Đánh giá tác dụng điều trị bệnh alzheimer của các hợp chất trong cây rau đắng biển (bacopa monnieri (l ) wettst ) bằng phương pháp docking phân tử

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THỊ THANH TÂM Đánh giá tác dụng điều trị bệnh Alzheimer hợp chất Rau đắng biển (Bacopa monnieri (L.) Wettst.) phương pháp docking phân tử KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THỊ THANH TÂM Đánh giá tác dụng điều trị bệnh Alzheimer hợp chất Rau đắng biển (Bacopa monnieri (L.) Wettst.) phương pháp docking phân tử KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2017.Y Người hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thanh Tùng Hà Nội – 2022 LỜI CẢM ƠN Trong năm học tập, với giảng dạy tận tâm thầy cô, em tiếp thu nhiều kiến thức quý báu làm hành trang sau bước xã hội Trong quãng thời gian học tập rèn luyện giảng đường trường đại học, em nhận nhiều quan tâm, giúp đỡ quý thầy cô, bạn bè gia đình Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, đặc biệt bố mẹ người thân nuôi dạy cho em hội, tạo động lực, kích lệ, động viên em vượt qua khó khăn, ln cổ vũ, động viên em suốt trình học tập khoảng thời gian làm khoa luận Em xin cảm ơn PGS.TS.Bùi Thanh Tùng, Trưởng môn Dược lý – Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội tận tình giúp đỡ, động viên tạo điều kiện thuận lợi suốt thời gian nghiên cứu dẫn việc định hướng nghiên cứu Người cho em lời khuyên quý báu để kịp thời sửa chữa sai sót suốt thời gian làm khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn tới bạn sinh viên lớp K62 Dược học, cảm ơn bạn nhóm nghiên cứu sàng lọc ảo động viên, khích lệ tơi suốt trình thực đề tài Đặc biệt, xin cảm ơn bạn Tạ Thị Thu Hằng nhiệt tình hỗ trợ hướng dẫn tơi sửa chữa sai xót q trình thực khóa luận Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn tới lãnh đạo, thầy cô Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện em học tập, nghiên cứu, rèn luyện suốt năm qua thực đề tài Sau cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới anh chị em bạn bè sát cánh, đồng hành, ủng hộ, động viên tơi q trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Vì kiến thức chun mơn cịn nhiều hạn chế, thân cịn thiếu kinh nghiệm thực tiễn, nên khơng tránh khỏi thiếu sót trình thực đề tài Rất mong nhận dẫn ý kiến đóng góp quý Thầy Cô Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2022 Sinh viên Nguyễn Thị Thanh Tâm i DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ii DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1: Cấu trúc não tế bào thần kinh khỏe mạnh (a) tế bào thần kinh não bị bệnh Alzheimer (b) Hình 1.2: Các yếu tố nguy bệnh Alzheimer Hình 1.3: Cơ chế bệnh sinh bệnh Alzheimer can thiệp điều trị Hình 1.4: Vị trí phân bố Rau đắng biển 11 Hình 1.5: Lá hoa Rau đắng biển .12 Hình 1.6: Nguyên lý docking 14 Hình 1.7: Các thuộc tính ADMET đánh giá ADMETlab 18 Hình 2.1: Cấu trúc 3D protein đích .19 Hình 2.2: Cơng cụ trực tuyến SCFBio thực tính tốn thơng số RO5 24 Hình 2.3: Cơng cụ trực tuyến pkCSM thực dự tính thơng số ADMET .25 Hình 3.1: Tóm tắt trình sàng lọc in silico 26 Hình 3.2: Kết re-dock tương tác phối tử đồng tinh thể 5,7dichlorokynurenic acid với NMDA 27 Hình 3.3: Kết re-dock tương tác phối tử đồng tinh thể LY2886721 với BACE-1 .28 Hình 3.4: Kết re-dock tương tác phối tử đồng tinh thể Harmine với MAO A 28 Hình 3.5: Kết re-dock tương tác phối tử đồng tinh thể Donepezil với AChE 29 Hình 3.6: Tương tác chất đối chứng với protein đích 37 Hình 3.7: Tương tác Apigenin với protein đích NMDA (a), BACE-1 (b), MAO A (c) AChE (d) 39 Hình 3.8: Tương tác Apigenin với protein đích NMDA (a), BACE-1 (b), MAO A (c) AChE (d) 41 Hình 3.9: Tương tác Luteolin với protein đích NMDA (a), BACE-1 (b), MAO A (c) AChE (d) 43 iii DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Kết re-dock RMSD phối tử đồng kết tinh với protein 26 Bảng 3.2: Kích thước hộp tìm kiếm tọa độ vị trí hoạt động protein .30 Bảng 3.3: Kết dock 50 hợp chất rau đắng biển chất đối chứng với protein đích 30 Bảng 3.4: Kết RO5 15 hợp chất lựa chọn từ kết docking 33 Bảng 3.5: Kết phân ADMET Apigenin, Ebelin lactone Luteolin 34 iv MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ii DANH MỤC HÌNH VẼ iii DANH MỤC BẢNG iv ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .2 1.1 Tổng quan bệnh Alzheimer 1.1.1 Giới thiệu bệnh Alzheimer 1.1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh .4 1.1.4 Các giả thuyết đích phân tử bệnh Alzheimer 1.1.5 Điều trị .7 1.1.6 Trung tâm hoạt động đích phân tử .8 1.2 Tổng quan Rau đắng biển (Bacopa monnieri (L.) Wettst.) .10 1.2.1 Giới thiệu – vị trí – phân loại – phân bố 10 1.2.2 Đặc điểm thực vật 11 1.2.3 Thành phần hóa học 12 1.2.4 Tác dụng dược lý .12 1.3 Phương pháp docking phân tử .13 1.3.1 Docking phân tử 14 1.3.2 Quy tắc Lipinski hợp chất giống thuốc 17 1.3.3 Dự đốn thơng số dược động học độc tính (ADMET) 17 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Nguyên liệu thiết bị .19 2.2 Nội dung nghiên cứu 21 2.3 Phương pháp nghiên cứu .21 2.3.1 Sàng lọc docking phân tử 21 v 2.3.2 Nghiên cứu đặc điểm giống thuốc 24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 26 3.1 Mô protein docking 26 3.2 Tìm kiếm hợp chất tiềm từ kết docking .29 3.3 Sàng lọc hợp chất giống thuốc 33 3.4 Dự đoán thông số ADMET 34 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 45 4.1 Về kết 45 4.2 Về phương pháp 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO i PHỤ LỤC Error! Bookmark not defined vi ĐẶT VẤN ĐỀ Alzheimer biết đến loại bệnh thối hóa thần kinh tiến triển chậm nguyên nhân phổ biến chứng sa sút trí tuệ chủ yếu phân biệt suy giảm trí nhớ nhận thức [51] Hiện tại, có khoảng 50 triệu bệnh nhân AD toàn giới số dự báo tăng gấp đôi sau năm tăng lên tới 152 triệu vào năm 2050 [23] Tỷ lệ mắc 5% quãng tuổi 65 20% cho người 85 tuổi [6] Tại Việt Nam, yếu tố gây bệnh đáng kể chất độc da cam từ chiến tranh, vào năm 2020 khoảng 432.000 cựu chiến binh mắc bệnh Alzheimer, có khoảng 140.000 trường hợp liên quan đến phơi nhiễm chất độc chiến tranh [96] Nguyên nhân thay đổi bệnh lý bệnh Alzheimer chưa biết Một số giả thuyết suy giảm chức cholinergic yếu tố nguy quan trọng bệnh Alzheimer, giả thuyết khác cho nguyên nhân thay đổi sản xuất amyloid β-protein Tuy nhiên, nay, khơng có lý thuyết chấp nhận để giải thích chế bệnh sinh bệnh Alzheimer [19, 75] Số lượng giả thuyết đề xuất suốt nhiều năm để mô tả nguyên nhân gốc rễ AD sản xuất β-amyloid, giả thuyết cholinergic, độc tính kích thích giả thuyết stress oxy hóa [62] Các loại thuốc sử dụng giải triệu chứng bệnh Alzheimer có nhiều phương pháp tiếp cận bao gồm hợp chất tự nhiên tổng hợp áp dụng để chống lại bệnh Alzheimer [37] Bacopa monnieri (hay gọi Brahmi) loại thảo mộc Ayurvedic biết đến có hiệu chứng rối loạn thần kinh từ thời cổ đại [2] Trên sở đó, đề tài “Đánh giá tác dụng điều trị bệnh Alzheimer hợp chất Rau đắng biển (Bacopa monnieri (L.) Wettst.) phương pháp docking phân tử” tiến hành với mục tiêu chính: Sàng lọc hợp chất có Rau đắng biển có tác dụng ức điều trị bệnh Alzheimer phương pháp docking phân tử Nghiên cứu đặc điểm giống thuốc tính tốn thơng số dược động học độc tính hợp chất tốt thu sau trình sàng lọc CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh Alzheimer 1.1.1 Giới thiệu bệnh Alzheimer Bệnh Alzheimer (được đặt theo tên nhà tâm thần học người Đức Alois Alzheimer) loại bệnh trí nhớ phổ biến biết đến bệnh thối hóa thần kinh tiến triển chậm Đây nguyên nhân phổ biến chứng sa sút trí tuệ chủ yếu phân biệt suy giảm trí nhớ nhận thức [51] Bệnh Alzheimer đặc trưng mảng thần kinh đám rối sợi thần kinh (Hình 1.1) kết tích tụ amyloid-beta peptide (Aβ) vùng bị ảnh hưởng nhiều não, thùy thái dương trung gian cấu trúc thần kinh [23] Hình 1.1: Cấu trúc não tế bào thần kinh khỏe mạnh (a) tế bào thần kinh não bị bệnh Alzheimer (b) Bệnh Alzheimer, bệnh lý nhận thức thần kinh, nguyên nhân phổ biến sa sút trí tuệ; chiếm tới 60 tới 80% nguyên nhân sa sút trí tuệ người cao tuổi Trên giới có hàng triệu người mắc bệnh Alzheimer sa sút trí tuệ, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ước tính số người mắc bệnh Alzheimer tăng nhanh TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 16 17 Akbar, Shahid (2020), "Handbook of 200 medicinal plants: A comprehensive review of their traditional medical uses and scientific justifications" Bammidi, Srinivasa Rao, et al (2011), "A review on pharmacological studies of Bacopa monniera" 1(2), p 250 Barnard, EA (1974), In Hubbard, JI (Ed.) The Peripheral Nervous System, Editor^Editors, Plenum, New York, NY Basile, Livia (2018), "Virtual screening in the search of new and potent antialzheimer agents", Computational modeling of drugs against Alzheimer’s disease, Springer, pp 107-137 Chatterji, N, Rastogi, RP, and Dhar, ML (1963), "Chemical examination of Bacopa monniera Wettst.: Part I-Isolation of chemical constituents" Chương, PGS.TS Nguyễn Một số vấn đề cần biết bệnh Alzheimer, accessed, from https://hoithankinhhocvietnam.com.vn/mot-so-van-de-canbiet-ve-benh-alzheimer/ Dong, Jie, et al (2017), "ChemBCPP: a freely available web server for calculating commonly used physicochemical properties" 171, pp 65-73 Goodman, Louis Sanford (1996), Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, Vol 1549, McGraw-Hill New York Joshi, Vinod Kumar, Joshi, Apurva, and Dhiman, Kartar Singh %J Journal of ethnopharmacology (2017), "The Ayurvedic Pharmacopoeia of India, development and perspectives" 197, pp 32-38 Kulshreshtha, DK and Rastogi, RP %J Phytochemistry (1973), "Identification of ebelin lactone from Bacoside A and the nature of its genuine sapogenin" 12(8), pp 2074-2076 Lipinski, Christopher A, et al (1997), "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings" 23(1-3), pp 3-25 Manual, MSD (2019), Bệnh Alzheimer, accessed, from https://www.msdmanuals.com/vi/chuy%C3%AAn-gia/r%E1%BB%91ilo%E1%BA%A1n-th%E1%BA%A7n-kinh/s%E1%BA%A3ng-v%C3%A0sa-s%C3%BAt-tr%C3%AD-tu%E1%BB%87/b%E1%BB%87nh-alzheimer Minh, Khoa Dược - Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí, "Lồi Bacopa monnieri (L.) Wettst (Cây Rau đắng biển)" Morris, Garrett M and Lim-Wilby, Marguerita (2008), "Molecular Docking", in Kukol, Andreas, Editor, Molecular Modeling of Proteins, Humana Press, Totowa, NJ, pp 365-382 National, Alzheimer's Association, "Treatment" Tsao, Anil Kumar; Jaskirat Sidhu; Amandeep Goyal; Jack W (2021), Alzheimer Disease Abraham, M H., Takács-Novák, K., and Mitchell, R C (1997), "On the partition of ampholytes: application to blood-brain distribution", J Pharm Sci 86(3), pp 310-5 i 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Aguiar, S and Borowski, T (2013), "Neuropharmacological review of the nootropic herb Bacopa monnieri", Rejuvenation Res 16(4), pp 313-26 Anand, P and Singh, B (2013), "A review on cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease", Arch Pharm Res 36(4), pp 375-99 Apostolova, L G (2016), "Alzheimer Disease", Continuum (Minneap Minn) 22(2 Dementia), pp 419-34 Barber, J M., Murphy, F M., and Cheeseman, E A (1962), "A clinical trial of isocarboxazid ('marplan') in angina pectoris", Br Heart J 24(2), pp 192-4 Berellini, G., et al (2009), "In silico prediction of volume of distribution in human using linear and nonlinear models on a 669 compound data set", J Med Chem 52(14), pp 4488-95 Breijyeh, Z and Karaman, R (2020), "Comprehensive Review on Alzheimer's Disease: Causes and Treatment", Molecules 25(24) Butterfield, D A and Pocernich, C B (2003), "The glutamatergic system and Alzheimer's disease: therapeutic implications", CNS Drugs 17(9), pp 641-52 Calabrese, C., et al (2008), "Effects of a standardized Bacopa monnieri extract on cognitive performance, anxiety, and depression in the elderly: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial", J Altern Complement Med 14(6), pp 707-13 Caspi, A., et al (2002), "Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children", Science 297(5582), pp 851-4 Coyle, J T., Price, D L., and DeLong, M R (1983), "Alzheimer's disease: a disorder of cortical cholinergic innervation", Science 219(4589), pp 118490 Cull-Candy, S., Brickley, S., and Farrant, M (2001), "NMDA receptor subunits: diversity, development and disease", Curr Opin Neurobiol 11(3), pp 327-35 Chakravarty, A K., et al (2001), "Bacopaside I and II: two pseudojujubogenin glycosides from Bacopa monniera", Phytochemistry 58(4), pp 553-6 Chaudhari, K S., et al (2017), "Neurocognitive Effect of Nootropic Drug Brahmi (Bacopa monnieri) in Alzheimer's Disease", Ann Neurosci 24(2), pp 111-122 Chen, G F., et al (2017), "Amyloid beta: structure, biology and structurebased therapeutic development", Acta Pharmacol Sin 38(9), pp 1205-1235 Cheung, J., et al (2012), "Structures of human acetylcholinesterase in complex with pharmacologically important ligands", J Med Chem 55(22), pp 10282-6 De-Paula, V J., et al (2012), "Alzheimer's disease", Subcell Biochem 65, pp 329-52 Deepak, M., et al (2005), "Quantitative determination of the major saponin mixture bacoside A in Bacopa monnieri by HPLC", Phytochem Anal 16(1), pp 24-9 ii 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 Dethe, S., Deepak, M., and Agarwal, A (2016), "Elucidation of Molecular Mechanism(s) of Cognition Enhancing Activity of Bacomind(®): A Standardized Extract of Bacopa Monnieri", Pharmacogn Mag 12(Suppl 4), pp S482-s487 Dhanasekaran, M., et al (2007), "Neuroprotective mechanisms of ayurvedic antidementia botanical Bacopa monniera", Phytother Res 21(10), pp 965-9 Dubey, T and Chinnathambi, S (2019), "Brahmi (Bacopa monnieri): An ayurvedic herb against the Alzheimer's disease", Arch Biochem Biophys 676, p 108153 Dubois, B., et al (2016), "Preclinical Alzheimer's disease: Definition, natural history, and diagnostic criteria", Alzheimers Dement 12(3), pp 292-323 Furukawa, H and Gouaux, E (2003), "Mechanisms of activation, inhibition and specificity: crystal structures of the NMDA receptor NR1 ligand-binding core", Embo j 22(12), pp 2873-85 Garai, S., et al (1996), "Dammarane-type triterpenoid saponins from Bacopa monniera", Phytochemistry 42(3), pp 815-20 García-Ayllón, M S., et al (2011), "Revisiting the Role of Acetylcholinesterase in Alzheimer's Disease: Cross-Talk with P-tau and βAmyloid", Front Mol Neurosci 4, p 22 Geha, R M., et al (2002), "Analysis of conserved active site residues in monoamine oxidase A and B and their three-dimensional molecular modeling", J Biol Chem 277(19), pp 17209-16 Geula, C (1998), "Abnormalities of neural circuitry in Alzheimer's disease: hippocampus and cortical cholinergic innervation", Neurology 51(1 Suppl 1), pp S18-29; discussion S65-7 Geula, C., et al (1998), "Relationship between plaques, tangles, and loss of cortical cholinergic fibers in Alzheimer disease", J Neuropathol Exp Neurol 57(1), pp 63-75 Gohlke, H., Hendlich, M., and Klebe, G (2000), "Knowledge-based scoring function to predict protein-ligand interactions", J Mol Biol 295(2), pp 33756 Greenblatt, H M., et al (2003), "Acetylcholinesterase: a multifaceted target for structure-based drug design of anticholinesterase agents for the treatment of Alzheimer's disease", J Mol Neurosci 20(3), pp 369-83 Gu, L and Guo, Z (2013), "Alzheimer's Aβ42 and Aβ40 peptides form interlaced amyloid fibrils", J Neurochem 126(3), pp 305-11 Hostetler, G L., Ralston, R A., and Schwartz, S J (2017), "Flavones: Food Sources, Bioavailability, Metabolism, and Bioactivity", Adv Nutr 8(3), pp 423-435 Hou, T (2015), "Editorial In silico ADMET predictions in pharmaceutical research", Adv Drug Deliv Rev 86, p Huang, W J., Zhang, X., and Chen, W W (2016), "Role of oxidative stress in Alzheimer's disease", Biomed Rep 4(5), pp 519-522 iii 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Ibrar, A., et al (2018), "Combined in Vitro and in Silico Studies for the Anticholinesterase Activity and Pharmacokinetics of Coumarinyl Thiazoles and Oxadiazoles", Front Chem 6, p 61 Islam, M A and Pillay, T S (2019), "β-secretase inhibitors for Alzheimer's disease: identification using pharmacoinformatics", J Biomol Struct Dyn 37(2), pp 503-522 Janelidze, S., et al (2016), "CSF Aβ42/Aβ40 and Aβ42/Aβ38 ratios: better diagnostic markers of Alzheimer disease", Ann Clin Transl Neurol 3(3), pp 154-65 Jayaram, B., et al (2012), "Sanjeevini: a freely accessible web-server for target directed lead molecule discovery", BMC Bioinformatics 13 Suppl 17(Suppl 17), p S7 Jeyasri, R., et al (2020), "Bacopa monnieri and Their Bioactive Compounds Inferred Multi-Target Treatment Strategy for Neurological Diseases: A Cheminformatics and System Pharmacology Approach", Biomolecules 10(4) Jusril, N A., et al (2020), "Combining In Silico and In Vitro Studies to Evaluate the Acetylcholinesterase Inhibitory Profile of Different Accessions and the Biomarker Triterpenes of Centella asiatica", Molecules 25(15) Jyoti, A and Sharma, D (2006), "Neuroprotective role of Bacopa monniera extract against aluminium-induced oxidative stress in the hippocampus of rat brain", Neurotoxicology 27(4), pp 451-7 Kalaria, R N., Galloway, P G., and Perry, G (1991), "Widespread serum amyloid P immunoreactivity in cortical amyloid deposits and the neurofibrillary pathology of Alzheimer's disease and other degenerative disorders", Neuropathol Appl Neurobiol 17(3), pp 189-201 Kamkaew, N., et al (2013), "Bacopa monnieri increases cerebral blood flow in rat independent of blood pressure", Phytother Res 27(1), pp 135-8 Kean, J D., Downey, L A., and Stough, C (2017), "Systematic Overview of Bacopa monnieri (L.) Wettst Dominant Poly-Herbal Formulas in Children and Adolescents", Medicines (Basel) 4(4) Kim, S., et al (2021), "PubChem in 2021: new data content and improved web interfaces", Nucleic Acids Res 49(D1), pp D1388-d1395 Kumar, S., Chowdhury, S., and Kumar, S (2017), "In silico repurposing of antipsychotic drugs for Alzheimer's disease", BMC Neurosci 18(1), p 76 Khalid, S., et al (2018), "Biaryl scaffold-focused virtual screening for antiaggregatory and neuroprotective effects in Alzheimer's disease", BMC Neurosci 19(1), p 74 Lipinski, C A (2004), "Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution", Drug Discov Today Technol 1(4), pp 337-41 Macarrón, R and Luengo, J I (2011), "Yin and Yang in medicinal chemistry: what does drug-likeness mean?", Future Med Chem 3(5), pp 505-7 iv 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 May, P C., et al (2015), "The potent BACE1 inhibitor LY2886721 elicits robust central Aβ pharmacodynamic responses in mice, dogs, and humans", J Neurosci 35(3), pp 1199-210 Meng, X Y., et al (2011), "Molecular docking: a powerful approach for structure-based drug discovery", Curr Comput Aided Drug Des 7(2), pp 146-57 Morgan, A and Stevens, J (2010), "Does Bacopa monnieri improve memory performance in older persons? Results of a randomized, placebo-controlled, double-blind trial", J Altern Complement Med 16(7), pp 753-9 Mullard, A (2018), "2017 FDA drug approvals", Nat Rev Drug Discov 17(2), pp 81-85 Murphy, M P and LeVine, H., 3rd (2010), "Alzheimer's disease and the amyloid-beta peptide", J Alzheimers Dis 19(1), pp 311-23 Nemetchek, M D., et al (2017), "The Ayurvedic plant Bacopa monnieri inhibits inflammatory pathways in the brain", J Ethnopharmacol 197, pp 92-100 Parsons, C G., et al (2013), "Memantine and cholinesterase inhibitors: complementary mechanisms in the treatment of Alzheimer's disease", Neurotox Res 24(3), pp 358-69 Pires, D E., Blundell, T L., and Ascher, D B (2015), "pkCSM: Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties Using GraphBased Signatures", J Med Chem 58(9), pp 4066-72 Pham-The, H., et al (2018), "In Silico Assessment of ADME Properties: Advances in Caco-2 Cell Monolayer Permeability Modeling", Curr Top Med Chem 18(26), pp 2209-2229 R, A Armstrong (2019), "Risk factors for Alzheimer's disease", Folia Neuropathol 57(2), pp 87-105 Raghav, S., et al (2006), "Randomized controlled trial of standardized Bacopa monniera extract in age-associated memory impairment", Indian J Psychiatry 48(4), pp 238-42 Rajan, K E., Preethi, J., and Singh, H K (2015), "Molecular and Functional Characterization of Bacopa monniera: A Retrospective Review", Evid Based Complement Alternat Med 2015, p 945217 Ramasamy, S., et al (2015), "In Silico and In Vitro Analysis of Bacoside A Aglycones and Its Derivatives as the Constituents Responsible for the Cognitive Effects of Bacopa monnieri", PLoS One 10(5), p e0126565 Rastogi, M., et al (2012), "Amelioration of age associated neuroinflammation on long term bacosides treatment", Neurochem Res 37(4), pp 869-74 Rogawski, M A and Wenk, G L (2003), "The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease", CNS Drug Rev 9(3), pp 275-308 Rosales-Hernández, M C and Correa-Basurto, J (2015), "The importance of employing computational resources for the automation of drug discovery", Expert Opin Drug Discov 10(3), pp 213-9 v 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 Russo, A and Borrelli, F (2005), "Bacopa monniera, a reputed nootropic plant: an overview", Phytomedicine 12(4), pp 305-17 Salehi, B., et al (2019), "The Therapeutic Potential of Apigenin", Int J Mol Sci 20(6) Seltzer, B (2005), "Donepezil: a review", Expert Opin Drug Metab Toxicol 1(3), pp 527-36 Singh, B., et al (2021), "Neuroprotective and Neurorescue Mode of Action of Bacopa monnieri (L.) Wettst in 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6tetrahydropyridine-Induced Parkinson's Disease: An In Silico and In Vivo Study", Front Pharmacol 12, p 616413 Siramshetty, V B., et al (2016), "WITHDRAWN a resource for withdrawn and discontinued drugs", Nucleic Acids Res 44(D1), pp D1080-6 Sivaramakrishna, C., et al (2005), "Triterpenoid glycosides from Bacopa monnieri", Phytochemistry 66(23), pp 2719-28 Son, S Y., et al (2008), "Structure of human monoamine oxidase A at 2.2-A resolution: the control of opening the entry for substrates/inhibitors", Proc Natl Acad Sci U S A 105(15), pp 5739-44 Stern-Bach, Y., et al (1994), "Agonist selectivity of glutamate receptors is specified by two domains structurally related to bacterial amino acid-binding proteins", Neuron 13(6), pp 1345-57 Suenderhauf, C., Hammann, F., and Huwyler, J (2012), "Computational prediction of blood-brain barrier permeability using decision tree induction", Molecules 17(9), pp 10429-45 Sussman, J L., et al (1991), "Atomic structure of acetylcholinesterase from Torpedo californica: a prototypic acetylcholine-binding protein", Science 253(5022), pp 872-9 Szegletes, T., et al (1999), "Substrate binding to the peripheral site of acetylcholinesterase initiates enzymatic catalysis Substrate inhibition arises as a secondary effect", Biochemistry 38(1), pp 122-33 Theoharides, T C., et al (2021), "Long-COVID syndrome-associated brain fog and chemofog: Luteolin to the rescue", Biofactors 47(2), pp 232-241 Uabundit, N., et al (2010), "Cognitive enhancement and neuroprotective effects of Bacopa monnieri in Alzheimer's disease model", J Ethnopharmacol 127(1), pp 26-31 Valko, M., et al (2007), "Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease", Int J Biochem Cell Biol 39(1), pp 44-84 Veitch, D P., Friedl, K E., and Weiner, M W (2013), "Military risk factors for cognitive decline, dementia and Alzheimer's disease", Curr Alzheimer Res 10(9), pp 907-30 Wang, N N., et al (2016), "ADME Properties Evaluation in Drug Discovery: Prediction of Caco-2 Cell Permeability Using a Combination of NSGA-II and Boosting", J Chem Inf Model 56(4), pp 763-73 vi 98 99 100 101 Wattmo, C., Minthon, L., and Wallin Å, K (2016), "Mild versus moderate stages of Alzheimer's disease: three-year outcomes in a routine clinical setting of cholinesterase inhibitor therapy", Alzheimers Res Ther 8, p Wishart, D S (2007), "Improving early drug discovery through ADME modelling: an overview", Drugs R D 8(6), pp 349-62 Yan, A., Wang, Z., and Cai, Z (2008), "Prediction of human intestinal absorption by GA feature selection and support vector machine regression", Int J Mol Sci 9(10), pp 1961-76 Zhang, Y., et al (2016), "Dysfunction of NMDA receptors in Alzheimer's disease", Neurol Sci 37(7), pp 1039-47 vii PHỤ LỤC STT PubChem CID Tên hợp chất 89594 Nicotine 6251 D-Mannitol 92043183 Bacoside A 101995276 Bacopasaponin A 101996847 Bacopasaponin B 21599443 Bacopasaponin C 102000288 Bacopasaponin D Cấu trúc hóa học viii STT PubChem CID Tên hợp chất 101062564 Bacopasaponin E 16216038 Bacopasaponin F 10 10605023 Bacopasaponin G 11 21599442 Bacopaside I 12 9876264 Bacopaside II 13 15922618 Bacopaside III Cấu trúc hóa học ix STT PubChem CID Tên hợp chất 14 10865594 Bacopaside IV 15 102080692 Bacopaside VIII 16 102418533 Bacopaside XII 17 9847922 Plantainoside B 18 64971 Betulinic acid 19 5281315 Cucurbitacin A Cấu trúc hóa học x STT PubChem CID Tên hợp chất 20 5281316 Cucurbitacin B 21 5281317 Cucurbitacin C 22 5281318 Cucurbitacin D 23 5281319 Cucurbitacin E 24 5281 Stearic acid 25 9823887 Rosavin Cấu trúc hóa học xi PubChem CID Tên hợp chất 26 717531 3,4Dimethoxycinnamic acid 27 54670067 Ascorbic acid 28 119034 Asiatic acid 29 73412 Madecassic acid (Brahmic acid) 30 5281703 Wogonin 31 3084961 Oroxindin 32 100332 Loliolide STT Cấu trúc hóa học xii STT PubChem CID Tên hợp chất 33 5280794 Stigmasterol 34 222284 -Sitosterol 35 15559069 Ebelin lactone 36 241572 Stigmastanol 37 101389368 Bacosterol 38 71312547 Bacosine 39 5280443 Apigenin Cấu trúc hóa học xiii STT PubChem CID Tên hợp chất 40 5280343 Quercetin 41 64945 Ursolic acid 42 5280445 Luteolin 43 11954171 Madecassol (Asiaticoside) 44 91827005 Bacoside A3 45 15515703 Jujubogenin 46 101324856 Pseudojujubogenin Cấu trúc hóa học xiv STT PubChem CID Tên hợp chất 47 133561661 Bacoside A1 48 33032 Glutamic acid 49 5951 Serine 50 5950 Alanine (-Alanine) Cấu trúc hóa học 50 hợp chất tìm kiếm có Rau đắng biển (Bacopa monnieri (L.) Wettst) dựa nhiều nguồn xv ... ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THỊ THANH TÂM Đánh giá tác dụng điều trị bệnh Alzheimer hợp chất Rau đắng biển (Bacopa monnieri (L. ) Wettst .) phương pháp docking phân tử KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH... monnieri (L. ) Wettst .) phương pháp docking phân tử? ?? tiến hành với mục tiêu chính: Sàng lọc hợp chất có Rau đắng biển có tác dụng ức điều trị bệnh Alzheimer phương pháp docking phân tử Nghiên cứu... Brahmi) loại thảo mộc Ayurvedic biết đến có hiệu chứng rối loạn thần kinh từ thời cổ đại [2] Trên sở đó, đề tài ? ?Đánh giá tác dụng điều trị bệnh Alzheimer hợp chất Rau đắng biển (Bacopa monnieri (L. )