LUẬN văn THẠC sĩ nghiên cứu xây dựng danh mục tương tác thuốc tại khoa thận tiết niệu, bệnh viện e

TỔNG QUAN

Khái niệm về tương tác thuốc

Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng hoặc độc tính của thuốc khi sử dụng đồng thời với thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc hóa chất khác [1,5,36] Trong phạm vi nghiên cứu của đề tài này, khái niệm “tương tác thuốc” chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc, là hiện tượng xảy ra khi sử dụng đồng thời hai hay nhiều thuốc Kết quả là làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một trong các thuốc đó

Tương tác có thể gây hại, như warfarin làm chảy máu ồ ạt khi phối hợp với phenylbutazon [1] Bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm ức chế mono amino oxydase (MAOI) lên cơn tăng huyết áp cấp tính đe dọa tính mạng nếu chế độ ăn quá nhiều tyramin (chế phẩm từ sữa, phomat; hội chứng phomat (cheese syndrome) [1] Liều thấp cimetidin cũng có thể làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương tới mức gây ngộ độc (co giật) [1] Isoniazid (INH) làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương tới ngưỡng gây độc [1]

Tương tác thuốc có khi làm giảm hiệu lực thuốc Uống các tetracyclin hoặc fluoroquinolon cùng thuốc kháng acid hoặc chế phẩm của sữa sẽ tạo phức hợp và mất tác dụng kháng khuẩn [1]

Tương tác thuốc đôi lúc mang lại lợi ích đáng kể, như phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để điều trị tăng huyết áp [1]

Tương tác thuốc có thể vừa lợi vừa hại (con dao 2 lưỡi), ví dụ kết hợp rifampicin với isoniazid để chống trực khuẩn lao (có lợi), nhưng dễ gây viêm gan (có hại) [1]

Nhìn chung, thầy thuốc chủ động phối hợp thuốc nhằm lợi dụng tương tác thuốc để tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ hoặc để giải độc thuốc

Tuy nhiên, trong thực tế điều trị có những tình huống thầy thuốc không lường trước được tương tác thuốc: cùng một thuốc, cùng một mức liều điều trị nhưng khi phối hợp với thuốc này lại giảm hoặc mất tác dụng; ngược lại khi phối hợp với thuốc kia, lại xảy ra ngộ độc Kết quả là gây nguy hiểm cho bệnh nhân, giảm hiệu quả điều trị và có thể ảnh hưởng tới các kết quả xét nghiệm khác [3,4,16] Vì vậy, việc phát hiện, kiểm soát và xử trí tương tác thuốc có ý nghĩa rất quan trọng.

Phân loại tương tác thuốc

Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm dựa trên cơ chế của tương tác, bao gồm tương tác dược dược động học và tương tác dược lực học [1,5]

1.2.1 Tương tác dược động học

Tương tác dược động học là tương tác làm thay đổi một hay nhiều thông số cơ bản của các quá trính hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc Tương tác dược động học xảy ra trong suốt quá trình hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước và không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc [1,2,5]

*Tương tác dược động học trong quá trình hấp thu

Tương tác thuốc làm thay đổi quá trình hấp thu thuốc theo một số cơ chế như thay đổi pH dạ dày, thay đổi nhu động tiêu hóa, tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc, do cản trở cơ học tạo lớp ngăn tiếp xúc với niêm mạc dạ dày [1,5]

*Tương tác dược động học trong quá trình phân bố

Tương tác thuốc xảy ra khi một thuốc đẩy thuốc khác ra khỏi protein liên kết gây tăng nồng độ thuốc tự do, dẫn đến tăng tác dụng và tăng độc tính

Tương tác này đặc biệt có ý nghĩa với thuốc có tỉ lệ gắn vào protein huyết tương cao (trên 90%) và có phạm vi điều trị hẹp như: thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K, sulfamid hạ đường huyết, thuốc chống ung thư, đặc biệt là methotrexat [2]

*Tương tác dược động học trong quá trình chuyển hóa

Tương tác thuốc xảy ra khi phối hợp các thuốc chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra ở gan với thành phần tham gia chuyển hóa là hệ enzym cytocrom P450 ở gan (CYP450) Hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế enzym gan làm thay đổi chuyển hóa thuốc, dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính của thuốc [1]

Phụ nữ đang dùng thuốc tránh thai đường uống, nếu bị lao dùng thêm rifampicin, hoặc bị động kinh dùng thêm phenytoin, có thể sẽ bị “vỡ kế hoạch” do estrogen trong thuốc tránh thai bị giảm hiệu quả vì bị chuyển hóa nhanh, hàm lượng trở nên thấp [1]

*Tương tác dược động học trong quá trình thải trừ

Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi tương tác này là những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính Tương tác thuốc làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận theo cơ chế như thay đổi pH nước tiểu, cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận [1]

Dùng probenecid sẽ làm chậm thải trừ penicilin, thiazid làm giảm thải trừ acid uric nên có thể gây nên bệnh gut [2]

1.2.2 Tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu, có thể biết trước dựa vào tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có cùng kiểu tương tác dược lực học Tương tác dược lực học xảy ra khi tác động dược lực của một thuốc bị thay đổi khi có mặt của một thuốc khác ở nơi tác động, có thể qua thụ thể hoặc không qua thụ thể [5]

- Tương tác gây tác dụng đối kháng:

+ Tương tác xảy ra khi 2 thuốc có cùng đích tác động trên một receptor: ví dụ như naloxon trên thụ thể opioid để giải độc các thuốc thuộc nhóm opioid

+ Tương tác do đối kháng về tác dụng dược lí: thuốc chống đông và vitamin K

- Tương tác gây tác dụng hiệp lực: Khi phối hợp một số thuốc có cùng tác dụng dược lí có thể đem lại tác dụng hiệp lực Tương tác giữa acid 5 folinic và 5-fluorouracil giúp tăng cường tác dụng gây độc tế bào của 5- fluorouracil được ứng dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng.

Dịch tễ học tương tác thuốc

Tương tác thuốc là một vấn đề thường xảy ra trên lâm sàng Tần suất thuộc rất lớn vào đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú, bệnh nhân ngoại trú, bệnh nhân được chăm sóc tại gia đình, bệnh nhân trẻ tuổi hay bệnh nhân cao tuổi ), phụ thuộc vào phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu), loại tương tác được ghi nhận (bất kì tương tác nào hay chỉ tương tác gây ra ADR)

Các nghiên cứu khác nhau, sử dụng các công cụ phát hiện tương tác thuốc khác nhau, trên các đối tượng khác nhau, cho kết quả đơn thuốc có tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” rất cao (dao động từ 35-60%) [28]

Các cặp tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” (Potential Adverse Drug Interaction): > 2500 cặp; tuy nhiên không phải lúc nào chúng cũng gây ra hậu quả hoặc được phát hiện trên thực tế lâm sàng [36] Một nghiên cứu hồi cứu trên 520 bệnh nhân nhận thấy tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” lên đến 51% trong các đơn thuốc bệnh nhân đang dùng (đánh giá tại thời điểm nhập viện), 63% trong đơn thuốc ra viện; trong đó tương tác thuốc được phần mềm xếp vào loại “Major” – tương tác thuốc nghiêm trọng tương ứng là 13% và 18%

Tuy nhiên, trong số các trường hợp đơn thuốc nhập viện có tương tác thuốc

“tiềm tàng”, chỉ có 2.4% bệnh nhân có lý do nhập viện liên quan đến tương tác thuốc [20]

Tương tác thuốc cũng là nguyên nhân liên quan đến các ADR Người cao tuổi nhập viện do ADR liên quan tới tương tác thuốc với tỷ lệ đến 14.7%

[18] Tại Ý, một nghiên cứu trên 45315 ADR, 21.7% có thể được giải thích liên quan đến tương tác thuốc [29]

Phân tích dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại trung tâm cảnh giác dược Canada, trong 1193 báo cáo ADR trên bệnh nhi, có 1% liên quan đến tương tác thuốc [14] Nghiên cứu thuần tập hồi cứu trên 433 BN >60 tuổi tại một trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu (Brazil) trong thời gian từ 11/2010 đến 11/2011, kết quả: Tỷ lệ tương tác thuốc gây ADR: 6% (n0) Trong đó các thuốc thường gặp TTT : warfarin (37 %), acetylsalicylic acid (17 %), digoxin

(17 %), spironolacton (17 %) Một số ADR do tương tác thuốc được kể đến như xuất huyết tiêu hóa (37%), tăng kali máu (17%), bệnh lý cơ (13%) [33]

Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu xác định tỷ lệ xảy ra tương tác ở các khoa lâm sàng hoặc ở các bệnh viện khác nhau đã được thực hiện Khảo sát tương tác bất lợi trong đơn thuốc có dùng kháng sinh trên 322 bệnh nhân tại các khoa Tiết niệu, Chấn thương, Tiêu hóa, bệnh viện Hai Bà Trưng – Hà Nội cho thấy tỷ lệ đơn có tương tác chiếm trên 50%, trong đó tương tác giữa các kháng sinh với nhau chiếm 70.43% (các tương tác được duyệt bằng phần mềm Incompatex của Pháp) [13] Năm 2012, Nguyễn Đức Phương đã xác định được 1 tương tác chống chỉ định và 44 tương tác nghiêm trọng/45 tương tác xây dựng trong danh mục Tỷ lệ xuất hiện tương tác trong đơn thuốc ngoại trú là 4% và không có bệnh án điều trị nội trú xuất hiện tương tác trong danh mục đã xây dựng [11]

Năm 2014, nghiên cứu khảo sát tương tác thuốc trên bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện E Hà Nội cho thấy rằng : trên 301 đơn thuốc của 58 bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa hồi sức tích cực –bệnh viện E, tỉ lệ tương tác thuốc là 78.1%, tương ứng 93.1% số bệnh nhân có ít nhất 1 tương tác tiềm ẩn trong thời gian điều trị nội trú.Số đơn có tương tác từ mức độ nghiêm trọng trở nên chiếm 59.8% (180 đơn) [9].

Các yếu tố nguy cơ dẫn đến tương tác thuốc

Thực tế trên lâm sàng, có rất nhiều yếu tố làm tăng tần số xuất hiện của tương tác thuốc Người thầy thuốc phải đặc biệt cảnh giác khi phối hợp thuốc, cân nhắc các yếu tố nguy cơ và cần cung cấp thông tin cho người bệnh về các nguy cơ khi dùng thuốc, những thay đổi trong chế độ ăn uống khi điều trị

Một tương tác thuốc không phải lúc nào xảy ra và không phải lúc nào cũng nguy hiểm Chính vì thế, đôi khi chỉ cần chú ý thận trọng đặc biệt cũng đủ làm giảm nguy cơ và hậu quả tương tác thuốc [1]

1.4.1 Yếu tố liên quan đến thuốc

- Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng càng tăng thì bệnh nhân càng có nguy cơ cao gặp phải tương tác thuốc bất lợi Tỉ lệ gặp tương tác thuốc trong đơn có 3 đến dưới 6 thuốc gấp 3.39 lần so với ở những đơn có dưới 3 thuốc, tỉ lệ TTT trong đơn có từ 6 thuốc trở lên gấp 7.69 lần so với đơn có ít hơn 3 thuốc [10]

- Thuốc có khoảng điều trị hẹp cũng tăng nguy cơ xảy ra TTT [16,26]

Những thuốc có thể kể đến trong danh sách này là: kháng sinh aminoglycosid, digoxin, những thuốc điều trị HIV, thuốc chống đông, thuốc điều trị loạn nhịp tim (quinidin, lidocain, procainamid), những thuốc điều trị động kinh (carbamazepin, phenytoin, acid valproic) và thuốc điều trị đái tháo đường (insulin, dẫn chất sulfonylure đường uống)

- Liều dùng và tính chất dược động học của thuốc [16] Nhiều tương tác thuốc xảy ra phụ thuộc nồng độ của thuốc trong máu, do đó, liều dùng và tính chất dược động học của thuốc quyết định đến việc xảy ra tương tác và hậu quả của tương tác đó

1.4.2 Yếu tố liên quan đến bệnh nhân Ở những đối tượng bệnh nhân đặc biệt như: trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú, bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận, bệnh nhân mắc các bệnh chuyển hóa hoặc nội tiết, các thông số dược động học sẽ có những khác biệt tương đối so với người khỏe mạnh, dẫn đến nguy cơ gặp tương tác thuốc cao hơn Ngoài ra yếu tố di truyền cũng là một yếu tố nguy cơ xảy ra tương tác thuốc Những bệnh nhân có gen “chuyển hóa chậm” có tỷ lệ gặp phải tương tác thuốc thấp hơn so với những người mang gen “chuyển hóa nhanh” [19]

Tương tác thuốc có thể xảy ra khi nhiều bác sĩ cùng kê đơn cho một bệnh nhân: do bệnh nhân mắc nhiều loại bệnh cùng lúc, hoặc khi nhiều dược sĩ cấp phát thuốc do mua thuốc tai những hiệu thuốc khác nhau Đôi khi khối lượng công việc: số lượng bệnh nhân quá đông (ung bướu, nhi khoa), hay nguồn truy cập tương tác thuốc khác nhau sách vở, phần mềm hay trang web trực tuyến, cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả duyệt tương tác thuốc [5].

Hậu quả của tương tác thuốc

Tương tác thuốc có thể đem lại những ảnh hưởng khác nhau Những tương tác làm tăng hiệu quả điều trị được người thầy thuốc vận dụng để đem lại lợi ích cho bệnh nhân nhưng bên cạnh đó, cũng có những tương tác gây ra hậu quả nghiêm trọng, đó là những tương tác thuốc bất lợi

Tương tác thuốc bất lợi có thể dẫn đến làm giảm hiệu quả điều trị, gây phản ứng có hại trên bệnh nhân Ví dụ việc phối hợp ciprofloxacin với antacid làm giảm hiệu quả điều trị của ciprofloxacin, phối hợp simvastatin và clarithromycin làm tăng nguy cơ xảy ra ADR của simvastatin đặc biệt là tiêu cơ vân [1,4] Các ADR do tương tác thuốc: xuất huyết tiêu hóa (37%), tăng kali máu (17%), bệnh lý cơ (13%) [33]

Tương tác thuốc bất lợi làm tăng nguy cơ nhập viện, tăng chi phí điều trị, tăng biến cố bất lợi trong điều trị và kéo dài thời gian nằm viện Ước tính khoảng 16.6% số bệnh nhân nhập viện do gặp các ADR liên quan đến tương tác thuốc [31] Nghiên cứu của Moura và cộng sự ở Brazil trên 236 bệnh nhân tại khoa hồi sức tích cực cho thấy thời gian nằm viện của nhóm bệnh nhân không có TTT ngắn hơn nhóm bệnh nhân có TTT (5 ngày so với 12 ngày)

[15] Tại Mỹ, Halmiton đã đánh giá thiệt hại về kinh tế do tương tác thuốc gây ra lên tới 1.3 tỷ đô la mỗi năm [25] Một nghiên cứu khác của Jankel trên

104 bệnh nhân điều trị bằng warfarin cho thấy thời gian nằm viện của nhóm bệnh nhân có tương tác thuốc tăng lên đáng kể so với nhóm bệnh nhân không có tương tác thuốc [22]

Tương tác thuốc bất lợi còn có thể làm tăng nguy cơ đe dọa tính mạng, có thể dẫn tới tử vong Ví dụ như phối hợp levofloxacin và amiodaron có nguy cơ rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, xoắn đỉnh, trụy tim mạch và tử vong [36]

Tương tác thuốc bất lợi không chỉ gây thiệt hại về sức khỏe và kinh tế cho bản thân bệnh nhân mà còn ảnh hưởng đến nhiều đối tượng khác như cán bộ y tế (phải chịu trách nhiệm pháp lý), bệnh viện hoặc cơ sở điều trị (gia tăng chi phí điều trị), công ty sản xuất hoặc kinh doanh dược phẩm (rút sản phẩm đăng kí khỏi thị trường)… Chính vì thế, việc phát hiện và kiểm soát tương tác thuốc đóng vai trò rất quan trọng trong điều trị, mang lại lợi ích cho nhiều đối tượng không chỉ riêng bệnh nhân.

Tương tác thuốc có ý nghĩa trong lâm sàng

Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là các tương tác thuốc dẫn đến thay đổi tác dụng điều trị hoặc độc tính của thuốc so với khi sử dụng đơn độc, tới mức cần thiết phải có các biện pháp can thiệp kịp thời như hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi đặc biệt [19]

Hai yếu tố chính để nhận định một tương tác có ý nghĩa lâm sàng là hậu quả của tương tác gây ra và phạm vi điều trị của các thuốc tham gia phối hợp Đối với thuốc có phạm vi điều trị hẹp như digoxin, chỉ cần một thay đổi nhỏ về liều điều trị có thể sẽ dẫn đến ADR, trong khi đó đối với những thuốc có phạm vi điều trị rộng, khi tăng nồng độ lên gấp đôi thậm chí gấp 3 lần có thể không có ảnh hưởng nghiêm trọng trên lâm sàng, như ceftriaxon Trong một tương tác thuốc, thuốc có phạm vi điều trị hẹp cần sự giám sát đặc biệt hơn thuốc có phạm vi điều trị rộng vì nó có nguy cơ cao gây ra tương tác từ mức độ vừa đến nguy hiểm Ngoài ra, cũng cần quan tâm đến thuốc làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, thuốc có nguy cơ gia tăng độc tính khi phối hợp Và cuối cùng đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân sẽ quyết định tương tác đó có ý nghĩa lâm sàng hay không vì trong thực tế điều trị không phải lúc nào một tương tác thuốc cũng xảy ra, hơn nữa khi xảy ra, không phải tương tác nào cũng nguy hiểm với tất cả bệnh nhân [35].

Quản lí tương tác thuốc trên lâm sàng

Hiện nay, để kiểm tra tương tác thuốc, thầy thuốc có thể tham khảo rất nhiều nguồn thông tin khác nhau như: tờ rơi hướng dẫn sử dụng thuốc, Vidal, Dược thư quốc gia, thông tin từ dược sĩ lâm sàng hoặc sử dụng các phần mềm tra cứu, Nhờ những nguồn thông tin này, người thầy thuốc có thể kiểm soát và nâng cao hiệu quả, chất lượng của quá trình điều trị

Một cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu thông tin tương tác thuốc cần đạt được những tiêu chí sau [34,37]:

+ Tính phạm vi thể hiện ở khả năng bao quát thông tin về tương tác thuốc của CSDL trên nhiều khía cạnh như cơ chế tương tác, hậu quả của tương tác, biện pháp can thiệp Nhiều CSDL hiện nay chỉ nêu ra cặp tương tác mà không đưa ra các thông tin khác giúp thầy thuốc có kế hoạch xử trí khi gặp phải tương tác [34]

+ Tính chọn lọc thể hiện ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng của các cặp tương tác được liệt kê trong CSDL Thực tế đã cho thấy rất nhiều phần mềm tra cứu thường liệt kê rất nhiều cặp tương tác thuốc trong khi những cặp tương tác này không có ý nghĩa trên lâm sàng Một thử nghiệm chỉ ra rằng khi một bác sĩ nhập một đơn thuốc của bệnh nhân, hệ thống tra cứu đã thông báo có tới 69 cặp tương tác trong đơn [34] Hậu quả là các bác sĩ thường bỏ qua những cảnh báo về tương tác thuốc của các CSDL này

+ Tính đầy đủ thể hiện khả năng cung cấp thông tin đầy đủ chính xác

Các CSDL không chỉ cần cung cấp đầy đủ các thông tin, mà những thông tin này còn phải chính xác Ví dụ nhiều CSDL tra cứu thường bao gộp toàn bộ các thuốc nhóm statin đều ức chế CYP3A4 như nhau, trong khi thực tế chỉ có lovastatin, simvastatin là ức chế mạnh CYP3A4, atorvastatin ức chế ở mức độ thấp hơn, pravastatin và rosuvastatin không chuyển hóa cytocrom P450 [34]

+ Tính dễ sử dụng thể hiện ở khả năng tìm kiếm thông tin nhanh chóng Đối với CSDL trực tuyến, thông tin cần trình bày theo cách để người sử dụng dễ dàng thao tác, truy cập được thông tin Một điều tra đã cho thấy các bác sĩ trẻ hiện nay có xu hướng thích sử dụng CSDL điện tử hơn vì tính tiện dụng của nó [37]

+ Tính cập nhật của CSDL cũng rất quan trọng Với số lượng thuốc khổng lồ đang được nghiên cứu và đưa ra thị trường, các CSDL cần phải cập nhật kịp thời để giúp thầy thuốc sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả, giảm thiểu nguy cơ tương tác thuốc cho bệnh nhân Tính cập nhật là thế mạnh của các CSDL tra cứu trực tuyến so với các sách tham khảo [34]

Tuy nhiên, hiện nay do chưa thống nhất đồng bộ về phân loại TTT về mức độ nguy hại nên các CSDL khác nhau sẽ đưa ra những cảnh báo khác nhau Năm 2007, trong nghiên cứu lựa chọn phần mềm duyệt TTT tại bệnh viện, tác giả Ngô Chí Dũng đã chỉ ra sự không đồng nhất giữa các phần mềm về khả năng quản lí TTT, độ chính xác, nội dung của từng chuyên luận [7]

Do đó đã dẫn đến những khó khăn cho người tra cứu trong việc đưa ra nhận định mức độ nghiêm trọng và thái độ xử trí TTT Đôi khi, một số nguồn tài liệu lại đưa ra quá nhiều cảnh báo, thông tin không rõ ràng về hậu quả và cách quản lí, đưa ra thông tin không có ý nghĩa lâm sàng cũng có thể dẫn đến những thái độ tiêu cực cho người tra cứu như bỏ qua các cảnh cáo có ý nghĩa thông tin lâm sàng Đa số các tài liệu tra cứu đều viết bằng tiếng nước ngoài nên gây khó khăn cho một bộ phận người tra cứu trong quá trình tiếp cận, khả năng cập nhật thông tin của sách vở thường chậm Do đó, cần xây dựng danh mục TTT có ý nghĩa lâm sàng, có sự kết hợp đánh giá thông tin từ các tài liệu để có thể điều trị tốt hơn, hiệu quả hơn

1.7.2 Một số cơ sở dữ liệu thường dùng tra cứu tương tác thuốc hiện nay

Một số CSDL thường dùng tra cứu TTT được trình bày ở bảng 1.1

Bảng 1.1 Một số cơ sở dữ liệu về tra cứu tương tác thuốc

STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn ngữ Nhà xuất bản

Phần mềm tra cứu trực tuyến

Sách/ phần mềm tra cứu trực tuyến

Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội

3 Drug Interaction Facts Sách/phần mềm Tiếng Anh

Hansten and Horn’s Drug Interactions

Stockley’s Drug Interactions và Stockley’s

Sách/phần mềm Tiếng Anh Pharmaceutica l Press/ Anh

6 Martindale Sách/phần mềm Tiếng Anh Pharmaceutica l Press/ Anh

7 Drug interaction Phần mềm Tiếng Anh Drugsite checker (http://www.drug.com ) tra cứu Trust/New

Phần mềm tra cứu Tiếng Anh Medscape

9 Vidal Việt Nam 2010 Sách Tiếng Việt CMP Medica

10 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định

Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản

11 Phụ lục 1 Dược thư quốc gia Việt Nam

Sách Tiếng Việt Bộ y tế/ Việt

*Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định 2006 (TTCĐ) [1]

Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định do GS.TS Lê Ngọc Trọng làm chủ biên Đây là cuốn sách giúp bác sĩ thực hành kê đơn tốt, dược sĩ thực hành dược tốt và điều dưỡng thực hành dùng thuốc đúng cách, theo dõi và phát hiện biểu hiện bất thường của người bệnh khi dùng thuốc Đặc biệt là trong những trường hợp bắt buộc cần kết hợp thuốc cho người bệnh thì bác sĩ có thể tiên đoán và chuẩn bị xử trí khi có tương tác bất lợi xảy ra Sách có những nội dung sau:

-Tương tác thuốc - thuốc Tương tác dược động học Tương tác dược lực học -Tương tác thuốc - thức ăn Ảnh hưởng của thức ăn tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc

-Tương tác thuốc - trạng thái bệnh lý +Phần 2:

-Nội dung tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định +Phần tra cứu

-Mục lục tra cứu các nhóm thuốc

-Mục lục tra cứu tên thuốc và biệt dược +Tài liệu tham khảo

“Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định” là cuốn sách tra cứu nhanh, thuận lợi trong thực hành Tương tác thuốc trong cuốn sách này chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc, không đề cập đến tương tác thuốc - thức ăn hay các loại tương tác khác

Drugs.com là phần mềm tra cứu rất phổ biến hiện nay, toàn diện và cập nhật nguồn thông tin thuốc trực tuyến Phần mềm cung cấp miễn phí, dữ liệu chính xác và độc lập xem xét trên hơn 24000 loại thuốc theo toa

Phần mềm này giải thích cơ chế của mỗi tương tác thuốc, mức độ quan trọng của sự tương tác (lớn, vừa hoặc nhỏ), và trong một số trường hợp, có thể cung cấp các khuyến để quản lý sự tương tác Tra cứu tương tác thuốc tại đây cũng sẽ hiển thị bất kỳ sự tương tác giữa các thuốc cần tra cứu với thực phẩm

*Drug interactions – Micromedex® Solutions (MM) [40]

Là CSDL tra cứu TTT trực tuyến được dùng phổ biến tại Hoa Kỳ cung cấp bởi Truven Health Analytics Phần mềm này cung cấp đầy đủ các thông tin tương tác: tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thực phẩm chức năng, thuốc – thức ăn, thuốc – ethanol, thuốc – thuốc lá, thuốc – bệnh lý, thuốc – thời kỳ mang thai, thuốc – thời kỳ cho con bú, thuốc – xét nghiệm và thuốc – phản ứng dị ứng Người sử dụng có thể được tra cứu thuốc theo tên hoạt chất và tên biệt dược Kết quả tra cứu gồm: tên thuốc (hoặc nhóm thuốc) tương tác, cảnh báo (hậu quả của tương tác), kiểm soát, thời gian tiềm tàng, mức độ nghiêm trọng (chống chỉ định, nghiêm trọng, trung bình, nhẹ, không rõ), dữ liệu về tương tác (rất tốt, tốt, trung bình, không rõ), cơ chế, tóm tắt, mô tả tương tác trong y văn

Bảng 1.2 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM

Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa

Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc

Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra

Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị

Tương tác ít có ý nghĩa trên lâm sàng Tương tác có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng có hại nhưng thường không cần thay đổi thuốc điều trị

Bảng 1.3 Bảng phân loại mức độ y văn ghi nhận trong MM

Mức độ y văn ghi nhận về TTT Ý nghĩa

Rất tốt Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ ràng sự tồn tại của tương tác

Các tài liệu tin cậy cho thấy có tồn tại tương tác nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát tốt

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tƣợng nghiên cứu

Tất cả các bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Thận - Tiết niệu, Bệnh viện E trong giai đoạn 01/01/2015 đến 31/08/2015

Thuốc được đưa vào danh mục tra cứu tương tác phải là những thuốc đơn thành phần, có tên generic rõ ràng, có mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) theo hệ thống phân loại quốc tế

Những bệnh án không được ghi mã ICD-10 (Bảng phân loại Quốc tế bệnh tật và những vấn đề liên quan đến sức khoẻ) Các bệnh án không đầy đủ số liệu, không đọc được tên thuốc, hàm lượng, liều dùng của thuốc, bệnh án có ít hơn 2 thuốc

Thuốc đa thành phần, thực phẩm chức năng, thuốc nguồn gốc dược liệu, vitamin và khoáng chất, thuốc sử dụng ngoài da, dịch truyền cũng bị loại trừ ra khỏi danh sách tra cứu TTT.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu

Các số liệu, thông tin được thu thập từ các bệnh án thuộc đối tượng nghiên cứu, dựa theo mẫu Phiếu thu thập thông tin ở phụ lục 01 (Phiếu 1) và phụ lục 02 (phiếu 2) Nhập số lượng thuốc bệnh nhân được kê hàng ngày vào phiếu khảo sát Tiến hành tra cứu tương tác trên 2 cơ sở dữ liệu là phần mềm Micromedex và sách “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định” (gọi tắt là phần mềm và sách) Dựa trên 02 cơ sở dữ liệu này, chúng tôi khảo sát nguy cơ và mức độ TTT xảy ra (nếu có) trong tất cả các đối tượng bệnh án được lựa chọn đưa vào nghiên cứu, từ đó đưa ra được danh mục các TTT có ý nghĩa lâm sàng

Trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ dừng ở việc xét TTT xảy ra theo từng cặp (gọi là cặp TTT), không xét đến TTT xảy ra giữa nhiều (≥ 3) thuốc với nhau

2.2.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

 Số bệnh nhân (BN) điều trị tại khoa (quy ước bằng số bệnh án khảo sát)

 Tỷ lệ phân bố về độ tuổi, tuổi trung bình

 Tỷ lệ phân bố về giới tính (nam, nữ)

 Thời gian điều trị tại khoa: thời gian điều trị trung bình, khoảng dao động

 Tỷ lệ phân bố về tình trạng BN sau khi rời khoa

 Tỷ lệ phân bố về phân loại chức năng thận ban đầu của nhóm BN nghiên cứu, thông qua hệ số thanh thải creatinin Clcr (ml/phút) Hệ số này được tính thông qua nồng độ creatinin trong máu theo công thức Cockcroft & Gault (đã chuyển đổi đơn vị) [5]

Nồng độ creatinin trong máu được chọn là chỉ số đo được trong xét nghiệm sinh hoá ngay trước khi BN bắt đầu dùng thuốc tại khoa Trường hợp trước khi BN vào khoa chưa được làm xét nghiệm, sẽ dùng nồng độ creatinin máu trong xét nghiệm sinh hoá đầu tiên BN được thực hiện tại khoa

Bảng 2.1 Phân loại chức năng thận theo Clcr [5]

Giá trị Clcr Phân loại chức năng thận

Clcr ≥ 80 ml/phút Bình thường

50 ≤ Clcr < 80 ml/phút Suy thận nhẹ

15 ≤ Clcr < 50 ml/phút Suy thận trung bình

Clcr < 15 ml/phút Suy thận nặng

 Đặc điểm bệnh lý trên nhóm BN nghiên cứu + Danh sách các bệnh lý gặp phải tại khoa: bệnh chính, bệnh mắc kèm + Tỷ lệ phân bố số lượng bệnh mắc phải trên mỗi BN

2.2.2.2 Thực trạng tương tác thuốc tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện E

- Tương tác thuốc (TTT) được khảo sát riêng biệt theo số lƣợng bệnh án và theo số lƣợng đơn thuốc được kê trong những bệnh án này Số lượng đơn thuốc của một bệnh án được định nghĩa là số loại đơn khác nhau được kê trong bệnh án đó Các thông số được khảo sát lặp lại trên cả hai loại cơ sở dữ liệu

- Khảo sát tương tác thuốc theo Bệnh án: số lượng bệnh án tìm thấy TTT, tổng số lượt TTT được tìm thấy (khi 1 TTT xuất hiện trong 2 bệnh án thì được tính là 2 lượt), số lượt TTT trung bình xuất hiện trong một bệnh án có chứa TTT (min, max), kèm theo đó là số lượng và danh sách các cặp TTT riêng biệt

- Khảo sát tương tác thuốc theo Đơn: số lượng đơn thuốc tìm thấy TTT, tổng số lượt TTT được tìm thấy (khi 1 TTT xuất hiện trong 2 đơn thì được tính là 2 lượt), số lượt TTT trung bình xuất hiện trong một đơn có chứa TTT (min, max) Số lượng và danh sách các cặp TTT riêng biệt tương tự như kết quả của Khảo sát TTT theo Bệnh án.

Xử lý số liệu

Tần số và tỷ lệ gặp TTT được tính theo phương pháp thống kê mô tả, sử dụng phần mềm Microsoft Excel 2013 để tính tần suất, tỷ lệ phần trăm, giá trị trung bình, phần mềm nhập số liệu Epidata…

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Được sự chấp thuận của bệnh viện E, chúng tôi đã tiến hành khảo sát toàn bộ số bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Thận – Tiết niệu trong thời gian từ 01/01/2015 đến 31/08/2015 Tổng số bệnh án thu được trong thời gian nghiên cứu là 898, bao gồm 866 bệnh án đáp ứng tiêu chuẩn nghiên cứu Chúng tôi tiến hành khảo sát đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu cũng như đánh giá tương tác thuốc về sau trên 866 bệnh nhân này

3.1.1 Tuổi và giới tính bệnh nhân

Sau khi tiến hành khảo sát tuổi và giới tính của nhóm bệnh nhân nghiên cứu kết quả thu được như sau:

Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi của đối tƣợng tham gia nghiên cứu

STT Độ tuổi Số lƣợng Tỷ lệ (%)

Kết quả cho thấy bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa chủ yếu từ 20 tuổi trở lên, trong đó tỷ lệ độ tuổi từ 41-60 là cao nhất (42.26%), độ tuổi < hiếm gặp nhất (1.74%) Trong đó, bệnh nhân lớn tuổi nhất là 91 tuổi và nhỏ nhất là 16 tuổi Tuổi thường gặp nhất là 63 tuổi

Bảng 3.2 Phân bố theo giới của đối tƣợng tham gia nghiên cứu

STT Đặc điểm Số lƣợng Tỷ lệ (%)

Từ bảng cho thấy trong quần thể bệnh nhân, giới nam cao hơn và tỷ lệ nam chiếm xấp xỉ 1.5 lần giới nữ

3.1.2 Đặc điểm bệnh lí và các phẫu thuật thủ thuật can thiệp trên nhóm bệnh nhân

Khảo sát bệnh lí của nhóm bệnh nhân nghiên cứu, chúng tôi thu được kết quả như sau:

Bảng 3.3 Phân bố các bệnh theo ICD 10 trên quần thể bệnh nhân

Mã ICD Tên bệnh chính Số bệnh nhân

A16 Lao hô hấp không khẳng định vi sinh học và mô học

I10 Tăng huyết áp vô căn 9

K58 Hội chứng ruột kích thích 1

K92 Bệnh khác của hệ tiêu hóa 1

N00 Hội chứng viêm cầu thận cấp 1

N01 Hội chứng viêm thận tiến triển nhanh 2

N03 Hội chứng viêm thận mạn 3

N10 Viêm kẽ ống thận cấp 10

N13 Bệnh tiết niệu trào ngược và tắc nghẽn 4

N20 Sỏi thận và niệu quản 464

N21 Sỏi đường tiết niệu dưới 7

N23 Cơn đau quặn thận không xác định 60

N28 Các biến đổi khác của thận và niệu quản 9

N34 Viêm niệu đạo và hội chứng niệu đạo 1

Mã ICD Tên bệnh chính Số bệnh nhân

N39 Biến đổi khác của hệ tiết niệu 13

N40 Tăng sản tuyến tiền liệt 30

N45 Viêm tinh hoàn và viêm mào tinh hoàn 13

R82 Các phát hiện bất thường khác về nước tiểu 5

Tổng số bệnh nhân điều trị: 866

Số bệnh trung bình /bệnh nhân : 1.22 0.5

Tổng số bệnh nhân dùng thủ thuật:

Số thủ thuật trung bình /bệnh nhân:

Hình 3.1 Phân bố số lƣợng bệnh và số lƣợng thủ thuật trên quần thể bệnh nhân

Kết quả ở bảng 3.3 và hình 3.1 cho thấy phần lớn bệnh mắc phải tại khoa là sỏi thận và niệu quản (chiếm 74.60%) và hầu hết bệnh nhân mắc một bệnh (chiếm 81.87%), số lượng bệnh nhân mắc 4 bệnh chỉ chiếm 0.23% Số lượng bệnh bệnh nhân mắc phải trung bình là 1.22 ± 0.5 (min=1, max=4)

Từ hình 3.1 cho thấy số lượng bệnh nhân được sử dụng thủ thuật là 402 bệnh nhân (chiếm 46.42%), gần một nửa số bệnh nhân và phần lớn số bệnh nhân này được can thiệp 1 thủ thuật

3.1.3 Thời gian điều trị tại khoa và tình trạng bệnh nhân sau khi rời khoa

Kết quả nghiên cứu cho thấy, thời gian điều trị trung bình tại khoa của

866 bệnh nhân là 6.79 ± 5.62 Trong đó, bệnh nhân điều trị dài nhất là 91 ngày và thấp nhất là 1 ngày

Tiến hành khảo sát tình trạng bệnh nhân sau khi rời khoa, nhóm nghiên cứu thu được kết quả như sau:

Hình 3.2 Phân bố tình trạng rời khoa trong quần thể bệnh nhân

Từ kết quả trên hình 3.2, hầu hết bệnh nhân đều rời khoa trong tình trạng đỡ giảm 854 bệnh nhân (98.61%), bệnh nhân khỏi bệnh là 9 (chiếm 1.04%) và bệnh nhân không có tiến triển chỉ chiếm 0.35%

3.1.4 Chức năng thận ban đầu của nhóm bệnh nhân

Khảo sát chức năng thận trên quần thể bệnh nhân, nhóm nghiên cứu thu được kết quả: trong tổng số 866 bệnh nhân, có 300 bệnh nhân không có đủ số liệu để khảo sát chức năng thận Phân bố chức năng thận của 566 bệnh nhân khảo sát được chức năng thận được trình bày như trong hình sau:

Không đổi Khỏi Đỡ giảm

Hình 3.3 Phân bố chức năng thận trên 566 bệnh nhân có chỉ số Clcr

Kết quả trên hình 3.3 cho thấy, số lượng bệnh nhân có chức năng thận độ 2 chiếm tỉ lệ cao nhất (41.87%) Số lượng bệnh nhân có chức năng thận độ 1, 3, 4 không có sự khác biệt đáng kể, tỷ lệ lần lượt là 17.67%;

Thực trạng tương tác thuốc tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện E

3.2.1 Số cặp tương tác thuốc xuất hiện trong quần thể nghiên cứu

Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi thu thập được 898 bệnh án nhưng số bệnh án đáp ứng tiêu chuẩn nghiên cứu chỉ là 866 Chúng tôi tiến hành đánh giá tương tác thuốc trên 866 bệnh án này

Trong số 866 bệnh án được xét tương tác, chúng tôi tổng hợp được

2352 đơn thuốc được kê, với 124 thuốc được sử dụng Đối chiếu tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, chúng tôi thiết lập được danh sách 99 hoạt chất đưa vào danh mục duyệt tương tác bằng 2 cơ sở dữ liệu: phần mềm Micromedex và sách “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định”

Kết quả xét TTT được thể hiện ở hình 3.4:

Hình 3.4 Kết quả xét tương tác thuốc trên 2 cơ sở dữ liệu

3.2.2 Phân bố tương tác thuốc theo bệnh án Trong tổng số 898 bệnh án thu thập được, có 866 bệnh án được đưa vào nghiên cứu để xét TTT Kết quả xét TTT trên 866 bệnh án này được trình bày trong hình sau:

Sách “TTT và chú ý khi CĐ”

Số bệnh án được xét: 866

Số hoạt chất được xét: 99

147 bệnh án có tương tác

133 bệnh án có tương tác

Tổng số BA được xét: 866

Số BA có tương tác: 133 (15.36%)

Số TTT trung bình /BA: 1.7  1.4 Min = 1; Max = 8; Mode = 1

Số cặp TTT tương ứng: 73 cặp

Tổng số BA được xét: 866

Số BA có tương tác: 147 (16.97%)

Số TTT trung bình /BA: 1.9  1.6 Min = 1; Max = 10; Mode = 1

Số cặp TTT tương ứng: 77 cặp

Hình 3.5 Phân bố TTT theo bệnh án

Kết quả ở hình 3.5 cho thấy: trong số 866 bệnh án được xét tương tác thì số BA xuất hiện TTT ở phần mềm là 133 (chiếm 15.36%), thấp hơn so với số BA xuất hiện TTT khi tra cứu bằng sách Số lượt TTT tìm thấy (khi xét theo BA) ở phần mềm cũng thấp hơn so với sách Số cặp TTT tối đa gặp trong một BA là 8 (đối với phần mềm) và 10 (đối với sách) Số bệnh án tìm thấy 10 cặp TTT là 2 bệnh án, chiếm 1.36% tổng số bệnh án có TT (theo CSDL sách) còn theo phần mềm, số bệnh án tìm thấy 8 TTT là 1 bệnh án, chiếm 0.75% tổng bệnh án có TTT Đa số các bệnh án chỉ gặp 01 cặp TTT (mode=1)

Số lượng các cặp TTT riêng biệt tìm thấy (theo bệnh án hoặc theo đơn) theo sách (77 cặp) nhiều hơn so với theo phần mềm (73 cặp)

3.2.3 Phân bố tương tác thuốc theo đơn

Kết quả ở hình 3.6 cho thấy: trong số 2352 đơn được xét tương tác thì

Số cặp tương tác Theo phần mềm Micromedex

Số cặp tương tác Theo sách "TTT và chú ý khi chỉ định" đơn xuất hiện TTT khi tra cứu bằng sách 334 đơn (chiếm 14.20%) Số lượt tương tác xảy ra theo 2 CSDL lần lượt là 377 lượt (phần mềm MM) và 516 lượt (CSDL sách) Số TTT gặp trong một đơn trải từ 1 đến 6 đối với phần mềm, trong đó đa số đơn chỉ có 01 cặp TTT Khi tra cứu bằng sách, số TTT tối đa trong một đơn là 9 (có 1 đơn), trong đó phần lớn các đơn cũng chỉ gặp

Tổng số đơn được xét: 2352 Tổng số đơn có tương tác: 259 (11.01%)

SốTTT xuất hiện: 377 lượt/ 259 đơn

Số TTT/đơn: Min = 1; Max = 6;

Tổng số đơn được xét: 2352 Tổng số đơn có tương tác: 334 (14.20%)

Số TTT xuất hiện: 516 lượt/ 334 đơn

Số TTT/đơn: Min = 1; Max = 9;

Hình 3.6 Phân bố tương tác thuốc theo đơn 3.2.4 Mức độ tương tác thuốc

Phần mềm Micromedex chia mức độ tương tác thuốc thành 5 loại: chống chỉ định, nghiêm trọng, trung bình, nhẹ, không rõ; trong khi ở sách, TTT được chia thành 4 độ: độ 1 (tương tác cần theo dõi), độ 2 (tương tác cần thận trọng), độ 3 (cân nhắc lợi ích nguy cơ), và độ 4 (phối hợp nguy hiểm)

Sự khác nhau về mức độ tương tác thuốc trên 2 cơ sở dữ liệu được trình bày ở hình 7

1 TTT 2 TTT 3 TTT 4 TTT 5 TTT 6 TTT

Số lượng TTT trong đơn Theo phần mềm Micromedex

1 TTT 2 TTT 3 TTT 4 TTT 5 TTT 6 TTT 9 TTT

Số lượng TTT trong đơn Theo sách "TTT và chú ý khi chỉ định"

Hình 3.7 Mức độ tương tác thuốc khi tra cứu bằng (A) phần mềm Micromedex, và (B) sách “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định”

Nhận xét: Kết quả ở hình 3.7 cho thấy phần lớn (52.1%) các cặp TTT được xem là tương tác nghiêm trọng khi tra cứu bằng phần mềm Micromedex, trong khi ở sách, TTT độ 4 (phối hợp nguy hiểm) chỉ là 2.6%, nếu xét cả độ 4 và độ 3 (cân nhắc lợi ích nguy cơ) thì tỷ lệ này cũng chỉ chưa đến 20%

3.2.5 Sự trùng hợp về kết quả tương tác thuốc khi tra cứu bằng 2 cơ sở dữ liệu

Trong số 73 cặp TTT xuất hiện ở phần mềm Micromedex và 77 cặp TTT xuất hiện ở sách “TTT và lưu ý khi CĐ”, chỉ có 17 cặp xuất hiện trên cả 02 cơ sở dữ liệu Chúng tôi tiến hành khảo sát và so sánh kết quả tra cứu của 2 cơ sở dữ liệu này trên 17 cặp trùng nhau, kết quả được thể hiện ở bảng 3.4

Bảng 3.4 Kết quả tra cứu tương tác thuốc trên 17 cặp trùng nhau ở 2 CSDL

Nghiêm trọng Trung bình Nhẹ

Stt Tên cặp tương tác

Cơ chế và hậu quả Cách xử lý

Dùng đồng thời thuốc lợi tiểu giữ kali và thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin có thể

Thay đổi phối hợp do nguy cơ tăng kali máu dẫn tới tăng kali máu

Dùng đồng thời cefoperazon và heparin làm tăng nguy cơ chảy máu

Vì lý do làm tăng nguy cơ chảy máu đề phòng khi dùng các liều cao của kháng sinh này

Furosemid có thể làm tăng nồng độ gentamicin trong huyết tương, mô, tăng độc tính với thận và tai

Nếu cần phối hợp thuốc, phải theo dõi đều đặn thính lực Đối với người suy thận, cần giảm liều một trong hai thuốc hoặc cả hai thuốc

Dùng kết hợp digoxin và spironolacton làm tăng độc tính digoxin

Có thể cần phải điều chỉnh liều digoxin trong khi phối hợp với spironolacton, giám sát người bệnh chặt chẽ

Cũng cần phải cảnh giác tăng giả tạo nồng độ digoxin có thể xảy ra do định lượng miễn dịch phóng xạ bị rối loạn

Sử dụng đồng thời theophylin và ciprofloxacin làm tăng nồng độ của theophylin trong máu, tăng thời gian bán thải của theophylin và tăng

Theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều dùng tùy theo nồng độ theophylin trong huyết thanh, trong và sau khi ngừng điều trị quinolon độc tính do theophylin gây ra (buồn nôn, nôn, đánh trống ngực, co giật)

Cũng có thể tuỳ theo nguy cơ quá liều theophylin mà thay đổi chiến lược điều trị kháng sinh

Dùng đồng thời Meperidin (pethidin) và thuốc an thần làm tăng nguy cơ suy giảm hoạt động thần kinh trung ương (suy hô hấp, hôn mê sâu, bất tỉnh)

Nếu cần phối hợp thuốc, phải tính đến nguy cơ này để xác định liều lượng của hai thuốc Cần nghĩ tới giảm tỉnh táo ở người lái xe hay đứng máy

Dùng đồng thời morphine và thuốc an thần làm tăng nguy cơ suy hô hấp và suy giảm hoạt động hệ thần kinh trung ương

Phối hợp thuốc giảm đau opioid và benzodiazepin làm tăng nguy cơ suy giảm hô hấp

Phối hợp thuốc lợi tiểu quai và thuốc NSAID có thể làm suy giảm chức năng thận và có thể nhiễm độc thận

Xác minh có sự tiếp nước tốt cho người bệnh, theo dõi chức năng thận (độ thanh lọc creatinin), xác minh có sự ổn định huyết áp, đặc biệt ở thời kỳ đầu điều trị Khuyên người bệnh theo dõi đều đặn huyết áp động mạch

Phối hợp thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin và thuốc lợi tiểu quai có thể gây ra hạ huyết áp thế đứng ở liều đầu tiên

Nếu đã điều trị lợi niệu từ trước, ngừng thuốc lợi niệu trong khoảng

2 đến 3 ngày trước khi bắt đầu điều trị bằng chất ức chế enzym chuyển, rồi tiếp đó dùng lại thuốc lợi niệu, nếu cần thiết Luôn luôn bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế enzym chuyển với liều thấp, rồi tăng dần liều, nếu cần thiết Những điều thận trọng này có giá trị cả trong điều trị tăng huyết áp động mạch và trong điều trị suy tim

Theo dõi chức năng thận ngay trong những tuần đầu điều trị bằng thuốc ức chế enzym chuyển

Thận trọng đặc biệt khi dùng ở người bệnh cao tuổi Cuối cùng, phải nhớ rằng trong một số biệt dược, có phối hợp thuốc lợi niệu thải kali và thuốc ức chế enzym chuyển, với liều tối ưu

Morphin có thể giảm hiệu quả điều trị của furosemid

Theo dõi huyết áp trong khi phối hợp Tuỳ theo thuốc dùng, hạ huyết áp có thể nặng ít hay nhiều Điều chỉnh liều của một hay hai thuốc, tuỳ theo trường hợp Xây dựng kế hoạch dùng thuốc đều đặn Khuyên người bệnh, nếu bị chóng mặt lúc đầu điều trị, nên gặp lại thầy thuốc để điều chỉnh liều của một hoặc hai thuốc, tuỳ trường hợp Tăng cường theo dõi ở người bệnh cao tuổi (nguy cơ ngã) và khuyên họ khi ở tư thế nằm hoặc ngồi mà chuyển sang tư thế đứng phải từ từ

Furosemid có thể làm tăng độc tính của digoxin Đo hàm lượng của kali và magnesi trong huyết tương khi phối hợp digitalis với furosemid Bổ sung thêm kali và magie cho người bệnh Phòng mất thêm bằng chế độ ăn hạn chế natri hoặc dùng thêm thuốc lợi niệu giữ kali

Aspirin làm giảm hiệu quả điều trị của perindopril

Danh mục TTT có ý nghĩa lâm sàng

Theo phần mềm MM, các TTT ở mức độ chống chỉ định và mức độ nghiêm trọng, là nhữngTTT được đánh giá là có ý nghĩa lâm sàng Tiến hành khảo sát trong tổng số 73 cặp TTT tìm thấy trong phần mềm MM, chúng tôi nhận được danh sách các TTT có ý nghĩa lâm sàng như sau:

Bảng 3.6 Danh sách các TTT có ý nghĩa lâm sàng theo phần mềm MM

STT Tên cặp tương tác Tần số/133 bệnh án Tần số/259 đơn

BÀN LUẬN Lựa chọn cơ sở dữ liệu để tra cứu tương tác thuốc

Tương tác thuốc là một vấn đề thường gặp trên lâm sàng, và là mối quan tâm của nhiều bác sĩ, cũng như nhân viên y tế Để tra cứu TTT, hiện có nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) như: Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định; Drug Interaction Facts; Vidal Việt Nam 2010; Dược thư quốc gia Việt Nam;

Micromedex 2.0 DRUG-REAX® System; Bristish National Formulary 61

2011 (BNF)…Mỗi CSDL lại có những ưu, nhược điểm riêng Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn 2 CSDL một tài liệu Tiếng Anh (là phần mềm Micromedex) và một tài liệu tiếng việt sách “TTT và lưu ý khi CĐ” bởi trong thông tư số 31/2012/TT-BYT, hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng trong bệnh viện, đây là những ưu tiên đầu tay để tra cứu TTT [6] Hơn nữa các cơ sở dữ liệu này đảm bảo tính phổ biến, tính chọn lọc, tính đầy đủ, dễ sử dụng

“Drug interactions - Micromedex® Solutions” (MM) là một phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến cung cấp bởi Truven Health Analytics và là một công cụ tra cứu được dùng phổ biến tại Hoa Kỳ Hiện nay, phần mềm này cung cấp thông tin về tất cả các dạng tương tác: tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thực phẩm chức năng, thuốc – thức ăn, thuốc – ethanol, thuốc – thuốc lá, thuốc – bệnh lý, thuốc – thời kỳ mang thai, thuốc – thời kỳ cho con bú, thuốc – xét nghiệm và thuốc – phản ứng dị ứng Mỗi kết quả tra cứu về một tương tác thuốc bao gồm các phần sau: tên thuốc (hoặc nhóm thuốc) tương tác, cảnh báo (hậu quả của tương tác), kiểm soát, thời gian tiềm tàng, mức độ nghiêm trọng (chống chỉ định, nghiêm trọng, trung bình, nhẹ, không rõ), dữ liệu về tương tác (rất tốt, tốt, trung bình, không rõ), cơ chế, tóm tắt, mô tả tương tác trong y văn và tài liệu tham khảo Phần mềm này khá thuận tiện trong tra cứu Tuy nhiên, các bác sỹ hoặc cơ sở khám chữa bệnh cần một khoản phí khá lớn để sử dụng

“Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định” cũng là một CSDL đáng tin cậy mà bộ y tế khuyến cáo sử dụng để tra cứu TTT Đây là cuốn sách giúp bác sĩ thực hành kê đơn tốt, dược sĩ thực hành dược tốt và điều dưỡng thực hành dùng thuốc đúng cách, theo dõi và phát hiện biểu hiện bất thường của người bệnh khi dùng thuốc Đặc biệt là trong những trường hợp bắt buộc cần kết hợp thuốc cho người bệnh thì bác sĩ có thể tiên đoán và chuẩn bị xử trí khi có tương tác bất lợi xảy ra Tài liệu này cho phép tra cứu TTT nhanh, thuận lợi trong thực hành kèm theo phân loại mức độ nghiêm trọng, cơ chế hậu quả và cách xử trí TTT Tương tác thuốc trong cuốn sách này chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc, không đề cập đến tương tác thuốc - thức ăn hay các loại tương tác khác

Về sự thường gặp của tương tác thuốc

Kết quả khảo sát TTT theo bệnh án cho thấy, số bệnh án chứa ít nhất 1 TTT là 133 (15.36%) - theo phần mềm, và 147 (16.97%) – theo sách Số TTT trung bình tìm thấy trên 1 bệnh án là 1.7 và 1.9 (theo phần mềm và theo sách, tương ứng) Một nghiên cứu tại Ấn Độ năm 2012 trên tổng số 156 bệnh án, tìm thấy 474 TTT, trung bình 2.7 TTT/ bệnh án [32] Nghiên cứu của Lê Thị Hoài tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện E 2014 cũng chỉ ra rằng có đến 93,1% bệnh án có ít nhất 1 TTT [9] Như vậy số TTT tìm thấy trong quần thể nghiên cứu tại khoa Thận - Tiết niệu, bệnh viện E nhỏ hơn 2 nghiên cứu trên cách đáng kể

Về kết quả khảo sát TTT theo đơn cho thấy số lượng đơn có TTT ở khoa Thận – Tiết niệu bệnh viện E là 11.01% và 14.20% (tương ứng với kết quả tra cứu trên phần mềm và trên sách, tương ứng), trung bình có 1.46 TTT/ đơn (theo phần mềm) và 1.56 TTT/ đơn (theo sách) Số liệu này cũng nhỏ hơn rất nhiều so với một khảo sát cũng về tương tác thuốc ở khoa Hồi sức cấp cứu, bệnh viện E năm 2014 cho thấy có 78.1% số lượng đơn có tương tác thuốc, trung bình có 2.1 TTT/ đơn [9]

Qua tìm hiểu thực tế công tác Dược lâm sàng tại bệnh viện E trung ương, chúng tôi được biết trong khoảng 1 năm (năm 2015), khoa Dược bệnh viện E đã cử một dược sĩ lâm sàng xuống đồng hành cùng các bác sĩ của khoa Thận - Tiết niệu nhằm tăng cường sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả tại khoa này Trong thời gian này, dược sĩ lâm sàng đã cùng các bác sĩ của khoa Thận – Tiết niệu tìm hiểu về tương tác thuốc và điều chỉnh liều lượng thuốc theo chức năng thận Liệu có phải chính sự phối hợp này đã khiến cho chất lượng kê đơn thuốc tốt lên, và số lượng TTT (lý thuyết) xuất hiện ít hơn so với nghiên cứu chỉ 01 năm trước đó tại một khoa khác của bệnh viện E? Nếu đúng như vậy thì mô hình dược lâm sàng ở bệnh viện cần được lan rộng

Ngoài ra, khảo sát về mức độ thường gặp nói chung của TTT, nghiên cứu cũng đã chỉ ra được mối quan hệ giữa số lượng bệnh mắc phải trên bệnh nhân cũng có thể có ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện TTT Cụ thể những bệnh nhân mắc đồng thời từ 2 – 3 bệnh cho thấy tỷ lệ gặp TTT gấp khoảng từ

2 – 5 lần so với những bệnh nhân chỉ mắc 1 bệnh Điều này có thể đến từ việc số lượng thuốc được kê đơn có thể tỷ lệ với số bệnh mắc, từ đó làm tăng nguy cơ gặp TTT

Về sự tương đồng giữa hai cơ sở dữ liệu tra tương tác thuốc

Kết quả nghiên cứu cho thấy chỉ có 17 cặp trùng nhau trong số 73 cặp TTT được tìm thấy ở phần mềm (chiếm 23.28%) và 77 cặp được tìm thấy ở sách (chiếm 22.08%) chứng tỏ sự tương đồng trong đánh giá TTT ở 2 cơ sở dữ liệu này không cao

Nhìn chung, số lượng TTT xuất hiện ở sách cao hơn so với phần mềm, song mức độ nghiêm trọng thì phần mềm lại cho kết quả cao hơn

Trong khi phần lớn (52.1%) các cặp TTT được xem là tương tác nghiêm trọng khi tra cứu bằng phần mềm Micromedex, thì ở sách “TTT và chú ý khi chỉ định”, TTT độ 4 (phối hợp nguy hiểm) chỉ là 2.6%, hay 18.2%

(nếu xét cả độ 4 và độ 3) Trong số 17 cặp trùng nhau ở 2 CSDL, có 2 cặp được cả 2 xếp vào mức “Tương tác nghiêm trọng” (phần mềm) và Tương tác độ 3 “cần cân nhắc lợi ích nguy cơ” (sách) là perindopril- spironolacton, và cefoperazon- heparin Trong số 07 cặp còn lại được phần mềm xếp vào nhóm

“TT nghiêm trọng” thì sách chỉ xếp 3 TT vào độ 2 “tương tác cần thận trọng” là furosemid - gentamycin, digoxin - spironolacton, ciprofloxacin - theophylin Chúng tôi kiểm tra các tương tác này trên trang drugs.com thì thu được kết quả như sau:

Bảng 3.7 Bảng so sánh kết quả với drug.com

STT Tên cặp tương tác Mức dộ nghiêm trọng

1 perindopril spironolacton Nghiêm trọng 3 Nặng

Trung bình, Tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt trên người già, suy thận, suy dinh dưỡng

3 furosemid gentamycin Nghiêm trọng 2 Không có

Nhẹ, spironolactone có thể làm giảm bài tiết của digoxin

Nặng, ciprofloxacin có thể làm tăng đáng kể nồng độ theophylin trong máu, có thể dẫn đến các phản ứng phụ nghiêm trọng

Trung bình, Sử dụng pethidin cùng với diphenhydramin có thể làm tăng các phản ứng phụ như chóng mặt, buồn ngủ, nhầm lẫn và khó tập trung

Sử dụng đồng thời có thê gây suy hô hấp, hôn mê

Trung bình Tác dụng của chúng có thể dẫn tới hạ huyết áp

Trung bình, furosemid và morphin có thể có tác dụng phụ trong việc hạ huyết áp Bạn có thể bị đau đầu, chóng mặt, chóng mặt, ngất xỉu, và / hoặc thay đổi nhịp tim