(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat

(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGỌC NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP AFATINIB DIMALEAT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGỌC NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP AFATINIB DIMALEAT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 9720202 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Đình Luyện TS Nguyễn Văn Hải HÀ NỘI, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác NCS Nguyễn Thị Ngọc LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc GS.TS Nguyễn Đình Luyện TS Nguyễn Văn Hải, hai Thầy tận tình dìu dắt, bảo, hướng dẫn, giúp đỡ có động viên sâu sắc để tơi có động lực hồn thành luận án Tơi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải, TS Nguyễn Văn Giang, TS Đào Nguyệt Sương Huyền tồn thể thầy giáo Bộ mơn Cơng nghiệp dược - Trường đại học Dược Hà Nội ủng hộ động viên tơi suốt q trình nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn đến gúp đỡ, cộng tác Thầy cô, anh chị công tác Quý quan: Viện Hóa học - Viện Hàn lâm khoa học Công nghệ Việt Nam, Khoa Hóa học - Trường đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, Phòng chức năng, Bộ môn chuyên ngành công nghệ dược phẩm bào chế thuốc – Trường đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ trình học tập hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô lãnh đạo Khoa Dược, Bộ môn Bào chế Công nghiệp dược – Trường đại học Y Dược Thái Nguyên, quý đồng nghiệp tạo điều kiện tốt cho q trình học tập hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn đến hệ sinh viên, dược sĩ K69, K70, K71 Trường Đại học Dược Hà Nội tơi làm việc để hồn thành kết luận án Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, người thân, bạn bè động viên tạo động lực giúp tơi phấn đấu để hồn thành luận án NCS Nguyễn Thị Ngọc MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 Tổng quan afatinib dimaleat .2 1.1.1 Cấu trúc tính chất hóa lý 1.1.2 Tác dụng dược lý ứng dụng điều trị 1.2 Các phương pháp tổng hợp afatinib dimaleat .6 1.2.1 Tổng hợp afatinib base 1.2.2 Tạo muối afatinib dimaleat .17 1.2.3 Tổng quan yêu cầu chất lượng nguyên liệu afatinib dimaleat 20 1.3 Tổng quan phương pháp tổng hợp khung quinazolin 20 1.3.1 Phương pháp ngưng tụ acid anthranilic với formamid 20 1.3.2 Phương pháp ngưng tụ aminobenzophenon với benzylamin 21 1.3.3 Phương pháp ngưng tụ (2-bromophenyl)methylamin với amid 22 1.3.4 Phương pháp ngưng tụ N-arylamidin isonitril .22 1.3.5 Phương pháp ngưng tụ với DMF-DMA qua trung gian base Schiff 22 1.3.6 Phương pháp tổng hợp khung quinazolin thông qua gốc tự 22 1.3.7 Phương pháp tổng hợp dựa chuyển vị quang hóa Fries .23 1.3.8 Phương pháp đóng vịng hợp chất pyrimidin enediyn 23 1.3.9 Phương pháp tổng hợp quinazolin theo Niementowski 23 1.3.10 Phương pháp ngưng tụ acetanilid với urethan 23 1.3.11 Phương pháp ngưng tụ axit N-acylanthranilic với amin .23 1.3.12 Phương pháp ngưng tụ 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)anilin với cyanogen bromid .24 1.4 Một số phương pháp tổng hợp amid từ amin thơm ứng dụng tổng hợp thuốc 24 1.4.1 Tổng hợp amid từ acid carboxylic 24 1.4.2 Tổng hợp amid từ halogenid acid 24 1.4.3 Tổng hợp amid từ anhydrid 27 1.4.4 Tổng hợp amid từ nguyên liệu ester .29 1.4.5 Tổng hợp amid theo phản ứng trao đổi amid 31 1.4.6 Tổng hợp amid từ nguyên liệu alcol .31 1.4.7 Tổng hợp amid từ nguyên liệu khác 33 1.5 Phân tích lựa chọn đường tổng hợp 34 1.5.1 Lựa chọn đường tổng hợp afatinib dimaleat 36 1.5.2 Lựa chọn phương pháp tổng hợp alcol (S)-3-hydroxytetrahydrofuran (9) .37 1.5.3 Lựa chọn phương pháp tổng hợp acid (E)-4-dimethylaminobut-2-enoic hydroclorid (93) 37 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Nguyên liệu thiết bị 40 2.1.1 Thiết bị, dụng cụ sử dụng .42 2.2 Nội dung nghiên cứu .44 2.3 Phương pháp nghiên cứu .47 2.3.1 Phương pháp tổng hợp hóa học .47 2.3.2 Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm 48 2.3.3 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định afatinib dimaleat tổng hợp 49 2.3.4 Thử độc tính sản phẩm afatinib dimaleat .49 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 51 3.1 Khảo sát phản ứng tổng hợp afatinib dimaleat quy mô g/mẻ 51 3.1.1 Khảo sát tổng hợp khung quinazolin (N-03a, N-03b) từ acid 2-amino4-clorobenzoic (N-01a) acid 2-amino-4-fluorobenzoic (N-01b) 51 3.1.2 Khảo sát tổng hợp dẫn chất sulfon N-06a N-06b từ nguyên liệu N-03a N-03b 59 3.1.3 Khảo sát tổng hợp ether (S)-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amin (N-10) 73 3.1.4 Khảo sát tổng hợp afatinib base .85 3.1.5 Tạo muối afatinib dimaleat .94 3.1.6 Khảo sát phương pháp tinh chế afatinib dimaleat .95 3.2 Xây dựng tiêu chuẩn sở (TCCS) 98 3.3 Xây dựng quy trình tổng hợp afatinib dimaleat 20 g/mẻ đạt tiêu chuẩn sở xây dựng .101 3.3.1 Sơ đồ tổng quát quy trình .101 3.3.2 Mơ tả quy trình tổng hợp afatinib dimaleat đạt TCCS quy mô 20 g/mẻ 106 3.3.3 Kết kiểm nghiệm sản phẩm afatinib dimaleat tổng hợp quy mô 20 g/mẻ theo tiêu chuẩn sở xây dựng .131 3.4 Kết thử độ ổn định 132 3.4.1 Kết đánh giá điều kiện lão hóa cấp tốc 132 3.4.2 Kết đánh giá điều kiện thực 134 3.4.3 Kết dự đoán tuổi thọ .135 3.5 Kết thử độc tính sản phẩm afatinib dimaleat 135 3.5.1 Kết thử nghiệm với mức liều thứ 135 3.5.2 Kết thử nghiệm với mức liều thứ hai 136 3.5.3 Kết thử nghiệm với mức liều thứ ba 137 3.5.4 Kết phân loại độc dựa mức liều thử 137 CHƯƠNG BÀN LUẬN .139 4.1 Về phản ứng tổng hợp trung gian sản phẩm afatinib dimaleat 139 4.1.1 Các phản ứng tổng hợp trung gian chứa khung quinazolin: 7-cloro-N(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin (N-05a) 7-fluoro-N-(3cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin (N-05b) .139 4.1.2 Các phản ứng tổng hợp dẫn chất sulfon N-06a, N-06b, N-06’a, N-06’b 142 4.1.3 Các phản ứng tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran (N-09) từ acid L-malic .144 4.1.4 Phản ứng tạo (S)-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amin (N-10) 145 4.1.5 Tổng hợp (S)-N4-(3-cloro-4-fluorophenyl)-7-((tetrahydrofuran-3yl)oxy)-quinazoline-4,6-diamin (N-11) 146 4.1.6 Các phản ứng tổng hợp acid (E)-4-dimethylaminbut-2-enoic (N-13) 147 4.1.7 Phản ứng tổng hợp afatinib base tạo muối afatinib dimaleat .149 4.2 Về trình tinh chế afatinib dimaleat đạt tiêu chuẩn sở 150 4.3 Về cấu trúc sản phẩm tổng hợp 151 4.3.1 Cấu trúc 7-cloroquinazolin-4-(3H)-on (N-02a) 7fluoroquinazolin-4-(3H)-on (N-02b) 151 4.3.2 Cấu trúc 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on (N-03a) 7fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on (N-03b) 152 4.3.3 Cấu trúc 4,7-dicloro-6-nitroquinazolin (N-04a) 154 4.3.4 Cấu trúc 7-cloro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4amin (N-05a) 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4amin(N-05b) .155 4.3.5 Cấu trúc sulfon trung gian N-06a, N-06b, N-06’a, N-06’b 155 4.3.6 Cấu trúc trung gian tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran (N-09) 156 4.3.7 Cấu trúc (S)-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amin (N-10) tổng hợp từ nguyên liệu N-06a N-05b 157 4.3.8 Cấu trúc (S)-N4-(3-cloro-4-fluorophenyl)-7-((tetrahydrofuran-3yl)oxy)-quinazoline-4,6-diamin (N-11) 158 4.3.9 Cấu trúc trung gian acid (E)-4-bromobut-2-enoic (N-12) acid (E)-4-dimethylaminbut-2-enoic (N-13) 159 4.3.10 Cấu trúc afatinib base afatinib dimaleat 161 4.4 Về cải tiến, xử lí mơi trường lưu ý an tồn lao động quy trình tổng hợp 163 4.4.1 Những cải tiến xử lí mơi trường quy trình tổng hợp 163 4.4.2 Các lưu ý an toàn lao động quy trình tổng hợp 165 4.5 Về độ ổn định sản phẩm afatinib dimaleat tổng hợp 166 4.6 Về thử độc tính cấp sản phẩm afatinib dimaleat 166 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 168 KẾT LUẬN 168 KIẾN NGHỊ 169 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ 170 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear magnetic resonance) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) AcOH Acid acetic AIBN Azobisisobutyronitril ALK ALK tyrosine kinase (Anaplastic Lymphoma Kinase) AR Thuốc thử phân tích (Analytical reagent) AUC Diện tích đường cong BCRP Protein kháng ung thư vú (Breast cancer resistance protein) bh Bão hòa n-Bu n-Butyl t-Bu tert-Butyl CrCl Độ thải creatinin (creatinine clearance) CrCl Độ thải creatinin (Creatinine clearance) Cmax Nồng độ thuốc tối đa huyết tương CTCAE Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá biến cố bất lợi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử DBU 1,8-diazabicyclo [54]undec-7-en DCM Dicloromethan DĐVN V Dược điển Việt Nam V DEPT Phổ DEPT (Distortionless enhancement by polarization transfer) DMF N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethyl sulfoxid ... việc nghiên cứu quy trình cơng nghệ tổng hợp hoạt chất cần thiết Từ chúng tơi thực luận án: ? ?Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat? ?? với mục tiêu sau: - Xây dựng quy trình tổng hợp afatinib. .. ứng tổng hợp trung gian N-09 quy trình tổng hợp afatinib dimaleat quy mô 20 g/mẻ (thuộc giai đoạn 3) 103 Sơ đồ 3.3 Nguyên lí phản ứng tổng hợp trung gian N-13 quy trình tổng hợp afatinib dimaleat. .. 2.6 Quy trình phản ứng tổng hợp afatinib dimaleat .46 Sơ đồ 2.7 Quy trình tạo muối tinh chế afatinib dimaleat 46 Sơ đồ 3.1 Ngun lí phản ứng quy trình tổng hợp afatinib dimaleat quy mô