Vai trò của Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) trong sinh lý bệnh học của Migraine HỘI THẢO VỆ TINH CÔNG TY NOVARTIS NOVARTIS’S SATELLITE SYMPOSIUM Calcitonin gene related peptide(CGRP) đích điê[.]
HỘI THẢO VỆ TINH CÔNG TY NOVARTIS NOVARTIS’S SATELLITE SYMPOSIUM Calcitonin gene-related peptide(CGRP) đích điều trị mới Migraine (CGRP: a new target for Migraine treatment) Tiền Giang ngày 02 tháng 11 năm 2019 Kháng thể đơn dòng cho Migraine: sở lý luận tiến bộ TS BS Nguyễn Bá Thắng Bệnh viện Đại Học Y Dược Tp HCM Kháng thể đơn dòng cho Migraine: sở lý luận tiến bộ TS BS Nguyễn Bá Thắng Bệnh viện Đại Học Y Dược Tp HCM VN1910010181 Bài báo cáo đƣợc tài trợ công ty Novartis Báo cáo viên cung cấp tài liệu tham khảo có yêu cầu Migraine mợt tình trạng rối loạn hệ thần kinh Cơ chế sinh lý bệnh: Migraine tình trạng đau đầu liên quan đến thụ cảm1,2 • Tình trạng truyền tín hiệu khơng điển hình đau cảm giác3 – Reduced inhibition4 – Enhanced facilitation4 • Kích hoạt hạch giao cảm2 – PNS: trigeminovascular activation – CNS: activation and sensitisation MẶC DÙ QUÁ TRÌNH HIỂU BIẾT SINH LÝ BỆNH CỦA MIGRAINE ĐANG DẦN SÁNG TỎ NHƢNG CƠ CHẾ CHÍNH XÁC VẪN CHƢA RÕ5 PNS, peripheral nervous system; CNS, central nervous system Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) Cephalalgia 2018;38:1–211; Russo AF et al Annu Rev Pharmacol Toxicol 2015;55:552; Harriot AM, Schwedt TJ Curr Pain Headache Rep 2014;18:458; Pietrobon D, Moskowitz MA Annu Rev Physiol 2013;75:365–91; Paemeleire K, MaasenVanDenBrink A Curr Opin Neurol 2018;31:274–80 Kháng thể đơn dòng Nghiên cứu phát triển mAb chuyển biến nhanh chóng điều lĩnh vực điều trị TÍNH ĐẾN CUỐI NĂM 2017: mAb đƣợc sản xuất năm 19751 >50 LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ SỬ DỤNG KHÁNG THỂ ĐÃ ĐƢỢC PHÊ DUYỆT TẠI MỸ VÀ CHÂU ÂU CHO CÁC BỆNH PHỔ BIẾN (e.g., UNG THƢ; BỆNH TỰ MIỄN) VÀ BỆNH HIẾM 2,3 >20 kháng nguyên đích khác nhau, bao gồm yếu tố tăng trƣởng thụ thể phát tín hiệu tế bào3,4 >15 mAbs hồn tồn từ ngƣời (i.e kháng thể khơng có chuỗi protein từ chuột)3,4 >50 TÁC NHÂN TRỊ LIỆU MỚI ĐANG THỬ NGHIỆM GIAI ĐOẠN III3 >35 tác nhân trị liệu nghiên cứu pha III định ung thƣ3 mAb, kháng thể đơn dòng Beck A et al Nat Rev Immunol 2010;10:345–52; Ecker DM et al mAbs 2015;7:9–14; Kaplon H, Reichert JM mAbs 2018;10:183–203; Silberstein S et al Headache 2015;55:1171–82 Các đặc tính mAb ảnh hƣởng đến kết lâm sàng Phân lớp IgG Điều chỉnh sau dịch mã Phân lớp IgG quyết định hiệu lâm sang mAb ảnh hƣởng hệ miễn dịch1 Nguồn gốc giống loài HLQTCGCSVV HLQTCGCSVV RQVMYAPYPT • Tiềm sinh miễn dịch dẫn đến thay đổi dƣợc động học, hoạt tính biến cố bất lợi • Giảm số lƣợng đoạn gen khơng từ ngƣời có thể làm giảm nguy tiềm sinh miễn dịch2,3 IgG, immunoglobulin g; mAb, monoclonal antibody • Sự glycosyl hóa sau dịch mã ảnh hƣởng đến lực với thụ thể tƣơng tác vùng Fc với bổ thể tế bào miễn dịch thực thi4,5 • Sự glycosyl hóa cho thấy việc kéo dài thời gian bán hủy tăng hoạt đợng in vivo5 Dạng bào chế • Tá dƣợc ảnh hƣởng hàng đầu việc hấp thụ mAbs • Tá dƣợc tăng độ chảy, độ ổn định, độ hịa tan, đặc tính ảnh hƣởng đến tỷ lệ phản ứng vị trí tiêm6–8 Vidarsson G et al Front Immunol 2014;5:520–37; Harding F et al mAbs 2010;2:256–65; Silberstein SD et al Headache 2015;55:1171–-82; Abes R, Teillaud J-L Pharmaceuticals 2010;3:146–57; Zhang L et al mAbs 2016;8:205–15; Strickley RG Pharm Res 2004;21:201–30; Tomar DS et al mAbs 2016;8:216–28; Pramanick S et al Pharma Times 2013;45:65–77 mAbs hoàn tồn từ ngƣời có tiềm sinh miễn dịch thấp Hâu tố chung1 Thời gian (đƣợc sản xuất/mô tả lần đầu) Tiềm sinh miễn dịch1 Figure adapted from Foltz, 2013.1 mAb; monoclonal antibody Chuột nhắt Chimeric Nhân hóa Ngƣời (0% ngƣời) (65% ngƣời) (>90% ngƣời) (100% ngƣời) -omab -ximab -zumab -umab 1975 1984 1986 1997 Cao Thấp Foltz IN et al Circulation 2013;127:2222–30; Beck A et al Nat Rev Immunol 2010;10:345–52 Những điểm khác thuốc phân tử nhỏ mAb kháng CGRP Phân tử nhỏ Thực thể hóa học 900 Da mAb – kháng thể đơn dòng immunoglobulin 150,000 Da *Tùy thuộc kích thƣớc phân tử độ hịa tan lipid.4 Da, dalton; BBB, hang rào máu não; IM, tiêm bắp; IV, tiêm tĩnh mạch; mAb, kháng thể đơn dịng; RES, hệ võng nội mơ; SC, tiêm dƣới da Tính chất Small molecule (e.g triptans or gepants) mAb ( e.g CGRP / CGRP receptor) Đích tác động1 Nội bào ngoại bào Ngoại bào Kích thƣớc1 ~900 Da ~150,000 Da Tính đặc hiệu1 Thấp hơn, nhiều khả có hoạt tính ngồi Cao, khả có hoạt tính ngồi đích đích Chủn hóa1 Gan/thận RES, phân bố qua trung gian đích tác điibfh Tƣơng tác thuốc-thuốc2 Nhiều khả Ít khả Đi qua BBB1 Có thể* Tối thiểu Đƣờng dùng1,2 Thƣờng đƣờng uống IM, SC IV Thời gian bán hủy2 ~ Nhiều ngày đến tuần Lịch dùng thuốc1 Thƣờng hang ngày Thƣờng hàng tháng Sản xuất1,3 Sản xuất bên dòng tế bào sống độc Tổng hợp hóa học, tƣơng đối trực tiếp để tạo biến đổi gen, khó tạo tái tái cách đáng tin cậy cách xác Silberstein S et al Headache 2015;55:1171–82; Zhao L et al Acta Pharmacologica Sinica 2012;33:1339–47; Kleinberg M et al Am J Health Syst Pharm 2004;61:695–708; Pardridge WM NeuroRx 2005;2:3–14 Các mAbs trị liệu chủ yếu tác động qua tƣơng tác trực tiếp1,2 TRUNG HÒA PHỐI TỬ ĐICH Phối tử đích • mAbs thay đổi việc phát tín hiệu nội bào thông qua gắn kết trực tiếp vào thụ thể phối tử đích1 • mAbs khơng địi hỏi kích hoạt hệ miễn dịch vật chủ1 • Thời gian bán thải huyết tƣơng mAbs ~3–4 TRUNG HÒA SỰ TƢƠNG TÁC PHỐI TỬ - THỤ THỂ Thụ thể đích tuần2 • Thời gian bán thải bị giảm do:3 — Tính sinh miễn dịch (hoặc phản ứng kháng kháng thể) — Gắn vào đích / thải trung gian đích (hoặc kháng ngun-chìm) mAb, kháng thể đơn dịng Foltz IN et al Circulation 2013;127:2222–30; Keizer RJ et al Clin Pharmacokinet 2010;49:493–507; Silberstein S et al Headache 2015;55:1171–82 Tóm tắt điều trị với kháng thể đơn dòng Kháng thể đơn dòng… …là dạng immunologlobin 1–4 …hoàn toàn từ ngƣời khả sinh đáp ứng miễn dịch nhất3–5 More information …đƣờng dùng tiêm mạch, tiêm dƣới da tiêm cơ3 More information IM, intramuscular; IV, intravenous; SC, subcutaneous More information …vấn đề an toàn?4 More information Vidarsson G et al Front Immunol 2014;5:520 Correia IR mAbs 2010;2:221–32; Silberstein SD et al Headache 2015;55:1171–82; Foltz IN et al Circulation 2013;127:2222–30; Pellesi L et al Clin Pharmacol Drug Dev 2017;6:534–7;19:27 Khi hệ thần kinh sinh ba đƣợc kích hoạt migraine loại neuropeptides đƣợc giải phóng1,2 CGRP1,3,4 PACAP3 More information More information NPY3,5 OXA OXB3,5 More information More information Of these neuropeptides, CGRP is known to be a key player in migraine pathophysiology6 CGRP, calcitonin gene-related peptide; PACAP, pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide; NPY, neuropeptide Y; OXA and OXB, orexin A and B Durham PL Headache 2006;46(Suppl 1):S3–S8; Russell FA et al Physiol Rev 2014;94:1099–142; Tajti J et al Neuropeptides 2015:52:19–30; Novartis press release, July 2018 https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-marks-new-eramigraine-patients-eu-approval-aimovigr-first-its-kind-treatment-specifically-designed-migraine-prevention, accessed September 2018; Strother LC et al Neurotherapeutics 2018;15:377–90; Russo AF Annu Rev Pharmacol Toxicol 2015;55:553–52 Kích thích hạch thần kinh sinh ba gây giải phóng CGRP chất P ngƣời Neuropeptide abundance following trigeminal ganglion stimulation (N=6)1† 120 1,2 * 100 Mean (SE) pmol/L CGRP chất P ở ngƣời tang kích thích hạch sinh ba migraine Control 80 * 60 40 Stimulation 20 30 ± 60 ± 11 32 ± 100 ± CGRP Nominal *P10 mL)9,10 Biểu bì Bì Mơ da Cơ CGRP, calcitonin gene-related peptide; SC, tiêm dƣới da; IV, tiêm tĩnh mạch; mAb, kháng thể đơn dịng AIMOVIG® (erenumab) Summary of Product Characteristics, July 2018; AJOVY® (fremanezumab) US Prescribing Information, September 2018; EMGALITYTM (galcanezumab) US Prescribing Information, September 2018; Alder Biopharmaceuticals PROMISE Top-Line Data Results 2017: (http://investor.alderbio.com/static-files/9f10d1e8-715e-46fe-9165-57e8de0fdd7a), accessed September 2018; Vugmeyster Y et al World J Biol Chem 2012;3:73–92; Jin JF, et al Patient Preference and Adherence 2015;9:923-942; Strickley RG Pharm Res 2004;21:201–30; Tomar DS et al mAbs 2016;8:216–28; Foltz IN et al Circulation 2013;127:2222–30; 10 Wright JM, Jones GB Med Res Archives 2017;5:1–12 mAbs hồn tồn từ ngƣời có thể đƣợc phát triển từ cơng nghệ XenoMouse®1,2 Tế bào phơi cḥt nhắt Tế bào phôi chuột nhắt chứa gen kháng thể ngƣời mAbs hồn tồn từ ngƣời Tế bào phơi chuột nhắt với chuỗi nặng chuỗi nhẹ từ chuột bất hoạt hóa Chiết tách/thanh lọc Ni cấy Chủng chuột sản xuất kháng thể ngƣời kháng thể chuột Chủng chuột khơng có khả sản xuất kháng thể chuột Dung hợp XenoMouse® = Human lg Loci = Mouse lg Loci Tế bào B Tế bào Cơng nghệ XenoMouse® Amgen hệ thống sản xuất nhanh chóng kháng thể đơn dịng hồn tồn từ ngƣời (khơng lẫn protein cḥt nào)1 Ig, immunoglobulin XenoMouse® is a registered trademark of Amgen Foltz IN et al Circulation 2013;127:2222–30; Boone TC et al inventors; Amgen Inc, assignee Human CGRP Receptor Binding Proteins US Patent 9,102,731 B2 August 11, 2015 Kích thƣớc lớn mAbs đảm bảo phân tử không vƣợt qua hàng rào máu não với lƣợng có ý nghĩa lâm sàng mAbs đƣợc phân bố khác loại mô khác tùy thuộc vào mức đợ thấm qua nợi mạc mao mạch1,2 • mAb phân bố thấp hệ thần kinh trung ƣơng hàng rào máu não1 • Việc cho thấy đích tác động mAbs đƣờng dẫn truyền Phân bố mAb mô*,4 Nồng độ huyết tƣơng (%) mAbs có kích thƣớc lớn nhiều so với phân tử nhỏ nên chúng qua hàng rào máu não 10 4.5% 3.3% 3.1% 1.7% 2.1% 0.1% Brain Heart Liver Spleen Kidney Lung *The figure demonstrates distribution of a murine IgG1 mAb in wild-type mice, following intra-peritoneal administration; results may not be representative of all mAbs CGRP nằm hệ thần kinh trung ƣơng3 • Do đó, việc ức chế tín hiệu CGRP mAbs diễn vùng ngoại vi hệ thống tam thoa3 BBB, hàng rào máu não; CGRP, calcitonin gene-related peptide; CNS, hệ thần kinh trung ƣơng; mAb, kháng thể đơn dòng Silberstein S et al Headache Currents 2015;1171–82; Foltz IN et al Circulation 2013;127:2222–30; Edvinsson L Brit J Clin Pharmacol 2015;80:193-9; Duan X et al Anal Chem 2012;84:4373-82 Vị trí gắn kết mAbs quyết định hiệu trị liệu Phối tử khác CLR γ Phức hợp thụ thể CGRP α CLR γ β α mAbs CHẸN THỤ THỂ Phối tử khác CGRP Phức hợp thụ thể CGRP γ Bốn mAbs đƣợc thiết kế để điều trị phòng ngừa migraine1 Ba mAb chẹn phối tử CGRP: Galcanezumab2,3 Eptinezumab4 Fremanezumab5 RCP • CGRP bị trung hịa •Các phối tử khác tƣơng tác với thụ thể CGRP CGRP, calcitonin gene-related peptide; CLR, calcitonin receptor-like receptor; RAMP1, receptor activity-modifying protein; mAb, monoclonal antibody; RCP, receptor component protein α β RCP Figure adapted from Pellesi L et al Clin Pharmacol Drug Dev 2017;6:534–47 Copyright © 2018 Wiley mAb CLR β RCP •CGRP chủ yếu gắn kết với thụ thể điều kiện bình thƣờng mAb RAMP1 CGRP RAMP1 CGRP mAbs CHẸN PHỐI TỬ (CGRP) RAMP1 TƢƠNG TÁC PHỐI TỬ-THỤ THỂ •Tƣơng tác với thụ thể bị cản trở, CGRP phối tử khác gắn kết vào thụ thể khác Một mAb chẹn thụ thể CGRP: Erenumab6–9 Tso AR, Goadsby PJ Curr Treat Options Neurol 2017;19:27; Skljarevski V et al JAMA Neurol 2018;75:187–93; Dodick DW et al Lancet Neurol 2014;13:885–92; Dodick DW, et al Lancet Neurol 2014;13:1100–7; Bigal ME et al Lancet Neurol 2015;14:1091–100; Sun H et al Lancet Neurol 2016;15:382–90; Tepper S et al Lancet Neurol 2017;16:425–34; Goadsby PJ et al N Engl J Med 2017;377:2123–32;9 Dodick DW et al Cephalalgia 2018;38:1026–37 Các vấn đề về an tồn tiềm tang mAbs Đợc tính liên quan đến đích Đợc tính ngồi đích, khơng đặc hiệu:1 • Gắn kết mAb vào đích gây tác dụng ngoại ý • Nếu mAbs bị nhận biết ―chất lạ‖, hệ thống miễn dịch tạo phản ứng miễn dịch chống lại mAb • Tuy nhiên, độc tính ngồi đích, ví dụ nhƣ phản ứng q mẫn, đƣợc quan sát thấy nhiều kháng thể AE, adverse events; mAb, monoclonal antibody Hậu không mong muốn mAbs nhắm vào ligand:2 • mAb nhắm vào ligand ngăn chặn việc gắn vào thụ thể ligand – nhƣng số ligand gắn vào nhiều thụ thể • Phản ứng xảy nhiều mAbs có tỷ lệ đoạn gen khơng phải • Do đó, mAb nhắm vào ligand có ngƣời cao, việc dẫn đến giảm khả chặn nhiều đƣờng tín hiệu mAb, tăng thải mAb hiệu dẫn đến hậu không mong tác dụng ngoại ý, ví dụ nhƣ phản ứng muốn vị trí tiêm Catapano AL, Papadopoulos N Atherosclerosis 2013;228:18–28; Shi L et al J Pharmacol Exp Ther 2016;356:22 –31 ... cho Migraine: sở lý luận tiến bộ TS BS Nguyễn Bá Thắng Bệnh viện Đại Học Y Dược Tp HCM Kháng thể đơn dòng cho Migraine: sở lý luận tiến bộ TS BS Nguyễn Bá Thắng Bệnh viện Đại Học. .. gene -related peptide; AMY, amylin; mAb, kháng thể đơn dòng CGRP CGRP Receptor Complex RAMP1 CGRP gắn vào, hoạt hóa thụ thể CGRP thụ thể AMY11 • Chỉ có thụ thể CGRP có liên quan đến sinh bệnh học migraine1 ... trigeminovascular activation – CNS: activation and sensitisation MẶC DÙ QUÁ TRÌNH HIỂU BIẾT SINH LÝ BỆNH CỦA MIGRAINE ĐANG DẦN SÁNG TỎ NHƢNG CƠ CHẾ CHÍNH XÁC VẪN CHƢA RÕ5 PNS, peripheral nervous system;