ISSN 1859 1531 TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, SỐ 5(102) 2016 95 NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG CHỨC NĂNG HÓA FULLERENE (C60) VỚI CÁC DẪN XUẤT FLAVONOID MALONATE BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN INV[.]
ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, SỐ 5(102).2016 95 NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG CHỨC NĂNG HÓA FULLERENE (C60) VỚI CÁC DẪN XUẤT FLAVONOID MALONATE BẰNG PHƯƠNG PHÁP HĨA TÍNH TỐN INVESTIGATING FUNCTIONALIZATION ON FULLERENE (C60) WITH FLAVONOID MALONATE DERIVATIVES VIA THE COMPUTATIONAL CHEMISTRY METHOD Nguyễn Minh Thông1, Phạm Cẩm Nam2 Phân hiệu Đại học Đà Nẵng Kon Tum; nmthong@kontum.udn.vn Trường Đại học Bách khoa, Đại học Đà Nẵng Tóm tắt - Trong báo này, sử dụng phương pháp bán thực nghiệm PM6 để nghiên cứu chế phản ứng Bingel - Hirsch anion dimethyl bromomalonate fullerene (C60) Bởi fullerenecó hai loại liên kết (5,6) (6,6) tham gia phản ứng, nên có hai đồng phân sản phẩm tương ứng hình thành Kết nghiên cứu cho thấy, phản ứng đóng vịng xảy liên kết (6,6) ưu tiên so với liên kết (5,6) đường phản ứng qua trạng thái chuyển tiếp TS[6,6]-1 thuận lợi mặt nhiệt động Ngoài ra, giản đồ lượng phản ứng chức hóa fullerene dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone flavanone thiết lập Kết nghiên cứu lý thuyết trình hình thành sản phẩm fullereneflavonoid vị trí liên kết (6,6) theo chế Bingel - Hirsch phù hợp với kết thực nghiệm Abstract - In this paper, we have used the semi-empirical method (PM6) to study the mechanism of the Bingel - Hirsch reaction between dimethyl bromomalonateanion and fullerene (C60) Because fullerene has simultaneously two symmetrically unique bonds namely (5,6) and (6,6), two isomers as corresponding products will be formed The study results show that the cycloaddition reaction at the (6,6) bond is more favourable than the one at the (5,6) bond and the reaction path which goes through the transition state TS[6,6]-1 is thermodynamically favourable In addition, the energy profile of fullerene functionalization from malonate derivatives containing chalcone, flavone and flavanone have also been established The theoretical findings of the formation of fullerene-flavonoid products at the (6,6) bond via the Bingel - Hirsch mechanism prove to be in line with experimental results Từ khóa - Fullerene, flavonoid, Bingel - Hirsch, malonate, PM6 Key words - Fullerene; flavonoid; Bingel – Hirsch; malonate; PM6 Đặt vấn đề Trong số ứng dụng tiềm khác dẫn xuất fullerene việc sử dụng chúng lĩnh vực hóa dược có lẽ ứng dụng triển vọng Bởi chúng chứng minh có hoạt tính sinh học in vitro in vivo nên sử dụng cho mục đích y học [1] Ngoài ra, nhiều nghiên cứu cho thấy fullerene dẫn xuất có khả dập tắt số lượng lớn gốc tự [2], chúng làm cho phân tử thuốc trở nên có hiệu việc ngăn ngừa điều trị bệnh lý q trình trình oxi hóa gây ra, chẳng hạn bệnh tim mạch [3, 4], bệnh thối hóa thần kinh [5], HIV [6]… Trong số hợp chất tự nhiên có hoạt tính chống oxi hóa cao hợp chất flavonoid đóng vai trị trung tâm, phân bố rộng rãi loại thực vật Chúng có tính chất dược học như: kháng ung thư, kháng khuẩn, kháng viêm [7, 8]… Chức hóa fullerene xem đường có hiệu để cải thiện ứng dụng chúng lĩnh vực sinh học Đây phương pháp sử dụng phổ biến để làm thay đổi tính chất vật lý hóa học fullerene Trong số phản ứng dùng để chức hóa fullerene phản ứng đóng vịng malonate với liên kết đơi fullerene (hay gọi phản ứng Bingel Hirsch) thực dễ dàng, hiệu [9, 10] Xuất phát từ vấn đề trên, ý tưởng tổng hợp dẫn xuất fullerene - flavonoid tổng hợp thành công nhà khoa học Enes cộng [11] Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu lý thuyết thực để làm sáng tỏ chế phản ứng, cấu trúc hình học, lượng hoạt hóa… phản ứng Trong báo này, sử dụng phương pháp bán thực nghiệm PM6 để nghiên cứu phản ứng Bingel - Hirsch fullerene hợp chất flavonoid (Hình 1) theo quan điểm nhiệt động học Hình Phản ứng Bingel - Hirsch dẫn xuất malonate fullerene Cơ sở lý thuyết phương pháp tính Việc tối ưu hóa cấu trúc tính tần số dao động thực phương pháp bán thực nghiệm PM6 Tần số dao động mức PM6 thêm hệ số hiệu chỉnh 1.078 96 vào lượng dao động điểm không (ZPE) [12] Các cấu dạng bền (có lượng cực tiểu) có đặc điểm khơng có tần số âm, cịn trạng thái chuyển tiếp có tần số âm Ngoài ra, để chắn trạng thái chuyển tiếp kết nối với chất phản ứng sản phẩm mong đợi tính tốn tọa độ phản ứng nội (Intrinsic reaction coordinate-IRC) tiến hành mức lý thuyết Tất tính tốn thực phầm mềm Gaussian 09 (version A.02) [13] Kết thảo luận 3.1 Cơ chế phản ứng Bingel - Hirsch Phản ứng Bingel - Hirsch loại phản ứng cộng nucleophin [2+1], anion dimethyl bromomalonate phản ứng với fullerene [14] Để tiến hành phản ứng phải có mặt bazơ mạnh để ion hóa malonate dung mơi hữu ortho-dichloro-benzen Theo Giáo sư Hirsch phản ứng xảy theo hai bước riêng biệt (Hình 1) [14] Đầu tiên, anion dimethylbromomalonate hình thành liên kết với nguyên tử C fullerene tạo thành trạng thái trung gian, lúc tồn phân tử mang điện tích âm Sau anion brom ra, đồng thời hình thành liên kết nguyên tử C dimethylmalonate fullerene để tạo thành sản phẩm C60C(COOCH3)2 Bởi phân tử C60 có loại liên kết C-C bao gồm: liên kết (6,6) liên kết (5,6) (Hình 1), nên sản phẩm tạo thành có hai đồng phân tương ứng (6,6)-C60C(COOCH3)2 (5,6)-C60C(COOCH3)2 Các đường phản ứng cho hình thành sản phẩm đồng phân C60C(COOC2H5)2 minh họa Hình Với sản phẩm đồng phân hình thành qua trạng thái chuyển tiếp (TS) Chẳng hạn, phản ứng đóng vòng qua trạng thái chuyển tiếp TS[6,6]-1 TS[6,6]2 tạo thành sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2 Còn sản phẩm (5,6)-C60C(COOCH3)2 hình thành phản ứng đóng vịng qua trạng thái chuyển tiếp TS[5,6]-1 TS[5,6]-2 (Hình 2) So sánh lượng hoạt hóa đường phản ứng hình thành sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2 qua trạng thái chuyển tiếp TS[6,6]-1 thuận lợi theo quan điểm nhiệt động, có giá trị lượng hoạt hóa tương ứng 28.3 kcal/mol Ba đường phản ứng lại (đi qua trạng thái chuyển tiếp TS[6,6]-2, TS[5,6]-1 TS[5,6]-2) khơng ưu tiên mặt nhiệt động có lượng hoạt hóa cao tương ứng với giá trị 43.9, 44.2 54.1 kcal/mol Năng lượng tương đối trạng thái trung gian thấp lượng chất phản ứng -35.8 kcal/mol Kết cho thấy trạng thái trung gian tạo thành bền so với phản ứng ban đầu Cấu trúc hình học trạng thái trung gian (Intermediate), trạng thái chuyển tiếp (Transition state), phức sản phẩm (Product complex) sản phẩm (Product) phản ứng anion [CBr(COOCH3)2]− C60 minh họa Hình Ngồi ra, tọa độ phản ứng nội (IRC) biểu biễn Hình S1 phần phục lục Từ kết giản đồ lượng phản ứng anion dimethyl bromomalonate với fullerene, chúng tơi kết luận phản ứng chức hóa fullerene ưu tiên xảy vị trí liên kết (6,6) đường phản ứng qua trạng Nguyễn Minh Thông, Phạm Cẩm Nam thái chuyển tiếp TS[6,6]-1 thuận lợi mặt nhiệt động Hình Giản đồ lượng phản ứng anion dimethyl bromomalonate với fullerene 3.2 Phản ứng đóng vịng fullerene hợp chất flavonoid Kết tính tốn trong mục 3.1 cho thấy phản ứng chức hóa fullerene dẫn xuất malonate ưu tiên xảy liên kết (6,6) Do phần nghiên cứu này, tập trung nghiên cứu phản ứng đóng vịng xảy liên kết (6,6) dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone flavanone với fullerene Giản đồ lượng phản ứng ứng flavonoid malonate với fullerene minh họa Hình Quan sát Hình cho thấy khuynh hướng phản ứng flavonoid malonate với fullerene giống Đầu tiên, tạo thành trạng thái trung gian Intchalcone, Int-Flavone Int-Flavanone có lượng thấp so với chất phản ứng tương ứng -33.0, -34.2 -35.4 kcal/mol Điều chứng tỏ trạng thái trung gian tạo thành bền so với chất tham gia phản ứng Năng lượng hoạt hóa tương ứng với trạng thái chuyển tiếp TS-chalcone, TS-Flavone TS-Flavanone có giá trị 27.6, 28.1 24.1 kcal/mol Năng lượng tương đối phức chất sản phẩm PC-chalcone, PC-Flavone PC-Flavanone so với chất phản ứng có giá trị là: -46.1, -25.0 -26.6 kcal/mol Các sản phẩm P-chalcone, P-Flavone P-Flavanone hình thành sau anion brom mà khơng qua trạng thái chuyển tiếp nào, có giá trị lượng tương đối cao so với chất phản ứng tương ứng là: 4.6, 3.1 0.5 kcal/mol Cấu trúc hình học thành phần tham gia phản ứng fullerene dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone flavanone minh họa Hình Hơn nữa, tọa độ phản ứng nội (IRC) biểu diễn Hình S2 phần Phụ lục Từ kết nghiên cứu trên, chúng tơi kết luận nghiên cứu lý thuyết trình hình thành sản phẩm fullerene-flavonoid vị trí liên kết (6,6) phù hợp với kết thực nghiệm [11] ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, SỐ 5(102).2016 97 Hình Cấu trúc hình học trạng thái trung gian (Intermediate), trạng thái chuyển tiếp (Transition state), phức sản phẩm (Product complex) sản phẩm (Product) phản ứng anion [CBr(COOCH3)2]− C60 Độ dài liên kết tính Angstroms (Ǻ) P-Chalcone P-Flavone P-Flavanone 0.0 4.6 3.1 0.5 Reactants TS-Chalcone TS-Flavone TS-Flavanone -5.4 -7.3 Relative energy (kcal/mol) -10.1 PC-Flavone -25.0 Int-Chalcone -26.6 PC-Flavanone -33.0 Int-Flavanone -34.2 C60 + Flavanone malonate C60 + Flavone malonate -35.4 Int-Flavone C60 + Chalcone malonate -46.1 PC-Chalcone Reaction coordinate Hình Giản đồ lượng phản ứng flavonoid malonate với fullerene 98 Nguyễn Minh Thơng, Phạm Cẩm Nam Hình Cấu trúc hình học trạng thái trung gian (Intermediate), trạng thái chuyển tiếp (Transition state), phức sản phẩm (Product complex) sản phẩm (Product) phản ứng flavonoid malonatevà fullerene Độ dài liên kết tính Angstroms (Ǻ) Kết luận Cơ chế phản ứng Bingel - Hirsch anion dimethyl bromomalonate fullerene nghiên cứu chi tiết phương pháp bán thực nghiệm PM6 Kết cho thấy đường phản ứng qua trạng thái chuyển tiếp TS[6,6]-1 để hình thành sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2 chiếm ưu theo quan điểm nhiệt động học Ngoài ra, giản đồ lượng phản ứng đóng vịng xảy liên kết (6,6) dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone flavanone với fullerene thiết lập Kết nghiên cứu lý thuyết trình hình thành sản phẩm fullerene-flavone liên kết (6,6) phù hợp với kết thực nghiệm Lời cảm ơn: Nghiên cứu tài trợ Quỹ Phát triển Khoa học Công nghệ Việt Nam (NAFOSTED) với mã số 104.06-2013.21 [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Ros T.D and M Prato, "Medicinal chemistry with fullerenes and fullerene derivatives", Chemical Communications, 1999, 8, pp 663-669 [2] Morton J.R.,, et al., "Addition of Free Radicals to C60", Accounts of Chemical Research, 1998, 31(2), pp 63-69 [3] Wang I.C., et al., "C60 and Water-Soluble Fullerene Derivatives as Antioxidants Against Radical-Initiated Lipid Peroxidation", Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42(22), pp 4614-4620 [4] Hsu H.C., et al., "Water-soluble hexasulfobutyl [60]fullerene [12] [13] [14] inhibits plasma lipid peroxidation by direct association with lipoproteins", J Cardiovasc Pharmacol., 2000, 36(4), pp 423-427 Dugan L.L., et al., "Fullerene-based antioxidants and neurodegenerative disorders", Parkinsonism & Related Disorders, 2001, 7(3), pp 243-246 Friedman S.H., et al., "Inhibition of the HIV-1 protease by fullerene derivatives: model building studies and experimental verification", Journal of the American Chemical Society, 1993, 115(15), pp 65066509 Bors W., et al., Flavonoids and Polyphenols: Chemistry and Biology, in Handbook of Antioxidants, E Cadenas and L Packer, Eds., Editors 1996, Marcel Dekker: New York pp 409 Rice-Evans, C.A and L Packer, Flavonoids in Health and Disease, 1998, New York: Marcel Dekker Bingel C., "Cyclopropanierung von Fullerenen", Chemische Berichte, 1993, 126(8), pp 1957-1959 Camps X and A Hirsch, "Efficient cyclopropanation of C60 starting from malonates", Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1997, 11, pp 1595-1596 Enes R.F., et al., "Synthesis and antioxidant activity of [60] fullerene–flavonoid conjugates", Tetrahedron, 2009, 65(1), pp 253262 Alecu I.M., et al., "Computational Thermochemistry: Scale Factor Databases and Scale Factors for Vibrational Frequencies Obtained from Electronic Model Chemistries", J Chem Theory Comput., 2010, 6(9), pp 2872-2887 Frisch, M.J., et al., Gaussian 09 2009, Gaussian, Inc.: Wallingford, CT, USA Hirsch A and M Brettreich, Fullerenes: Chemistry and Reactions 2005, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA: Weinheim, Germany (BBT nhận bài: 24/02/2016, phản biện xong: 22/03/2016) ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, SỐ 5(102).2016 PHỤ LỤC Hình S1 Các tọa độ phản ứng nội (IRC) phản ứng anion [CBr(COOCH3)2]−và C60 Hình S2 Các tọa độ phản ứng nội (IRC) phản ứng flavonoid malonatevà fullerene 99 ... -10 .1 PC-Flavone -25.0 Int-Chalcone -26.6 PC-Flavanone -33.0 Int-Flavanone -34.2 C60 + Flavanone malonate C60 + Flavone malonate -35.4 Int-Flavone C60 + Chalcone malonate -46 .1 PC-Chalcone Reaction... verification", Journal of the American Chemical Society, 19 93, 11 5 (15 ), pp 65066509 Bors W., et al., Flavonoids and Polyphenols: Chemistry and Biology, in Handbook of Antioxidants, E Cadenas and... mặt bazơ mạnh để ion h? ?a malonate dung m? ?i hữu ortho-dichloro-benzen Theo Gi? ?o sư Hirsch ph? ?n ứng xảy theo hai bước riêng biệt (Hình 1) [14 ] Đầu ti? ?n, anion dimethylbromomalonate hình thành liên