T¹p chÝ

T¹p chÝ TCYHTH&B số 1 2022 69 CÁC CHIẾN LƯỢC MỚI ĐỐI PHÓ VỚI NẤM KHÁNG THUỐC Nguồn An insight into new strategies to combat antifungal drug resistance, Drug Design, Development and Therapy 2018 12 Tác[.]

TCYHTH&B số - 2022 69 CÁC CHIẾN LƯỢC MỚI ĐỐI PHÓ VỚI NẤM KHÁNG THUỐC Nguồn: An insight into new strategies to combat antifungal drug resistance, Drug Design, Development and Therapy 2018:12 Tác giả: Yan-Hua-Zheng, Yue-Yun-Ma, Yi-Ding, Xie-Qun-Chen, Guang-Xun Gao Lược dịch: Lương Quang Anh, Nguyễn Thái Ngọc Minh TÓM TẮT Nhiễm nấm xâm lấn, đặc biệt bệnh nhân suy giảm miễn dịch là nguyên nhân tử vong chủ yếu Các thuốc chống nấm thường sử dụng chia thành ba nhóm, bao gồm triazoles, echinocandin và polyenes Đề kháng kháng thuốc, kháng nấm ngày càng gia tăng, đặt mối đe dọa ngày càng tăng đối với quản lý của bệnh nhân suy giảm miễn dịch với nhiễm nấm Sự thiếu hụt các loại th́c chớng nấm có dẫn đến xuất nhanh chóng của kháng th́c và làm tình trạng nhiễm nấm xâm lấn càng thêm dai dẳng Do vậy, việc tìm hiểu kĩ về các chế kháng thuốc và tìm kiếm các mục tiêu chống nấm là cần thiết Bài báo này nhấn mạnh các chiến lược điều trị nhằm mục tiêu sinh tổng hợp Hsp90, calcineurin, sinh tổng hợp trehalose và sinh tổng hợp spakenolipids, cung cấp chứng lâm sàng khắc phục tình trạng kháng thuốc và hình thành sở cho liệu pháp phối hợp thuốc chống nấm thông thường và tác nhân với chế hoạt động Hơn nữa, bài báo này giới thiệu ngắn gọn về ba loại thuốc chống nấm mới, bao gồm carboxymethyl chitosan, hạt nano bạc và chromogranin A-N46 GIỚI THIỆU Các mầm bệnh nấm gây nhiễm trùng đe dọa tính mạng người bị suy giảm miễn dịch, bao gồm người trải qua hóa trị liệu liều cao xạ trị cho bệnh ác tính ung thư, người dùng thuốc ức chế miễn dịch điều trị các bệnh tự miễn, ghép tế bào gốc ghép tế bào gốc tạo máu người bị nhiễm AIDS Nấm nói chung mầm bệnh hội, ba loài phổ biến Candida albicans, Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Lựa chọn phương pháp trị liệu nhiễm nấm xâm lấn giới hạn ba nhóm có khác biệt cấu trúc hợp chất, là polyenes, triazoles echinocandin Hầu hết loại thuốc chống nấm hoạt động tốt cách nhắm mục tiêu sterol ergosterol màng tế bào nấm thành tế bào phân tử liên kết (1,3)-β-D-glucan, cách cản trở sinh tổng hợp chúng Azoles thuốc chống nấm sử dụng rộng rãi nhất, bao gồm fluconazole, voriconazole posaconazole Azoles hoạt động cách ức chế lanosterol demethylase, loại enzyme liên quan đến sinh tổng hợp ergosterol Lanosterol demethylase mã hóa ERG11 C albicans C neoformans, 70 CYP51A CYP51B A fumigatus Azoles gây tích tụ chất trung gian sterol độc hại gọi là 14αmethylergosta-8,24 (28)-dien-6β, 3α-diol, tạo Erg3 Kết cạn kiệt ergosterol, phá hủy tính tồn vẹn màng tế bào nấm Echinocandin bao gồm caspofungin, micafungin anidulafungin Echinocandin phát huy toàn tác dụng diệt nấm Candida spp tác dụng chống nấm Aspergillus spp cách ức chế (1,3)-β-D-glucan synthase, mã hóa FKS1 C albicans A fumigatus, FKS1 FKS2 Candida glabrata sacaromyces cerevisiae (1,3)-β-D-glucan, cấu trúc polysacarit, thành phần thành tế bào nấm, ức chế tổng hợp dẫn đến suy yếu vách tế bào nấm Tuy nhiên, echinocandin khơng có tiềm để chống lại Cryptococcus spp Polyen bao gồm amphotericin B (AmB) nystatin, có phổ rộng hoạt động chống lại loài Candida, Cryptococcus Aspergillus Ngoài tác dụng ức chế protein vận chuyển màng, amphipathic phân tử gắn vào sterol ergosterol màng tế bào nấm, hình thành phức hợp thuốc-lipid xen kẽ vào màng tế bào nấm và sau khoan lỗ vào màng tế bào Rò rỉ ion nội bào phá hủy gradient proton, dẫn đến ly giải tế bào thẩm thấu Hiện nay, lựa chọn điều trị hạn chế cho xâm lấn nhiễm nấm dẫn đến tình trạng kháng kháng sinh Ngoài ra, tiếp xúc với thuốc chống nấm các trường hợp sử dụng dự phòng và điều trị lặp lặp lại kéo dài có mối tương quan chặt chẽ với xuất ngày càng tăng kháng thuốc, TCYHTH&B số - 2022 làm tăng nặng thêm tình trạng bệnh nhân tỷ lệ tử vong Hơn nữa, chế tạo tính kháng nấm bao gồm hình thành bioflm, phát triển bất thường vi khuẩn, thay đổi gen biểu mức bơm đẩy ngược thuốc (bao gồm siêu họ dạng vận chuyển vận chuyển ghi nhớ gắn ATP) Với xuất đề kháng với thuốc chống nấm thường sử dụng số mầm bệnh hội, bắt buộc phải có cách tiếp cận hiệu để loại bỏ mối đe dọa đáng báo động Hiểu biết chế kháng thuốc góp phần tìm kiếm mục tiêu phát triển thuốc chống nấm có phương pháp trị liệu tốt Bài bào này tập trung vào số mục tiêu tiềm để chống lại kháng thuốc nấm Protein sốc nhiệt hướng đích Protein sốc nhiệt (Hsps) hoạt động chaperon phân tử, chịu trách nhiệm gấp trì cấu tạo thích hợp protein khách Hsp90 chaperon phân tử bảo tổn mức độ cao trong sinh vật nhân chuẩn (eukaryote) có tác dụng điều chỉnh ổn định kích hoạt protein khách khác nhau, hầu hết đóng vai trị quan trọng việc điều hịa tải nạp tín hiệu mức độ tế bào Trong nhiễm nấm, Hsp90 thể rõ yếu tố mạch phản ứng tế bào thông qua tương tác với vơ số điều chỉnh tế bào Hsp90 bao gồm ba miền chức Một miền N-terminal bao gồm túi gắn kết ATP Một miền ổn định protein khách thúc đẩy liên kết ATP thủy phân ATP, thông qua lượng cung cấp cho chức Hsp90 Một miền TCYHTH&B số - 2022 C-terminal chứa vị trí liên kết nucleotid khác và quy định giảm thiểu Hsp90 Chức Hsp90 điều chỉnh nhiều chế khác nhau, bao gồm liên kết thủy phân ATP, tương tác với đồng phân tử protein hỗ trợ các chế khác sửa đổi hậu dịch chuyển phosphoryl hóa, methyl hóa, acetyl hóa Như thảo luận trên, azole gây hoạt động chống nấm cách ức chế lanosterol demethylase, cản trở tổng hợp ergosterol Trong đó, tích lũy chất độc sterol trung gian tạo Erg3 dẫn đến tổn thương nghiêm trọng màng tế bào Echinocandin gây gián đoạn tính toàn vẹn sức căng thành tế bào cách ức chế tổng hợp (1,3)-D-glucan Sự suy giảm chức Hsp90 làm đề kháng azole echinocandin gây loạt các đột biến, bao gồm kháng thuốc tiến triển bệnh nhân điều trị azole echinocandin Sự dung nạp hai chủng C albicans phịng thí nghiệm (SC5314 và SN95) micafungin bị giảm ức chế dược lý Hsp90 với geldanamycin hòa hợp di truyền biểu Hsp90 thông qua chất kích thích tự nhiên thay chất xúc tác tetO Ức chế dược lý Hsp90 với geldanamycin làm giảm sức đề kháng caspofungin A fumigatus phân lập lâm sàng Ức chế Hsp90 làm giảm đề kháng với caspofungin chủng C glabrata phân lập lâm sàng Sử dụng kết hợp thuốc ức chế Hsp90 echinocandin có tác dụng diệt nấm chống lại chủng A fumigatus kháng azole Sự ức chế Hsp90 với geldanamycin làm giảm đáng kể 71 tăng trưởng và tăng sinh tất chủng phân lập lâm sàng tiếp xúc với fluconazole, cho thấy kháng azole bị hủy bỏ cách ức chế Hsp90 Sự điều chỉnh ngược dòng Tương tác với các đồng phân tử protein hỗ trợ sửa đổi hậu biến đóng vai trị điều tiết ngược dịng để điều chỉnh kháng thuốc, thay đổi cấu trúc Hsp90 chức nhận dạng protein khách chức kèm Shapiro và cộng cho chức SGt1 là Hsp90 các đồng phân tử protein hỗ trợ C albicans, tương tác vật lý với Hsp90 và tăng khả chịu đựng, chống lại các azole echinocandin Trong đó, cạn kiệt Sgt1 hủy bỏ dung nạp và có đề kháng với hai loại thuốc chống nấm này, kích hoạt tín hiệu PKA, ức chế hoạt hóa calcineurin làm giảm độc lực cách gây phát tán C albicans Trong C albicans, tính ổn định chức protein khách Hsp90 bị phá hủy cách xóa bỏ tiểu đơn vị điều hòa phức hợp protein kinase CK2, làm tê liệt kháng azole Sự ức chế lysine deacetylase (KDAC) với trichostatin A phá hủy ổn định chức vô số protein khách Hsp90 hủy bỏ tính kháng với azole C albicans S cerevisiae Các KDAC quan trọng tình trạng kháng thuốc S cerevisiae Hda1 Rpd3, KDAC C albicans bí ẩn Mặc dù bảo tồn Hsp90, tồn khác biệt lớn KDAC nấm và người, 72 nhắm mục tiêu vào KDAC chiến lược đầy hứa hẹn để ức chế nấm mà khơng gây độc tính cho vật chủ Hiệu đáp ứng Hsp90 điều chỉnh kháng thuốc và độc lực thông qua tác nhân khác protein khách calcineurin, tiểu đơn vị xúc tác tương tác vật lý với Hsp90 C albicans Hsp90 ổn định tiểu đơn vị xúc tác calcineurin, cạn kiệt Hsp90 dẫn đến giảm calcineurin Cyclosporin A tacrolimus, thuốc ức chế miễn dịch sử dụng rộng rãi lâm sàng Để phát triển chất tương tự ức chế calcineurin trì tác dụng kháng nấm mà khơng có hoạt động ức chế miễn dịch người, hứa hẹn loại bỏ tình trạng kháng thuốc Trong đó, Hsp90 điều chỉnh tính kháng azole echinocandin thông qua đường Mkc1 Sự suy giảm Hsp90 dẫn đến phá vỡ Mkc1, ngăn chặn các đáp ứng có tác dụng làm cho nấm tồn sử dụng thuốc chống nấm Sự hình thành màng biofilm Màng biofilm thiết lập hình thức phát triển nấm tự nhiên Sự hình thành biofilm yếu tố quan trọng khác làm giảm hiệu liệu pháp chống nấm Biofilm cộng đồng nấm có cấu trúc, gắn vào bề mặt số vật thể và gói gọn ma trận ngoại bào để tạo che chắn nấm gây bệnh chống lại tác nhân chống nấm Một loạt vật liệu sinh học sử dụng lâm sàng, đặc biệt catheter, tạo điều kiện cho nấm TCYHTH&B số - 2022 biofilm hình thành Candida spp loại nấm phát thường xuyên vật liệu sinh học Ở C albicans, ức chế chức Hsp90 ống nghiệm khơng làm giảm hình thành biofilm mà cịn loại bỏ tình trạng kháng azole, trì phổ biến tế bào biofilm nguồn lây nhiễm tìm thấy Ở A fumigatus, cản trở Hsp90 làm giảm sức đề kháng echinocandin biofilms ống nghiệm Trong mơ hình nghiên cứu chuột bị nhiễm khuẩn có biofilm catheter trung tâm, azole sử dụng tác nhân cho thấy khơng có hiệu quả, hiệu mạnh mẽ với độc tính vật chủ đạt sau điều trị kết hợp các azole liên quan đến thỏa hiệp di truyền dược lý chức Hsp90 Một trường hợp điển hình sau biofilm hình thành, catheter chuột khử trùng cách sử dụng đồng thời 17-allylamino-17demethoxygeldanamycin, để ức chế dược lý Hsp90 và fluconazole Sự phát triển bất thường vi nấm Hsp90 thể ảnh hưởng sâu sắc đến khả chuyển đổi dạng nấm men dạng nấm dạng nấm sợi C albicans Nó thừa nhận chất kích thích đóng vai trị quan trọng xâm lấn mô, biểu yếu tố độc lực chất kết dính xâm lăng đại thực bào, tất dẫn đến nhiễm trùng nặng, nấm men có liên quan đến nhiễm trùng sớm nhiễm trùng hội Sự suy giảm chức Hsp90 gây TCYHTH&B số - 2022 trình chuyển đổi từ nấm men sang nấm sợi trường hợp khác nhau, bao gồm tiếp xúc với huyết thanh, thiếu hụt chất dinh dưỡng, tăng carbon dioxide và nhiệt độ cao thông qua mạch bao gồm kinase phụ thuộc cyclin Pho85, cyclin Pcl1 và điều hịa phiên mã Hms1 Protein sớc nhiệt khác Mayer và cộng chứng minh Hsp21 tăng cường khả chịu đựng kháng thuốc loại thuốc chống nấm thường sử dụng C albicans cho Hsp21 hoạt động theo đường với Hsp90 Sự suy giảm Hsp21 dẫn đến nhạy cảm mức độ vừa phải AmB Một đột biến khiếm khuyết Hsp21- bị ức chế caspofungin, cho thấy chất chống Hsp21 sử dụng kết hợp với thuốc chống nấm thơng thường khác Trong đó, việc xóa bỏ Hsp21 làm cho C albicans nhạy cảm phần với tacrolimus Hsp21 tìm thấy mầm bệnh nấm khác Candida dubliniensis, Candida nhiệt đới Candida parapsilosis, khơng tìm thấy người Trên hết, thuốc chống Hsp21 đáp ứng yêu cầu hợp chất chống độc mới, tiêu diệt số loại tế bào nấm gây bệnh với tác dụng phụ cho bệnh nhân Gần đây, Hsp70, đồng phân tử hỗ trợ, chứng minh đóng vai trị việc điều phối đáp ứng với caspofungin thông qua Hsp90 đồng chaperon StiA A fumigatus Ức chế dược lý Hsp70 với pifthrin-μ xóa gen StiA dẫn đến suy giảm chức Hsp90 và tăng tính nhạy cảm với 73 caspofungin, cho thấy việc nhắm mục tiêu phức hợp Hsp70 - StspAi - Hsp90 ức chế Hsp70 giúp tăng cường khả chống nấm chống lại A fumigatus Calcineurin hướng đích Calcineurin, Ca2 + -calmodulin (CaM) - protein hoạt hóa phosphatase 2B, chiếm phần quan trọng tín hiệu phụ thuộc canxi loại nấm khác Nó bao gồm tiểu đơn vị xúc tác (CnA) tiểu đơn vị điều tiết (CnB) Nó dị vòng với CnA chứa đầu cuối N miền phosphatase chuỗi xoắn liên kết CnB với miền gắn kết CaM Có miền tự động ức chế ức chế hoạt động xúc tác điểm cuối C Các hoạt động calcineurin phosphatase tăng cường nhờ tuân thủ Ca2 + -CaM thành CnA CnB, tạo thành phức chất kích hoạt (can- CnBT- CaM) qua tín hiệu Ca2 + truyền để khử phospho hóa yếu tố phiên mã Crz1 tạo điều kiện cho Crz1 chuyển thành hạt nhân Crz1, loại nấm tương đồng động vật có vú, hoạt động cách kích hoạt phiên mã gen liên quan đến tăng trưởng, độc lực, tính tồn vẹn thành tế bào kháng thuốc Hoạt tính calcineurin bị ức chế ràng buộc với immunophilin phức hợp ức chế miễn dịch, FKB506 FKBP12 tacrolimus CsATHER CypA cyclosporine A Calcineurin quan trọng tăng trưởng, độc lực, kháng thuốc, phản ứng thể chuyển đổi trạng thái hình thái phổ rộng nấm, bao gồm C albicans, A fumigatus, C neoformans, v.v Kết hợp tacrolimus 74 (thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép) và caspofungin có tác dụng hiệp đồng chống lại chủng C dubliniensis với kháng echinocandin Trong C albicans, kết hợp fluconazole tacrolimus đảo ngược phần kháng azole Kết hợp cyclosporineA với thuốc chống nấm khác cho thấy tác dụng hiệp đồng chống lại Candida spp Tác dụng tăng cường ứng dụng kết hợp thuốc ức chế calcineurin thuốc chống nấm khác ống nghiệm mơ hình thí nghiệm bệnh mucocycosis gây Mucor Rhizopus spp Một chiến lược kháng nấm mạnh để nhắm mục tiêu vào tác nhân đáp ứng đường truyền tín hiệu calcineurin thông qua biến đổi di truyền và sinh hóa Crz1 điều chỉnh phản ứng chép gây hoạt hóa calcineurin với phản ứng thể Cbp1, yếu tố chịu trách nhiệm cho tăng trưởng hyphal, cân nội mơi canxi và điều hịa tín hiệu calcineurin, xác định C neoformans A fumigatus Con đường sinh tổng hợp trehalose hướng đích Trehalose, cịn gọi là α-Dglucopyranosyl-(1,1)-α-D-glucopyranoside, disacarit không khử đơn giản chứa hai tiểu đơn vị glucose kết nối α, α-1,1-liên kết glycosid Con đường Trehalose liên quan trực tiếp với thủy phân glucose Sản xuất số enzyme quan trọng đóng vai trị then chốt hình thành trehalose, bao gồm trehalose-6phosphate synthase (Tps1) trehalose-6- TCYHTH&B số - 2022 phosphate phosphatase (Tps2), điều chỉnh đường tổng hợp trehalose Trehalose sản xuất vi khuẩn, nấm, thực vật động vật không xương sống, khơng thể tạo vật chủ động vật có vú khơng có hệ thống enzyme cho đường trehalose động vật có vú Sự phong tỏa đường trehalose thơng qua ức chế enzyme gây hậu bất lợi nhỏ trao đổi chất người hệ thống sinh hóa Các chất ức chế định hướng đường sinh tổng hợp trehalose là mục tiêu tiềm để chống lại tình trạng nhiễm nấm Trehalose coi nguồn carbon thay quan trọng, cung cấp lượng cho số loại nấm Trehalose-6-phosphate (T6P), loại trung gian trehalose, quan trọng điều hịa chuyển hóa carbon, đóng vai trị là phân tử tín hiệu tế bào nấm Trong nấm, glycogen có chức chất dinh dưỡng phong phú Tuy nhiên, với cạn kiệt glucose, trehalose bắt đầu tích lũy phục vụ nguồn lượng thay đặc biệt phản ứng thể và điều kiện cực đói Trehalose hình thành liên kết hydro cách kết nối hai phân tử nước và hoạt động thay nước cách tương tác với phospholipid đại phân tử khác màng tế bào để che chắn cho nấm gây bệnh chống lại phản ứng thể Hơn nữa, trehalose bảo vệ màng tế bào nấm chống lại tình trạng nước cách tạo trạng thái thủy tinh trường hợp không giữ nước kết tinh TCYHTH&B số - 2022 Các gốc tự chứa oxy (ROS) quan trọng hệ thống miễn dịch để chống lại nấm gây bệnh Khi phải đối mặt với các điều kiện stress oxy hóa, trehalose hoạt động chất loại bỏ gốc tự để diệt trừ ROS Ức chế sinh tổng hợp trehalose in vivo làm tăng tác dụng bảo vệ miễn dịch vật chủ phụ thuộc ROS chống lại nấm, chứng nhạy cảm tăng cường rõ rệt S cerevisiae bị đột biến trehalose hydro peroxide (H2O2) so với chủng loại môi trường tự nhiên Sau tiếp xúc với yếu tố stress oxy hóa, giảm khả sống sót kết sống sót kém quan sát thấy C albicans, C neoformans A.fumigatus Một loạt loại nấm đột biến trehalose bao gồm C albicans, C neoformans Aspergillus nidulans nhạy cảm với sốc nhiệt, cho giảm khả sống sót điều kiện lạnh nóng Mặc dù khơng có chứng mạnh mẽ với thực tế trehalose tạo thành phần thiếu thành phần cấu trúc thành tế bào nấm, thiếu hụt Tps2 C albicans, A nidulans A fumigatus làm suy yếu cân nội môi tế bào độc lực cách giảm chitin dẫn đến ly giải tế bào nhiệt độ cao thấp Trong S.cerevisiae, Tps3p phát có vai trị điều tiết Tps phức tạp, đặc biệt sốc nhiệt Phosphorylated Tps3p điều chỉnh hoạt động Tps2 Ở C albicans, yếu tố phiên mã gọi là Cap1p liên kết chặt chẽ với khả chịu đựng áp lực oxy hóa mạng lưới ràng buộc cho Cap1p nằm vùng hoạt hóa Tps3 Tiếp xúc với H2O2 cho kết tăng cao đáng kể 75 Tps3 mRNA Sau làm sáng tỏ ý nghĩa tổng hợp trehalose tồn thích nghi nấm stress khác nhau, kết luận đưa Tps1, Tps2 tiểu đơn vị điều tiết Tps3p chúng có khả là mục tiêu kháng nấm lý tưởng Guirao-Abad cộng xác định validamycin A chất đầy hứa hẹn để tạo hợp chất chống nấm nhắm vào đường trehalose tương lai, validamycin A khơng cịn sử dụng lâm sàng Magalhães cộng khẳng định tương lai T6P ức chế hoạt tính Tps1 S cerevisiae, C albicans C tropicalis, cho thấy T6P chất kháng nấm đầy hứa hẹn chống lại mầm bệnh mà độc lực phụ thuộc vào trehalose Tuy nhiên, phân tử phosphoryl hóa, T6P, đặc trưng tính thấm màng tế bào Vì vậy, việc kiểm sốt chiến lược phân phối thuốc phải nghiên cứu để cải thiện tính thấm tế bào Sphingolipids hướng đích Sphingolipids thành phần quan trọng màng tế bào nấm Một số loại spakenolipids inositolphosphoryl ceramide (IPC) glucosylceramide (GlcCer), đóng vai trị quan trọng sinh bệnh học và độc lực nấm Cho đến nay, nghiên cứu vai trò IPC độc lực chủ yếu bị giới hạn mơ hình S cerevisiae khơng có độc lực Dịng C neoformans thiếu gen GlcCer synthase (Gcs1) độc lực mô hình động vật không bị ảnh hưởng yếu tố độc lực khác, 76 chẳng hạn viên nang melanin GlcCer tạo điều kiện cho nấm chống chọi với điều kiện kiềm chứng minh việc làm chậm phát triển môi trường pH kiềm/trung tính xóa bỏ gen GlcCer synthase C neoformans Đây là trường hợp thiếu C neoformans đột biến sphyolipid methyltransferase (Smt1), dẫn đến GlcCer không methyl hóa Ở C albicans, làm gián đoạn gen mã hóa các enzyme liên quan đến đường sinh tổng hợp GlcCer, chẳng hạn Smt1 và Gcs1, dẫn đến giảm tế bào kéo dài môi trường rắn tạo sợi nấm Loại bỏ gen Gcs1 C albicans dẫn đến khơng hồn chỉnh cấu trúc màng tế bào và tăng cường tính nhạy cảm điều trị fluconazole FEN1 và SUR4 là đường sinh tổng hợp sphingolipid gen mã hóa elongase axit béo Sharma và cộng chứng minh việc xóa bỏ FEN1 SUR4 S cerevisiae điều chỉnh chúng C albicans tăng cường đáng kể độ nhạy cảm với AmB so với dòng nấm phổ biến Điều giải thích thực tế cạn kiệt spakenolipids khiến ergosterol dễ dàng kết nối vào liên kết AmB, từ làm nhạy cảm tế bào với AmB Bari và cộng tìm thấy biểu mức gen PMP3, mã hóa protein Pmp3, đỉnh điểm là tăng kháng AmB S cerevisiae chủng C albicans Trong xóa gen PMP3 giảm sức đề kháng AmB chúng Việc điều hòa kháng AmB qua trung gian Pmp3 khơng liên quan đến ergosterol, tính tồn vẹn thành tế bào và Hsp90, phụ thuộc vào TCYHTH&B số - 2022 đường sinh tổng hợp sphingolipid Điều biểu thực tế độ nhạy AmB chất xóa PMP3 bị ức chế cách bổ sung phytosphingosine, đường trung gian sphingolipid Như đề cập trước đây, bioflm là phức hợp bao gồm men, pseudohyphae sợi nấm, thường bao quanh lớp bảo vệ gọi ma trận ngoại bào để tránh khỏi công thuốc chống nấm Bệnh nhân suy giảm miễn dịch, đặc biệt người có thiết bị y tế dùng cấy ghép kéo dài, có xu hướng bị tiến triển tạo bioflm Candida Alfatah và cộng xác nhận gen CaFEN1 CaFEN12 có liên quan sinh tổng hợp sphingolipid quan trọng tính tồn vẹn thành tế bào cho hình thành sợi nấm biofilms C albicans S.cerevisiae xóa gen FEN1 SUR4 C albicans xóa gen chỉnh hình chúng (CaFEN1 CaFEN12) bị khiếm khuyết sinh tổng hợp sphreatholipid, đỉnh điểm toàn vẹn thành tế bào hình thành bị phá vỡ sợi nấm bioflm Tất điều có lẽ góp phần tăng cường độ nhạy tác nhân xóa bỏ FEN1 SUR4 với AmB Có hứa hẹn cho việc giới thiệu thuốc tiềm năng, đặc biệt nhắm mục tiêu spakenolipids nấm Những thuốc tiềm chia thành hai loại chính: thuốc nhắm mục tiêu sinh tổng hợp spneumolipids nấm thuốc nhắm mục tiêu chức spakenolipids trực tiếp Các ưu điểm và nhược điểm thuốc tiềm tóm tắt Bảng 1: TCYHTH&B số - 2022 77 Bảng 1: Các thuốc nhắm mục tiêu sphingolipids Drugs Ưu điểm Nhược điểm Nhắm mục tiêu sinh tổng hợp spneumolipids nấm (chất ức chế enzyme chuyển hóa spakenolipid) Thuốc ức chế SPT (myriocin, Suy giảm hình thành biofilm; có hiệu chống lại Candida Aspergillus spp spakenofungin) Độc với vật chủ; tăng cường tỷ lệ tử vong Thuốc ức chế tổng hợp ceramide (australifungin, fumonisin B1) Có phổ rộng tác dụng kháng nấm chống lại Candida Aspergillus spp Cryptococcus neoformans Độc với vật chủ; thiếu tính đặc hiệu Các chất ức chế S1P, spaseosine kinase lyase S1P Độc tính cao nấm; cải thiện phản ứng miễn dịch vật chủ Khơng có thuốc Hoạt động chống lại Candida albicans C neoformans; suy giảm hình thành màng sinh học; Ipc1 khơng có tế bào người Thiếu tác dụng kháng nấm chống nấm mốc, Aspergillus spp Có tác dụng kháng nấm chống lại Aspergillus fumigatus Aspergillus nidulans Độc với vật chủ; hiệu ứng ngồi mục tiêu; khơng có tác dụng đáng kể chống lại C neoformans Thuốc ức chế iPC (aureobasidin, galbonolide, khafrefungin, Rustmicin) Thuốc ức chế tổng hợp GlcCer (D-threo-PDMP) Thuốc ức chế GlcCer (BHBM, D0) Hiển thị hoạt động chống nấm chống lại Candida spp., C neoformans, A fumigatus Histoplasma capsulatum in Cần nghiên cứu thêm vitro in vivo; dung nạp tốt mơ hình động vật Tác dụng hướng đích trực tiếp của sphingolipids (nhắm trực tiếp vào GlcCer) RsAFP2 (defensins) Khơng có tương tác chéo với GlcCer người; tác dụng với C albicans; làm suy yếu trình chuyển từ nấm men sang sợi nấm Các chủng thiếu gen tổng hợp GlcCer kháng với RsAFP2 (như Candida glabrata) Monoclonal antibodies against GlcCer Ức chế nảy mầm conidia; tạo điều kiện thực bào cách kích hoạt các đại Phổ kháng nấm tương đối thực bào; trình bày tác dụng hiệp hẹp đồng với thuốc chống nấm khác Chữ viết tắt: BHBM, N′ - (3-bromo-2-hydroxybenzylidene)-2-methylbenzohydrazide; D-threo-PDMP, D-threo1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol; D0, 3-bromo-N′ - (3-bromo-4-hydroxybenzylidene) benzohydrazide; GlcCer, glucosylceramide; iPC, inositolphosphoryl ceramide; S1P, sphingosine-1-phosphate; SPT, almitoyltransferase serine Các thuốc khác Carboxymethyl chitosan (CMchitosan) ứng dụng rộng rãi thiết bị y tế dùng để can thiệp cấy ghép, có gia tăng mạnh mẽ Candida hình thành biofilm liên quan đến nhiễm trùng phát bề mặt số thiết bị Chitosan, 78 loại dẫn xuất N-deacetylated chitin, đặc trưng tính chất kết dính sinh học, tương thích sinh học, phân hủy sinh học và không độc hại Báo cáo trước cho biết chitosan ức chế sợi nấm sinh trưởng nảy mầm bào tử loại nấm khác Một số nghiên cứu báo cáo hiệu hình thành chống biofilm mạnh mẽ chitosan dẫn xuất C albicans Quan sát qua kính hiển vi điện tử quét, biofilm giảm đáng kể mật độ bề mặt silicon xử lý với CMchitosan (một loại dẫn xuất chitosan) so sánh đến bề mặt điều khiển Điều CM-chitosan ngăn ngừa hiệu Candida spp từ kết dính bề mặt cao su silicon dược liệu (như giả giọng nói) ức chế phát triển nấm hỗn hợp biofilm giai đoạn khác thời gian dài in vitro Gần đây, Tan và cộng có cho CM-chitosan gây ức chế mạnh ảnh hưởng đến hình thành biofilm non-C.albicans bao gồm C tropicalis, Candida krusei, C parapsilosis C glabrata, đặc biệt biofilm loài hỗn hợp Tuy nhiên, cần thực nghiên cứu để khám phá xem silicone y tế bao màng với CMchitosan có tác dụng ức chế tác dụng hỗn hợp nấm biofilm in vivo Hạt nano bạc (AgNPs) AgNP, vật liệu nano phổ biến sử dụng để chống nấm, đặc trưng độ dẫn điện cao, độ dẫn nhiệt cao hoạt tính cao AgNP tổng hợp thơng qua các phương pháp thân thiện với môi trường, số là TCYHTH&B số - 2022 khử hóa học với cysteine AgNP hiệu với AmB, posaconazole, traconazole, voriconazole caspofungine liên quan đến hoạt động kháng nấm in vitro Artunduaga Bonilla cộng chứng minh AgNP có hiệu gấp 640 lần so với fluconazole và đặc biệt có tác dụng kháng nấm chống lại Candida spp kháng fluconazole Nghiên cứu báo cáo tác dụng gây độc tế bào mức thấp AgNP nguyên bào sợi Bên cạnh đó, hạt nano tương tác với superoxide disutase, dẫn đến tích tụ ROS, kích thích phản ứng dẫn đến phá hủy ty thể Chromogranin A-N46 (CGA-N46) CGA loại protein hịa tan chủ yếu có tế bào thần kinh tế bào nội tiết CGA-N46, liên kết yếu Peptide αhelical kiềm tương ứng với trình tự Nterminal Pro31-Gln76 (axit amin thứ 31 đến 76) CGA người, gần xác định và sau sản xuất chủng Bacillus subtilis B1342 nghiên cứu Li và cộng Nhóm nghiên cứu báo cáo nồng độ tương đối thấp, 0,8 mM, CGA-N46 chứng minh tác dụng kháng nấm mạnh chống lại tất Candida spp thử nghiệm, bao gồm C glabrata, C.parapsilosis, C krusei, C tropicalis C albicans Tuy nhiên, nồng độ cao 3,2 mM, CGA-N46 cho thấy khơng có tiềm ức chế tăng trưởng nấm bất thường loại nấm khác A fumigatus, Aspergillus fl avus, Aspergillus niger, C neoformans, Fusarium moniliforme, số microsporum spp Trichophton spp Khi kết hợp với terbinafne fluconazole, tác dụng kháng nấm chống lại nấm Candida spp., đặc biệt TCYHTH&B số - 2022 chống lại C.krusei tăng cường đáng kể Ngồi ra, hoạt tính kháng nấm chúng ổn định nhiệt độ 40°C (từ pH 5,0 đến pH 7,0) Li cộng cho CGA-N46 tạo điều kiện cho ổn định phospholipid đơn lớp màng tế bào thông qua việc làm rối loạn xếp phospholipid, dẫn đến vận chuyển CGA-N46 vào tế bào chất mà khơng phá hủy tính tồn vẹn tạo lỗ màng tế bào Candida spp Sự điều trị tế bào C krusei có CGA-N46 dẫn đến tổn hại nghiêm trọng màng ty thể, khơng bào ty thể, biến dạng chí thối hóa vách ty thể phong tỏa chuỗi chuyển điện tử ty thể việc làm giảm tiềm màng ty thể làm chết tế bào Kết PCR khẳng định CGA-N46 ức chế sinh tổng hợp DNA Candida spp thử nghiệm in vitro in vivo cách làm bất hoạt DNA polymerase Dựa phân tích sinh học, nhiều loại CGA-N46 dẫn xuất xác định sau loại bỏ số trình tự axit amin liên quan từ CGA-N46 CGA-N8, CGA-N12, CGA-N15 CGA-N16 peptide có nguồn gốc tổng hợp phương pháp tổng hợp peptide pha rắn tinh chế HPLC CGA-N12 chuỗi bên CGA-N16 CGAN16 đặt CGA-N46 CGA-N12, CGA-N16 CGA-N46 có miền hoạt động giống CGA-N8 CGA-N12 mạnh mẽ hơn, ổn định các dẫn xuất khác Tất peptide dẫn xuất thể tác dụng chống nấm mạnh họ peptide CGA-N46, CGA-N12 chứng 79 minh hoạt tính kháng nấm mạnh độc tính tan máu yếu phát loại thuốc đầy hứa hẹn cho điều trị nấm candida Kết luận quan điểm tương lai Tình trạng kháng nấm mức độ đáng báo động hạn chế thuốc chống nấm thông thường Cần hiểu rõ chế kháng thuốc để có các phương pháp nhằm tăng cường hiệu điều trị thuốc chống nấm giảm thiểu độc tính cho người bệnh Các chế khác kháng thuốc chưa làm rõ Tuy nhiên, yếu tố hướng đích Hsp90 / 21, calcineurin, trehalose sinh tổng hợp, ứng dụng vào sinh tổng hợp loại thuốc đại CM-chitosan, AgNPs, CGA-N46, CGA-N12, chắn cung cấp chiến lược đáng khích lệ để ngăn chặn mầm bệnh nấm hình thành phương pháp điều trị kết hợp với loại thuốc điều trị nhiễm nấm Hơn nữa, ức chế hình thành biofilm, phát triển bất thường vi nấm, bơm đẩy thuốc ty thể là chiến lược đầy hứa hẹn để chống lại nấm gây bệnh Tuy nhiên, số thuốc tiềm gây độc Do đó, theo dõi trị liệu giám sát cẩn thận nên tiến hành để xác định tiếp xúc với thuốc bao gồm liều lượng, nồng độ, công thức, cách dùng với mục đích tối ưu hóa đáp ứng điều trị giảm thiểu tác dụng phụ Cuối cùng, quản lý sử dụng thuốc thích hợp quản lý bệnh nhân quan trọng việc ngăn ngừa kháng thuốc