Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học của một số u tế bào mầm BT

1 ĐẶT VẤN ĐỀ U tế bào mầm (UTbM) BT u xuất nguồn từ tế bào có nguồn gốc mầm bào (germ cell) thời điểm biệt hóa khác buồng trứng (BT) [73] Những u coi chuyển dạng bệnh lý tế bào mầm BT [37], nhóm u phổ biến thứ hai u BT sau u biểu mụ-mụ đệm bề mặt [61] UTbM chiếm khoảng 30 % toàn u BT nguyờn phát [73], gặp lứa tuổi, UTbM ác tính chiếm khoảng 1-2% u ác tính BT (BT) [76] Mặc dù u tế bào mầm BT (UTbMBT) ác tính chiếm tỉ lệ nhỏ so với ung thư (UT) BT khác lại hay gặp trẻ em thiếu niên, độ ác tính, khả xâm lấn cao, ảnh hưởng lớn tới tỷ lệ tử vong khả sinh đẻ sau Hơn 60% u BT trẻ em thiếu niên có nguồn gốc từ tế bào mầm, 1/3 số ác tính [61] Ngày nhờ tiến điều trị UT nói chung đặc biệt tiến hóa trị mang lại kết tốt cho bệnh nhân (BN) Việc điều trị đa phương thức với phẫu thuật bảo tồn khả sinh sản hóa trị dựa nên tảng platinum cải thiện tiên lượng bệnh cách có ý nghĩa, BN gian đoạn muộn, tỷ lệ sống thêm lên tới 60-80% [39] Tuy nhiên, việc điều trị, tiên lượng bệnh UTbM BT ác tính khác với nhóm UT biểu mơ BT, chí cỏc tớp mụ bệnh học UTbM BT khác cú phỏc đồ trị tiên lượng khác Mặt khác, việc xếp giai đoạn UT BT đựa phẫu thuật/mụ bệnh học (MBH) [89], chẩn đốn xác cỏc tớp mụ bệnh học UTbM mặt vi thể đánh giá mặt đại thể phẫu thuật có ý nghĩa quan trọng việc lựa chọn phương pháp điều trị đánh giá tiên lượng bệnh Theo phân loại tổ chức y tế giới (World health organization -WHO) năm 2003, UTbM BT chia thành nhiều típ biến thể típ MBH Một khó khăn chẩn đốn MBH UTbM u thường có phối hợp nhiều típ mơ học, típ mơ học có nhiều mẫu mơ học khác đó, số trường hợp dựa vào chẩn đoán MBH thường quy khơng thể khẳng định xác típ MBH u phân biệt u nguyờn phỏt di mà phải dựa vào số kỹ thuật bổ trợ khác như: Húa mụ miễn dịch (HMMD), gen học…trong HMMD đóng vai trị quan trọng Để giúp chẩn đoán xác định và/hoặc chẩn đoán phân biệt UTbM ác tính, số dấu ấn hữu ích thường sử dụng như: PLAP, Oct-4, CD117, AFP, CK, hCG, EMA [80] Thời gian gần người ta phát SALL4 dấu ấn nhạy đặc hiệu cho UTbM [61], [32], [65] song chưa phổ biến Việt Nam Ở Việt Nam nghiên cứu MBH HMMD UTbM BT chưa đề cập nhiều chưa có dấu ấn chuyờn sõu Do vậy, tiến hành đề tài: “Nghiờn cứu đặc điểm mô bệnh học số u tế bào mầm BT” nhằm mục tiêu sau: Mơ tả số đặc điểm đại thể vi thể u tế bào mầm BT thường gặp Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện K Hà Nội Bệnh viện Phụ Sản trung ương Tìm hiểu giá trị số dấu ấn miễn dịch chẩn đoán u tế bào mầm ác tính BT Chương TỔNG QUAN 1.1 Phôi thai học mô học BT Trong hệ sinh dục (SD) nữ, hai BT đóng vai trị quan trọng: tạo cỏc noón chớn có khả thụ tinh để tạo cá thể hormon SD chi phối hoạt động SD nữ giới Để đảm đương hai chức quan trọng trên, BT có cấu tạo phức tạp tạo thành nhiều loại tế bào khác nhau, bao gồm tế bào biểu mô tế bào liên kết Một số tế bào mô hình thành phát triển giai đoạn định điều khác biệt với cỏc mụ khỏc thể Chính cấu tạo phức tạp chịu ảnh hưởng nội tiết nên bệnh lý BT phong phú phức tạp, đặc biệt u ác tính Để xác định cỏc tớp mụ u người ta phải vào nguồn gốc mơ học loại u Do vậy, hiểu biết mô học phôi thai học BT có ý nghĩa quan trọng bệnh học, đặc biệt bệnh học u 1.1.1 Phôi thai học BT BT bắt đầu biệt hóa vào cuối tuần thứ tám q trình phát triển phơi nghĩa muộn biệt hóa tinh hồn Bởi vậy, phụi tỏm tuần, tuyến SD không biểu đặc tính nam giới, ta nói tuyến SD BT [13] Trong tuyến SD phụi cú giới tính di truyền nữ, dây SD nguyờn phỏt (dõy SD tủy) thối hóa Sự thối hóa tiến từ vùng ngoại vi (vùng vỏ) vào vùng trung tâm (vùng tủy) tuyến SD Trong đó, vùng vỏ xảy đợt tăng sinh lần hai cỏc dõy tế bào biểu mụ cú nguồn gốc trung bì trung gian nằm phía biểu mô khoang thể phủ mào SD, để chứa tế bào SD nguyên thủy di cư tới Trong cỏc dõy này, tế bào SD nguyên thủy biệt hóa thành noón nguyờn bào, tế bào đầu dịng dũng nn Những dây tế bào biểu mơ chứa nn nguyờn bào tạo thành dây SD thứ phỏt, cũn gọi dây SD vỏ nằm vùng ngoại vi tuyến SD Những dây tách rời khỏi biểu mô khoang thể phủ mào SD đứt thành đoạn Mỗi đoạn tạo đám tế bào biểu mơ vây quanh nn nguyờn bào Cũng tinh hoàn, sau cỏc dõy tế bào biểu mô tách rời khỏi biểu mô khoang thể phủ mầm tuyến SD, trung mô chen vào biểu mô với cỏc dõy SD để tạo màng trắng Khác với tinh hoàn, BT biểu mô khoang thể phủ mầm tuyến SD tồn suốt đời trở thành biểu mô BT Ở phôi thai trẻ em, biểu mô biểu mụ vuụng đơn [13], [35] Noãn bào hoạt động giỏn phõn tích cực để tăng nhanh số lượng đại đa số nn nguyờn bào thối hóa biến thời kì phơi thai Trong thời kì này, số nn nguyờn bào cịn lại lớn lên, biệt hóa thành nỗn bào I, chúng với tế bào nang tạo thành nang trứng nguyên thủy Những nang trứng nguyên thủy tạo vào khoảng tháng thứ tư thời kỳ bụng mẹ với số lượng khoảng 700.000 - triệu, đến tuổi dậy số nang khoảng 400.000 vỡ cỏc nang trứng nguyên thuỷ cỏc noón bào bên thoỏi hoỏ tiêu biến phần lớn [13], [35] 1.1.2 Mơ học Bổ đơi BT phân biệt vựng: vựng trung tâm hẹp vùng tủy, ngoại vi rộng vùng vỏ Vùng tủy cấu tạo mơ liên kết thưa có nhiều sợi tạo keo, sợi chun cỏc ớt tế bào sợi vùng vỏ Ngoài ra, cũn cú cỏc sợi trơn, động mạch xoắn, cuộn tĩnh mạch tạo nên mô cương BT Vùng vỏ BT phủ mặt ngồi biểu mơ đơn có nguồn gốc từ biểu mô phủ thành lưng khoang thể phôi Ở phụ nữ cịn trẻ, biểu mơ biểu mụ vuụng đơn sau trở nên dẹt số nơi trừ nơi thấy rãnh mặt BT [14], [35] Dưới biểu mô mô kẽ, cấu tạo tế bào hình thoi, xếp theo nhiều hướng khác nhau, tạo thành hình xốy trịn đặc biệt thấy BT Chỳng cú tiềm khác với tế bào sợi mô liên kết biệt hóa thành tế bào nội tiết gọi tế bào kẽ tế bào vỏ BT để tạo tuyến nội tiết gọi tuyến kẽ tuyến vỏ đảm nhiệm chức tiết hormon loại steroid Giáp với biểu mô BT, mơ liên kết chứa tế bào sợi, mạch máu, nhiều sợi tạo keo chất gian bào Những tế bào xếp theo hướng nhiều song song với mặt BT, với sợi tạo keo tạo thành lớp liên kết mỏng gọi màng trắng Hình 1.1 Mơ học BT [90] Mơ kẽ phần vỏ BT vùi khối hình cầu gọi nang trứng Mỗi nang trứng túi đựng noãn Ở trẻ gái trước tuổi dậy thì, nang trứng nhỏ, không thấy mắt thường Chúng gọi nang trứng nguyên thủy hay gọi nang trứng chưa phát triển Từ tuổi dậy thì, hàng tháng tác dụng hormon vùng đồi tuyến yên, nang trứng tiến triển qua nhiều giai đoạn: nang trứng nguyên thủy, nang trứng thứ phát, nang trứng chớn (cũn gọi nang Graaf) có kích thước khác nhìn thấy mắt thường Cuối giải phóng nang trứng chín khỏi BT gọi phúng noón Nang trứng thứ phát trải qua giai đoạn tiến triển: nang trứng đặc, nang trứng có hốc nang trứng có hốc điển hình Một nang trứng thục bao gồm noãn bào, lớp tế bào hạt lớp tế bào vỏ Các tế bào hạt cấu trúc lưới xung quanh, chúng tạo nên cấu trúc nhỏ giống hoa hồng gọi thể Call- Exner, có chứa trung tâm sợi ưa toan mạnh gồm màng dày Các tế bào nguồn gốc mơ đệm tạo thành lớp (thường hồng thể hóa điển hình) lớp ngồi gồm nhiều hàng tế bào Các tế bào vỏ lớp nừi sản xuất hormon steroid giới tính Khi mãn kinh, nang trứng thoái triển BT trở nên teo nhỏ, khơng cịn hoạt động [35], [14], [83], [85] Ở rốn BT cú cỏc cụm tế bào giống tế bào Leydig tinh hoàn, gọi tế bào rốn BT Chúng nằm sỏt cỏc tĩnh mạch lớn bạch mạch rốn BT, tạo thành chỗ lồi vào lịng mạch Chúng có liên quan chặt chẽ tới thần kinh chứa thể Reinke, lipid sắc tố Lipocron Dây BT có rốn BT, bao gồm lưới khe, ống nhỏ, nang, nhú, phủ bới lớp biểu mụ cú chiều cao khác vây quanh lớp mơ đệm tế bào hình thoi [14], [35], [83] 1.1.3 Nguồn gốc phôi thai tế bào mầm Vào tuần thứ 3-4 phôi kỳ phơi người có kích thước khoảng 5mm, tế bào mầm nguyên thủy nảy sinh nội bỡ phụi, bên ngồi phơi, nơi vỏch tỳi nn hồng gần nang niệu Các tế có đặc điểm riêng biệt, tế bào lớn đường kính 30 micromet, bào tương chứa hạt nhỏ glycogen, giàu lipid có phản ứng phosphatase kiềm dương tính Hình 1.2 Nguồn gốc đường di cư tế bào mầm nguyên thủy phôi người [29] Tế bào mầm di chuyển vào bên phôi theo vách ruột nguyên thủy, mạc treo ruột đến rễ mạc treo di cư sang hai phía phải trái Vào khoảng tuần thứ 5-6 phôi kỳ tế bào mầm tới sát mào sinh dục đây, sau tế bào sinh tế bào sinh dục nữ (noãn bào) [29], [12] Trên đường di cư tế bào mầm dừng lại nơi nào, dọc theo thành sau phôi gần đường Nếu tế bào khơng chết mà cịn sống sút, chỳng phát sinh u vị trí này: Vùng sau phúc mạc, vùng xương cùng, trung thất vùng tuyến tùng [21] 1.1.4 Sinh lý buồng trứng BT bé gái lọt lịng có khoảng 500.000 bọc noãn nguyên thủy bên, giảm dần đến tuổi dậy cịn khoảng 30.000 nỗn Trong 30 năm hoạt động BT, khoảng 300 bọc nỗn trưởng thành phúng nn Chức BT sản xuất tế bào SD sản xuất hormon SD Quá trình sản xuất tế bào SD gọi tạo noãn, tế bào SD phát triển gọi noãn bào, tế bào thục gọi trứng Các hormon SD estrogen progesteron Estrogen kích thích phát triển thành thục quan SD tạo nên đặc tính nữ điển hình dậy Progesteron chuẩn bị quan SD (chủ yếu tử cung) để mang thai kích thích thay đổi nội mạc Ngồi ra, nú cũn tác dụng kích thích tăng sinh tiểu thùy tuyến vú để chuẩn bị cho tiết sữa BT bắt đầu hoạt động vào tuổi dậy thì, đánh dấu kỳ kinh BT ngừng hoạt động vào tuổi mãn kinh Tuổi dậy trung bình 13-15 tuổi, tuổi mãn kinh trung bình 45-50 tuổi Tuổi dậy phụ thuộc vào chín muồi trung khu điều khiển hoạt động SD vùng đồi vỏ não Hoạt động chức SD chịu tác động trục đồi-tuyến yờn-BT Rối loạn trục nội tiết không ảnh hưởng đến hoạt động chức mà phát triển hình thái, cấu tạo quan SD nữ Vì BT luụn cú thay đổi hình thái, chức suốt đời người phụ nữ nên dẫn tới thay đổi không hồi phục, phát triển thành bệnh lý, đặc biệt khối u BT [3], [83], [85] 1.2 Dịch tễ học u tế bào mầm BT - UTbM chiếm xấp xỉ 30% khối u BT nguyờn phát, đứng thứ hai sau u biểu mô bề mặt [73] Quirk J.T Natarajan N nghiên cứu 23.484 BN u BT Mỹ, tỷ lệ mắc 100.000 phụ nữ tính chung, năm 2000 16,23, UTbM đứng thứ hai (0,41), sau u biểu mô (15,48) [79] Koonings PP nghiên cứu 861 BN u BT Los Angeles, Mỹ tỷ lệ UTbM lên tới 46% [59], nghiên cứu Sah S P cộng Nepal, UTbM chiếm 43,4% (n=279) [86] - Chúng gặp lứa tuổi từ sơ sinh tới tuổi già, phổ biến từ độ tuổi 10-60, thấy thời kỳ bào thai [61] - Ở trẻ em phụ nữ trẻ, UTbM ác tính UT BT phổ biến Xấp xỉ 60% u BT xảy phụ nữ 21 tuổi thuộc loại UTbM, tới 1/3 số ác tính [73] - Với phụ nữ 40 tuổi, UTbM ác tính thường hậu chuyển dạng thành phần u quái (UQ) nang thành thục [81] - UTbM gặp hai giới, chủ yếu quan sinh dục, tỉ lệ mắc tinh hoàn nhiều BT Ngồi quan sinh dục, chúng gặp vị trớ khỏc như: Trung thất, não, sau phúc mạc…; Vị trí hay gặp hệ thần kinh trung ương [25] Theo Arora RS cộng nghờn cứu 33364 UTbM nói chung thấy: 92,5% gặp tinh hoàn, 3,9% BT 3,2% gặp quan sinh dục Tuổi mắc bệnh giao động từ – 84 Moller H Evans H nghiên cứu 8363 UTbM quan sinh dục, UTbM BT chiếm 5,4% [70] -Tại BT, 95 % UTbM UQ nang thành thục Các UTbM lại ác tính chiếm khoảng 3% tất UT BT nước Phương Tây tỷ lệ ghi nhận lên tới 20% u BT phụ nữ Nhật Bản, tuổi mắc bệnh trung bình 18 [73] Cũng theo nghiên cứu Koonings PP nhóm UTbM UQ nang thành thục (96%), u tế bào mầm ác tính chiếm 3,2%, UQ giáp BT chiếm 0,8% [59] Về cỏc tớp mụ bệnh học UTbM thường gặp u quái (95%), u nghịch mầm (2%), u tỳi nn hồng (1%), u cịn lại UT biểu mụ phụi, u đa phôi, UT biểu mô đệm nôi gặp, 10 chiếm 0,2 % tổng số UTbM BT thường thành phần UTbM hỗn hợp (