3] Các thuật ngữ khác đề xuất cho thực thể này, phổ biến bao gồm: ung thư biểu mô tế bào gan-đường mật hỗn hợp, ung thư biểu mô tế bào gan-đường mật, ung thư biểu mô tế bào gan-đường mật kết hợp [5] cHCC-CCA mô tả lần đầu cách kỉ Tuy nhiên, khối u TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 521 - THÁNG 12 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 không nghiên cứu kĩ lưỡng gần nửa thập kỉ sau [3] Năm 1949, Allen Lisa đề xuất khối u đơn độc có đặc điểm HCC iCCA nên xem xét tách biệt với trường hợp HCC iCCA phát sinh gan, có khoảng cách riêng biệt xen vào vùng giáp biên [5], [3] Ba thập kỉ sau đó, Goodman cộng xuất nghiên cứu lớn có sử dụng HMMD 24 trường hợp cHCC-CCA Họ chia cHCA-CCA làm loại (loại va chạm, loại chuyển tiếp loại xơ - giống HCC biến thể xơ với cấu trúc giả tuyến, có tiết mucin) [3], [7] Kể từ WHO 2000, cHCC-CCA định nghĩa khối u chứa hai thành phần HCC iCCA rõ ràng, kết hợp chặt chẽ với Sau đó, số nghiên cứu cho thấy tồn cHCC-CCA với đặc điểm tế bào mầm (các cụm tế bào nhỏ với bào tương hẹp, tỷ lệ nhân tế bào chất cao, nằm ngoại vi tế bào khối u khác) cHCC-CCA với hình thái trung gian HCC iCCA (biểu đồng thời dấu ấn tế bào gan đường mật) Năm 2010, WHO đưa phân loại mơ học cHCC-CCA, bao gồm: típ cổ điển (khối u có có vùng riêng biệt, biệt hóa rõ theo tế bào gan đường mật ) típ với đặc điểm tế bào mầm (dưới típ tế bào trung gian, típ điển hình, típ tế bào đường mật cholangiolocarcinoma/CLC) [8] Tuy nhiên, số mâu thuẫn nảy sinh, chẳng hạn như: i) đặc điểm tế bào mầm quan sát thấy HCC iCCA; ii) típ với đặc điểm tế bào mầm thường tồn tại; iii) CLC lúc kết hợp với HCC [5] Cuối cùng, vào năm 2018, nhóm quốc tế bào gồm nhà bệnh học, nhà chẩn đốn hình ảnh, bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm khối u gan, đặc biệt cHCC-CCA đồng thuận đưa thuật ngữ cho khối u Họ khuyến nghị chẩn đoán cHCC-CCA dựa mô bệnh học thường quy phương pháp nhuộm thường quy (HE và/hoặc nhuộm hóa mơ cho chất protein chất nhày), nhuộm thêm HMMD Đặc điểm tế bào mầm có cHCC-CCA có nên ghi nhận báo cáo mơ tả mà không cần phải công nhận típ cụ thể Sau khuyến nghị này, thay đổi đáng kể thực phân loại cHCC- CCA phân loại lần thứ năm WHO [1], [2], [5], [6] Trong báo cáo này, giới thiệu phân loại mô học cHCC-CCA Tổ chức y tế giới năm 2019 minh họa đặc điểm mô bệnh học, HMMD đặc trưng quan trọng Chúng tơi hi vọng cung cấp thêm thông tin cho bác sĩ lâm sàng, nhà giải phẫu bệnh để đưa chẩn đốn xác, lựa chọn phương pháp điều trị tốt cho bệnh nhân II HỆ THỐNG PHÂN LOẠI CHCC-CCA THEO WHO 2019 Theo định nghĩa WHO 2019:“cHCCCCA khối ung thư biểu mơ ngun phát gan, có diện rõ ràng biệt hóa tế bào gan đường mật khối u, khối u “va chạm” không thuộc thực thể này” [1] Các khối cHCC-CCA khơng có đặc điểm đại thể điển hình, chúng phụ thuộc vào thành phần trội khối u Tất các vùng không đồng đại thể nên 229 HỘI THẢO KHOA HỌC GIẢI PHẪU BỆNH – TẾ BÀO BỆNH HỌC VIỆT NAM LẦN THỨ 10 tiến hành lấy mẫu, kiểm tra kính hiển vi [1] cHCC-CCA típ cổ điển chứa vùng HCC điển hình iCCA điển hình, chúng xuất tất mẫu cấu trúc mức độ biệt hóa khác Hai thành phần xen lẫn vào nằm vùng riêng biệt khối u, ranh giới chúng rõ ràng không xác định Ở vùng mà thành phần dường hợp nhất, hình thái tế bào khó xác định biệt hóa tế bào gan hay tế bào đường mật cách đánh giá HE đơn Cho tới thời điểm tại, khơng có tài liệu đưa số “cut-off” cho thành phần, chẩn đoán đưa với tỉ lệ phần trăm thành phần chúng có vùng biệt hóa rõ ràng Sự biệt hóa dựa hình ảnh mơ bệnh học, sử dụng nhuộm hóa mơ miễn dịch để hỗ trợ Tuy nhiên, riêng HMMD không đủ để chẩn đốn cHCC-CCA, ln cần có hỗ trợ hình ảnh mơ bệnh học [1], [3], [6], [8] B B A C E D F Hình 1: Hình ảnh mơ bệnh học HMMD cHCC-CCA típ cổ điển [5] 230 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 521 - THÁNG 12 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 A Vùng biệt hóa tế bào gan cho thấy tế mô đệm giàu xơ (HMMD200X); E, F bào u đa diện xếp thành bè Vùng biệt hóa tế bào đường mật âm tính với (HE200X); B,C Vùng biệt hóa tế bào gan HepPar1 (E) dương tính với CK7 (F) dương tính với HepPar1(B) âm tính với (HMMD200X) CK7(C) (HMMD200X); D Vùng biệt hóa tế Vào năm 2019, WHO cập nhật phân bào đường mật cho thấy tế bào u xếp loại mô học cHCC-CCA với thay tạo thành cấu trúc ống tuyến méo mó đổi đáng kể so với phiên trước (Bảng 1) Bảng 1: So sánh phân loại WHO PLC [2] Hệ thống phân loại WHO Hệ thống phân loại WHO Phân loại mô tả 2010 2019 HCC HCC HCC cHCC-CCA cổ điển HCC-CCA típ cổ điển cHCC-CCA cHCC-CCA với đặc điểm tế cHCC-CCA với đặc điểm tế Không sử dụng bào mầm điển hình bào mầm, típ điển hình Ung thư biểu mơ tế bào trung gian (khi tồn khối u tế cHCC-CCA với đặc điểm tế cHCC-CCA với đặc điểm tế bào trung gian; hỗn hợp với bào mầm, típ tế bào trung bào mầm trung gian thành phần khác: HCC, gian CCA CLC xếp vào nhóm cHCC-CCA) Ung thư biểu mơ trội c-HCC-CCA với đặc điểm tế cHCC-CCA-CLC thành phần vi ống mật, với bào mầm, típ tế bào (xếp vào nhóm cHCC-CCA thành phần HCC ICC đường mật có thành phần HCC) cCCA-CLC (xếp vào nhóm Ung thư biểu mơ trội iCCA có thành phần CLC thành phần vi ống mật với Không phân loại hỗn hợp với iCCA thông thành phần ICC thường) CLC (xếp vào nhóm iCCA CLC (được cho cHCC-CCA có thành phần CLC, Classic CLC (>80% thành với đặc điểm tế bào mầm, hỗn hợp với HCC ung thư phần khối u CLC típ tế bào đường mật) biểu mô tế bào trung gian xếp vào nhóm cHCC-CCA) iCCA iCCA iCCA Trong hệ thống phân loại WHO Tuy nhiên, thuật ngữ cHCC-CCA với đặc 2010, PLC bao gồm HCC điển hình, ICC điểm tế bào mầm khơng cịn sử dụng điển hình cHCC-CCA cHCC-CCA WHO 2019 Các đặc điểm tế bào mầm chia nhỏ thành cHCC-CCA cổ điển quan sát kính hiển vi cHCC-CCA với đặc điểm tế bào mầm nhuộm HMMD, chúng có kích thước nhỏ, 231 HỘI THẢO KHOA HỌC GIẢI PHẪU BỆNH – TẾ BÀO BỆNH HỌC VIỆT NAM LẦN THỨ 10 bào tương hẹp với tỉ lệ nhân/bào tương cao Các tế bào thường tìm thấy nhiều phần ngoại vi đám tế bào u, nơi tiếp giáp mô u với mô đệm xơ Chúng bộc lộ dấu ấn dòng mầm (CK19, CD56, EpCAM, CD117…) với tỉ lệ khác Các nghiên cứu gần rằng, kiểu hình tế bào mầm gặp nhiều loại PLC đó, đặc điểm khơng cịn coi đặc trưng cụ thể, để chẩn đốn típ cHCC-CCA Thay vào đó, đặc điểm tế bào mầm quan sát thấy, nên ghi nhận mô tả mô bệnh học “có đặc điểm tế bào mầm” [1], [5], [6] Khối PLC bao gồm thành phần “tế bào trung gian” gọi ung thư biểu mô tế bào trung gian Không giống phân loại trước WHO, ung thư biểu mô tế bào trung gian mô tả khối PLC riêng biệt báo cáo đồng thuận công bố gần A phân loại WHO 2019 Các khối u gặp bao gồm tế bào nhỏ, đơn dạng, với đặc điểm trung gian tế bào gan tế bào đường mật Chúng có nhân tăng sắc, hình oval, bào tương hẹp, xếp tạo thành bè, ổ đặc dây, dải mơ đệm giàu xơ Có thể thấy cấu trúc gợi cấu trúc ống tuyến, cấu trúc giống ống tuyến kéo dài, méo mó khơng thấy cấu trúc tuyến biệt hóa rõ Các tế bào khơng điển hình khơng bật, thấy nhân chia, khơng có sản xuất mucin Nhuộm HMMD cho thấy tế bào u dương tính với dấu ấn tế bào gan: HepPar1, AFP, … dấu ấn đường mật: CK19, CEA, … Các ung thư biểu mô tế bào trung gian báo cáo có kiểu xâm lấn điển hình HCC (trong lịng mạch ống mật) iCCA (mạch bạch huyết thần kinh) [1], [2], [6], [8] B Hình 2: Hình ảnh mô bệnh học ung thư biểu mô tế bào trung gian [5] A Các tế bào u đơn dạng, xếp tạo hình thái trung gian tế bào gan tế bào thành dây, dải mô đệm giàu xơ đường mật (HE100X); B Các tế bào u bào tương hẹp, Ung thư biểu mô típ vi ống mật hạt nhân khơng rõ, cho thấy đặc điểm (cholangiolocarcinoma/CLC), coi 232 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 521 - THÁNG 12 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 típ cHCC-CCA theo phân loại WHO 2010, phân loại WHO 2019 chúng coi típ mơ học thuộc nhóm iCCA típ ống nhỏ Chúng cho xuất phát từ và/hoặc biệt hoá theo hướng vi ống mật (bile ductules/cholangioles) kênh Hering U cho bắt nguồn từ tế bào gốc gan Về vi thể, mô u gồm tuyến giống ống mật phản ứng, chia nhánh dạng sừng hươu ( chiếm >80%) lợp tế bào hình vng đơn, nhân trịn bầu dục, chất nhiễm sắc mịn, bào tương hẹp mô đệm giàu xơ hyalin Vùng ngoại vi mơ u có kiểu phát triển tạo cấu trúc bè, đám đặc với tế bào u hình đa diện bào tương rộng giống HCC (HCClike/hepatoid pattern) Tuy nhiên, CLC nhuộm mucin âm tính Về mặt HMMD, tế bào u dương tính với CK7, CK19, CD56/NCAM EMA (màng tế bào); âm tính với dấu ấn biệt hoá tế bào gan (HepPar1, Arginase-1, AFP, CD10 CEA đa dòng) [1], [5], [6] Cho đến nay, người ta chưa xác định đầy đủ ung thư biểu mô tế bào trung gian CLC phân loại tốt cHCC-CCA hay phân loại thực thể riêng biệt PLC Cho dù CLC chẩn đoán thành phần PLC khác, diện số lượng phần trăm thơng tin hữu ích cần ghi lại báo cáo mơ bệnh học Nghiên cứu gần Rhee cộng cho thấy iCCA có thành phần CLC có tiên lượng tốt iCCA khơng có thành phần [6] Hình 3: Hình ảnh mơ bệnh học ung thư biểu mơ típ vi ống mật [5] Mơ u với kiểu hình ống nhỏ, dạng dây, chia nhánh, lợp tế bào hình vng đơn, nhân trịn bầu dục, chất nhiễm sắc mịn, bào tương hẹp (HE100X) Hóa mơ miễn dịch: Việc nhuộm HMMD dấu ấn biệt hóa tế bào gan tế bào đường mật giúp ích cho chẩn đốn, nhiên, hình ảnh mơ bệnh học chìa khóa để khẳng định Các dấu ấn cho thấy biệt hóa tế bào gan: Glypican3, AFP, HepPar1 Arginase-1 Trong đó, Arginase1 bộc lộ tốt HepPar1 với trường hợp HCC biệt hóa CEA đa dịng CD10 dấu ấn đặc hiệu bộc lộ vi quản mật, nhiên có độ nhạy thấp Để khẳng định biệt hóa theo hướng tế bào đường mật, vài dấu ấn sau sử dụng CK7, CK19 Cần lưu ý HCC biểu dấu ấn này, đặc biệt HCC với đặc điểm khơng điển giàu mơ đệm xơ, phát triển thâm nhiễm với nhiều nốt di HCC có CK19 dương tính thực thể khác biệt so với cHCC-CCA, tồn mơ u biệt hóa tế bào gan khơng có cấu trúc tuyến Các nghiên cứu cho thấy CK19 dương tính yếu màng tế bào 233 HỘI THẢO KHOA HỌC GIẢI PHẪU BỆNH – TẾ BÀO BỆNH HỌC VIỆT NAM LẦN THỨ 10 HCC với cường độ biến đổi, chúng bộc lộ đơn dạng bào tương tế bào cHCC-CCA Cuối cùng, HMMD không phù hợp với hình ảnh mơ bệnh học, nên nhuộm HMMD nhiều tiêu khác pha thêm bệnh phẩm nhiều vùng khối u [3], [5] III KẾT LUẬN Năm 2019, Tổ chức y tế giới năm cập nhật lại hệ thống phân loại ung thư biểu mô tế bào gan – đường mật kết hợp, diện đặc điểm tế bào mầm khối u khơng đủ để chẩn đốn típ mơ bệnh học cHCC-CCA Ngoài ra, CLC, trước coi típ cHCC-CCA, coi típ mơ học thuộc nhóm iCCA típ ống nhỏ cHCC-CCA PLC với hình thái mơ bệnh học đa dạng, chẩn đoán chủ yếu dựa hình ảnh mơ bệnh học, nhuộm HMMD để hỗ trợ TÀI LIỆU THAM KHẢO Who Classification of Tumours of the Digestive System: WHO classification of Tumours Editorial Board, IARC, 2019 Kim T.-H, Kim H, Joo I et al (2020) Combined Hepatocellular Cholangiocarcinoma: Changes in the 2019 234 World Health Organization Histological Classification System and Potential Impact on Imaging-Based Diagnosis Korean J Radiol, 21(10), 1115 Komuta M and Yeh M.M (2020) A Review on the Update of Combined Hepatocellular Cholangiocarcinoma Semin Liver Dis, 40(02), 124–130 Stavraka C, Rush H and Ross P (2018) Combined hepatocellular cholangiocarcinoma (cHCC-CC): an update of genetics, molecular biology, and therapeutic interventions JHC, Volume 6, 11–21 Beaufrère A, Calderaro J and Paradis V (2021) Combined hepatocellularcholangiocarcinoma: An update Journal of Hepatology, 74(5), 1212–1224 Brunt E, Aishima S, Clavien P.-A et al (2018) cHCC-CCA: Consensus Terminology for Primary Liver Carcinomas With Both Hepatocytic and Cholangiocytic Differentation Hepatology, 68(1), 113–126 Zhang H, Yu X, Xu J et al (2019) Combined hepatocellularcholangiocarcinoma: An analysis of clinicopathological characteristics after surgery Medicine, 98(38), e17102 Who Classification of Tumours of the Digestive System: Bosman F.T, Jafle, Elaine S, Lakhani, Sunil R et al, IARC, 2010, 417 ... đặc điểm tế bào mầm” [1], [5], [6] Khối PLC bao gồm thành phần ? ?tế bào trung gian” gọi ung thư biểu mô tế bào trung gian Không giống phân loại trước WHO, ung thư biểu mô tế bào trung gian mô tả... Năm 2019, Tổ chức y tế giới năm cập nhật lại hệ thống phân loại ung thư biểu mô tế bào gan – đường mật kết hợp, diện đặc điểm tế bào mầm khối u khơng đủ để chẩn đốn típ mơ bệnh học cHCC-CCA Ngoài... huyết thần kinh) [1], [2], [6], [8] B Hình 2: Hình ảnh mô bệnh học ung thư biểu mô tế bào trung gian [5] A Các tế bào u đơn dạng, xếp tạo hình thái trung gian tế bào gan tế bào thành d? ?y, dải mô